G
Güünncceell GGaassttrrooeenntteerroolloojjii
Güncel Gastroenteroloji 11/4 248
H
He
ep
pa
atto
os
se
ellllü
ülle
err K
Ka
arrs
siin
no
om
m
T
Te
ed
da
av
viis
siin
nd
de
e G
Gü
ün
nc
ce
ell
Y
Ya
ak
klla
afl
fl››m
m
Levent F‹L‹K
Ankara E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, Gastroenteroloji Klini¤i, Ankara
H
epaotosellüler karsinom (HSK) s›kl›¤›, tümdünyada artmaktad›r ve dünyadaki insidans› 10-150/100.000 aras›nda de¤iflmektedir. Ge-liflmifl ülkelerdeki HSK art›fl›n›n nedeni HCV’dir. HCV, 1960’l› y›llarda epidemi yapm›flt›r ve 80’li y›l-lara kadar yayg›nlaflm›flt›r. HCV ve HCV’ye ba¤l› si-roz geliflimi aras›nda 20-25 y›ll›k bir sürenin oldu¤u düflünüldü¤ünde HSK’n›n sadece HCV düflünüldü-¤ünde, bile önümüzdeki 20 y›lda artaca¤› öngörülebi-lir (2, 5-8).Sirozlu hastalar›n takip ve tedavisindeki geliflmelere paralel olarak sa¤kal›mlar›nda art›fl olmas› HSK s›k-l›¤›n› artt›racak di¤er etkendir (5).
R
R‹‹S
SK
K F
FA
AK
KT
TÖ
ÖR
RL
LE
ER
R‹‹
En önemli risk faktörü sirozdur. HCV ve HBV ma-jör etiyolojik etkenlerdir. HSK’n›n ailesel s›kl›¤›nda-ki art›fl›n en önemli nedeni ise HBV’nin vertikal ge-çiflidir. HSK ile ilintili risk faktörleri Tablo 1’de ve-rilmifltir (2).
H
Heep
paatto
osseellllü
ülleerr K
Kaarrssiin
no
om
m T
Taarraam
maass››
HBV ve HCV, hepatosellüler karsinomun en önemli
etkenleridir. Bu nedenle, bu etkenlerin tedavisinin si-roz ve/veya HSK s›kl›¤›n› azaltaca¤› düflünülebilir. Ayr›ca, HSK sürveyans› sirozlu olgularda sa¤kal›m› uzatma aç›s›ndan maliyet-etkin (cost-effective) bu-lunmufltur (5).
HSK geliflimi aç›s›ndan riskli bireylerde (Tablo 1) 6 ayl›k aralarla, karaci¤er fonksiyon testi, tümör mar-kerleri (alfa-fetoprotein, des-gama-karboksiprotrom-bin, lens kulinaris agglutinin reactive fraction of AFP), görüntüleme yöntemleri (USG, BT, MRG) ru-tin olarak kontrol edilmelidir (2, 5).
HCV’li bir siroz hastas›nda kan platelet say›s› ve parsiyel tromboplastin zaman› di¤er HSK geliflimi belirteçleridir (5).
• Kronik HBV, HCV ve Delta hepatit • Toksinler (alkol, sigara, aflatoksin) • Otoimmün hepatit
• Herediter metabolik karaci¤er hastal›¤› (hemokromatozis, alfa-1-antitripsin eksikli¤i)
• Erkek cinsiyet
• ‹nsülin rezistans› (diabetes mellitus, non-alkolik karaci¤er ya¤lanmas›)
T
T
TA
AN
NII
HSK tan›s›nda histolojik konfirmasyon ideal yakla-fl›md›r. Ayr›ca, HSK düflünülen kitlenin trifazik ince-lemesinin manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ile yap›lmas› helikal tomografiye göre daha üstündür. Ancak, histolojik konfirmasyon yap›lamayacaksa, iki görüntüleme yöntemiyle arteriyel tutulumu olan ve HSK oldu¤u düflünülen kitle veya bir görüntüleme yöntemi ile arteriyel tutulum gösterilen ve AFP>200 ng/ml olan olguda HSK tan›s› konulabilir (1-7).
E
EV
VR
RE
EL
LE
EM
ME
E
HSK evrelemesinde 8 sistem ortaya at›lm›flt›r: Oku-da sistemi, TNM s›n›flamas›, UICC (Union Interna-tional Cancer) s›n›flamas›, BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) sistemi, CLIP (Cancer of the Liver Ita-lian Program) s›n›flamas›, JIS (Japan Integrated System) s›n›flamas›, GRETCH (Groupe Etude Tra-itement du Carcinoma Hepatocellulare) skorlamas›, CUPI (Chinese University Prognostic Index) evrele-me yöntemi (2).
Bu sistemlerin karfl›laflt›r›ld›¤› bir Amerikan kohort çal›flmas›nda prediktif de¤erin en yüksek oldu¤u sis-temin BCLC oldu¤u gösterilmifltir (2, 9). Her sistemi inceleyen çal›flmalarda baz› üstünlükler görülmüfltür: örne¤in, Okuda kötü prognozu olan olgular› gösterip destek tedavinin kimlere uygun oldu¤unu daha iyi göstermektedir (2).
H
HE
EP
PA
AT
TO
OS
SE
EL
LL
LÜ
ÜL
LE
ER
R K
KA
AR
RS
S‹‹N
NO
OM
MD
DA
A
D
DO
O⁄
⁄A
AL
L S
SE
EY
Y‹‹R
R
HSK’da do¤al seyir ve ortalama sa¤kal›m tan› an›n-daki hastal›k evresine ba¤l›d›r ve tedaviyi belirler. Okuda evre 1’de sa¤kal›m 23-69 ay aras›nda iken, Okuda evre 3’te bu süre 1-14 ayd›r (2, 4-6).
H
Heep
paatto
osseellllü
ülleerr K
Kaarrssiin
no
om
m T
Teed
daav
viissiin
nee
G
Gü
ün
ncceell Y
Yaak
kllaaflfl››m
m
HSK tedavisi 5 kategoride incelenir (Tablo 2) (1-9). Bu tedaviler aras›nda potansiyel küratif sonuçlara ula-fl›labilecek yöntemler aras›nda tümör rezeksiyonu, ka-raci¤er transplantasyonu ve perkütan giriflimler tam yan›t ve sürvide art›fl yapan yöntemlerdir. Seçilmifl
ol-GG 249
gularda transarteriyel giriflimlere yüz güldürücü yan›t-lar al›nmaktad›r. Ancak, tüm bu yöntemler, randomi-ze kontrollü çal›flmalarla karfl›laflt›r›lmam›flt›r. Seçil-mifl olgularda, tümör rezeksiyonu ve karaci¤er trans-plantasyonu %60-70’e varan 5 y›ll›k sa¤kal›m sa¤lar. Perkütan giriflimler, seçilmifl olgularda %40-50 ora-n›nda 5 y›ll›k sa¤kal›mla sonuçlanabilmektedir (2, 5).
C
Ceerrrraah
hii G
Giirriiflfliim
mlleerr
1
1.. RReezzeekkssiiyyoonn:: Sirozu olmayan olgularda seçilecek tedavi yöntemidir. Ancak, rezeksiyon sonras› ka-raci¤er yetmezli¤i riski nedeniyle hastalar dikkat-le seçilmelidir. Albumin, bilirubin, trombosit sa-y›m› ve indosyanin yeflili klirensine ilaveten, se-rumda 7s-collagen yüksekli¤i post-operatif kara-ci¤er yetmezli¤inin ba¤›ms›z bir risk faktörü ola-rak de¤erli bulunmufltur (2, 5).
Karaci¤er fonksiyonlar› (bilirubin ve indosyanin yeflili) normal kiflide klinik aflikar bir portal hiper-tansiyon (hepatik venöz gradiyent<10 mmHg, va-ris yok, splenomegali yok ve trombosit say›s› >100.000) ve asemptomatik tek lezyonda rezeksi-yon ile 5 y›ll›k sa¤kal›m %70’e ulafl›r. Di¤er ta-raftan, portal hipertansiyonu olan hastada sa¤ka-l›m %50’ye düfler, portal hipertansiyonu ve kara-ci¤er fonksiyonu bozuk kiflide sürvi daha da k›sa-l›r. Baflar›l› bir rezeksiyon ile kitle ç›kart›lsa dahi lokal nüksün önlenmesi için ek tedavilere ihtiyaç vard›r (2). 1. Cerrahi tedavi Rezeksiyon Karaci¤er transplantasyonu 2. Perkütan giriflimler Alkol enjeksiyonu
Radyofrekans termal ablasyon 3. Transarteriyel giriflimler Embolizasyon Kemoembolizasyon Kemoperfüzyon 4. Radyoterapi 5. Kemoterapi 6. Gen ve immünterapi T
2
2.. KKaarraaccii¤¤eerr ttrraannssppllaannttaassyyoonnuu:: Karaci¤er transplan-tasyonu, sadece tümörü de¤il ayn› zamanda altta yatan karaci¤er sirozunu da ortadan kald›rd›¤›n-dan optimal bir tedavidir. Kabul edilen kriterler (tek lezyon <5 cm veya 3 lezyona kadar <3 cm) ile 5 y›ll›k sa¤kal›m %70 nüks oran› <%15 dir. Bu kriterler zaman içinde geniflletilebilecektir (Artan deneyim, tümörün histolojik kriterlerinin incelen-mesi, tümörün proteomik imzas›n›n tayini). Bu ol-gularda transplantasyona kadarki bekleme süresi önemlidir ve 6 aydan k›sa olmal›d›r (1, 2, 10, 11).
P
Peerrk
kü
üttaan
n g
giirriiflfliim
mlleerr
Perkütan giriflimler, küçük ve non-rezektabl tümör-lerde en uygun yaklafl›mlard›r. Tümör ablasyonu, kimyasal olarak alkol injeksiyonu veya asetik asit in-jeksiyonu ile veya termal olarak radyofrekans ablas-yon, yüksek frekans termoterapi, lazerli termoterapi veya kriyoablasyon ile yap›l›r. Bu ifllemler perkütan yap›ld›¤› gibi laparotomi veya laparoskopi ile de ya-p›labilir (2, 12-14).
3
3.. PPeerrkküüttaann aallkkooll iinnjjeekkssiiyyoonnuu::Ucuz, uygulamas› ko-lay ve güvenli bir ifllemdir. 2 cm’nin alt›ndaki tü-mörlerde %90-100, <3 cm olan tütü-mörlerde %70, 5 cm’lik tümörlerde %50’lik bir yan›t sa¤lar. Sa¤-kal›m, ilk alkol injeksiyonuna olan yan›ta ba¤l›-d›r. 2004’de Andriulli ve ark.’n›n yapt›¤› karfl›lafl-t›rmal› çal›flmada karaci¤er transplantasyonu, al-kol injeksiyonuna üstün bulunmufltur (2, 13).
4
4.. RRaaddyyooffrreekkaannss tteerrmmaall aabbllaassyyoonn::Radyofrekans ter-mal ablasyon (RFA), alkol injeksiyonuna bir al-ternatiftir. Perkütan, laparotomi ve laparoskopi ile uygulanabilir. Etkinli¤i alkol injeksiyonuna benzer ama genellikle tek seans uygulan›r. Lokal tümör nüksünü önlemede alkol injeksiyonuna üs-tündür ve >5 cm’den büyük tümörlere uygulana-bilirli¤i di¤er avantaj›d›r. Yan›t al›nan hastalarda-ki 5 y›ll›k sürvi, alkol injeksiyonu ve radyofre-kans ablasyon ile ayn›d›r (%30-40). 3670 hastal›k seride RFA’ya ba¤l› mortalite %0-5, komplikas-yon oran› ise %8-9 bulunmufltur. RFA’na tedavi yan›t›n›n belirleyicileri olarak tümörün büyüklü-¤ü ve morfolojisi (kapsüllü-invazif) bulunmufltur.
250 Aral›k 2007
RFA, hedef nodülde tümör rezidüsü b›rakt›¤› için tek bafl›na kullan›mdan ziyade di¤er tedavi yakla-fl›mlar›na (transplantasyon) yard›mc› ve zaman kazand›r›c› olarak kullan›lmal›d›r (2, 12-14). 5
5.. Di¤er non-invazif termal ablasyon yöntemi MR-guided high-intensity focused ultrasound (HIFU) dur. Bu yöntemle ilgili günümüzde az tecrübeleri-miz olmakla birlikte, klinik etkinli¤inin yak›n dö-nemde ispatlanaca¤› ve transarteriyel giriflimlerle kombine kullan›labilece¤i düflünülmektedir (2).
T
Trraan
nssaarrtteerriiy
yeell g
giirriiflfliim
mlleerr
Transarteriyel embolizasyon (TAE), kemoperfüzyon (TAC) ve kemoembolizasyon (TACE) yöntemleri, rezeksiyona uygun olmayan ve perkütan tedaviler yap›lamayan hastalarda yayg›n bir flekilde kullan›l-maktad›r. Sadece embolizasyon ilaçlar› kullan›labi-lece¤i gibi (embolizasyon), selektif intrarteriyel ke-moterapi (lipiodol+doxorubicin, mitomisin) sonras› embolizasyon (kemoembolizasyon) fleklinde de uy-gulanabilir. TAE ve TACE’nin k›smi yan›t oranla-r›%15-55 aras›ndad›r. Tümör progresyonunu ve vas-küler invazyonu geciktirmektedir. Hastalar›n iyi se-çilmesi, Karaci¤er rezervi korunmufl (Child A), da-mar invazyonu ve karaci¤er d›fl› yay›l›m› olmayan, asemptomatik multinodüler tümörlü olgular bu teda-vide baflar› için en önemli gerekliliktir (2, 5, 6, 15). Prospektif bir çal›flmada 8510 hastada bu tedavi ile 5 ve 7 y›ll›k sa¤kal›mlar %26 ve %16 bulunmufltur, bu çal›flmada altta yatan karaci¤er hastal›¤›n›n derecesi, tümör evresi ve AFP yüksekli¤i ba¤›ms›z prognostik faktörlerdir (15). Randomize kontrollü çal›flmada TACE ve perkütan alkol injeksiyonu kombinasyonu ile Okuda evre 1 hastalarda sadece TACE’ye göre daha iyi sa¤kal›ma ulafl›lm›flt›r (2, 5, 6).
R
Raad
dy
yaassy
yo
on
n tteed
daav
viissii
HSK tedavisinde radyasyon tedavisinin yeri mini-maldir. I-131- lipiodol, yüksek doz proton beam rad-yoterapi, eksternal beam radyasyon ve Yitrium-90 mikrosfer tedavileri non-rezektabl tümörlerde umut veren tedavi alternatifleri olup bu tedavilerin yeni ça-l›flmalarla desteklenmesi gerekmektedir (2, 5, 6, 16).
GG 251
‹‹llaaçç T
Teed
daav
viissii
HSK tedavisinde denenmifl çeflitli ilanlar›n umut ve-rici sonuçlar› yeni klinik çal›flmalarla araflt›r›lmakta-d›r (Tablo 3) (2, 16-18).
D
Deen
neey
ysseell T
Teed
daav
viilleerr
Gen tedavisi ve immünoterapiler, antianjiogenetik genler, DNA afl›lamas›, onkolitik virüsler, 3-bro-mopyruvate (2, 16, 18).
S
SO
ON
NU
UÇ
Ç
HSK dünyadaki en yayg›n kanserlerden biridir ve
prognozu son derece kötüdür. Cerrahi ve perkütan giriflimler ve ayr›ca transarteriyel giriflimler ile s›n›r-l› hastas›n›r-l›k (3 nodüle kadar <3 cm, tek nodül <5cm) ve korunmufl karaci¤er rezervinde yüzgüldürücü so-nuçlar al›nmas›na ra¤men, tan› kondu¤unda hastalr›n %80’inden fazlas›nda multinodüler hastal›k ve kötü karaci¤er rezervi oldu¤undan tedavilere yan›t azal-maktad›r. Bu nedenle erken tan› çok önemlidir (2, 5, 6).
‹leri hastal›kta ise yeni ilaç, gen ve immünoterapi gi-bi yeni tedavi yaklafl›mlar›n›n gelifltirilmesi bu hasta-lar›n tedavisindeki umudumuzdur.
K
KA
AY
YN
NA
AK
KL
LA
AR
R
1. El-Serag HB, Rudolph KL. Hepatocellular carcinoma: epidemiol-ogy and molecular carcinogenesis. Gastroenterolepidemiol-ogy 2007; 132: 2557-76.
2. Blum HE, Spangenberg HC. Hepatocellular carcinoma: an update. Arch Iran Med 2007; 10: 361-71.
3. Marrero CR, Marrero JA. Viral hepatitis and hepatocellular carci-noma. Arch Med Res 2007; 38: 612-20.
4. Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005; 42: 1208-36.
5. Kulik LM. Advancements in hepatocellular carcinoma. Curr Opin Gastroenterol 2007; 23: 268-74.
6. Kim RD, Reed AL, Fujita S, et al. Consensus and controversy in the management of hepatocellular carcinoma. J Am Coll Surg 2007; 205: 108-23.
7. Yu MC, Yuan JM. Environmental factors and risk for hepatocel-lular carcinoma. Gastroenterology 2004; 127: 72-8.
8. Talwalkar JA, Gores GJ. Diagnosis and staging of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2004; 127: 126-32.
9. Marrero JA, Fontana RJ, Barat A, et al. Prognosis of hepatocellu-lar carcinoma: comparison of 7 staging systems in an American cohort. Hepatology 2005; 41: 707-16.
10. El-Serag HB, Siegel AB, Davila JA, et al. Treatment and out-comes of treating of hepatocellular carcinoma among Medicare Recipients in the United States. A population based study. J Hepatol 2006; 44: 158-66.
11. Schwartz M. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2004; 127: 268-76.
12. Omata M, Tateishi R, et al. Treatment of hepatocellular carcinoma by percutaneous tumor ablation methods: ethanol injection thera-py and radiofrequency ablation. Gastroenterology 2004; 127: 167-78.
13. Andriulli A, de Sio I, Solmi L, et al. Survival of cirrhotic patients with early hepatocellular carcinoma treated by percuta-neousethanol injection or liver transplantation. Liver Transpl 2004; 10: 1355-63.
14. Teratani T, Yoshida H, Shiina S, et al. Radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma in so-called high risk locations. Hepatology 2006; 43: 1101-8.
15. Takayasu K, Arii S, Ikaii I, et al. Prospective cohort study of transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma in 8510 patients. Gastroenterology 2006; 131: 461-9. 16. Almhanna K, Kalmadi S, Pelley R, Kim R. Neoadjuvant therapy
for hepatocellular carcinoma: is there an optimal approach? Oncology 2007; 21: 1116-22.
17. Becker G, Allgaier HP, Olschewski M, et al. Long-acting octreotide versus placebo for treatment of advanced HCC. Hepatology 2007; 45: 9-15.
18. Butterfield LH. Recent advances in immunotherapy for hepatocel-lular cancer. Swiss Med Weekly 2007; 137: 83-90.
1. Kemoterapötikler (5-florourasil, Capacitebine, Gemcitabin, Doxorubicine, Etoposide, Sisplatin, Mitoksantron) 2. Hormonlar (Megestrol asetat, Tamoksifen, Octreotid)
3. Anjiogenez inhibitörleri (Bevacizumab, Cetuximab, Erlotinib, Sorafenib, Talidomid) 4. Di¤erleri: Pravastatin, COX-2 inhibitörleri, Troglitazon
T
