D
ünya Sa¤l›k Örgütü’nün verilerine göre; 15 yafl›nüzerinde yaklafl›k 1.1 milyar insan sigara içmekte ve tüm dünyada yaklafl›k olarak y›lda 3 milyon insan tütün kullan›m› sonucu ölmektedir.1Sigara içme oran› gelifl-mekte olan ülkelerde artmakta iken, geliflmifl ülkelerde azal-maktad›r.2Tüm tütün ürünleri nikotin içermektedir. Nikotin sigara içimi sonras› pulmoner alveolar dolafl›m yoluyla h›z-la doh›z-lafl›ma geçer. ‹nhah›z-lasyondan 10-20 saniye sonra kan beyin bariyerini aflar.3
Ba¤›ml›l›k yap›c› bir madde olarak nikotinin, pozitif ödülleyici ve pekifltirici özelli¤i vard›r.4 Bu nedenle baz› sigara içenlerde kompülsif sigara arama davran›fl› ve sigara b›rakmay› takiben fliddetli istek duyma ve yoksunluk semptomlar› ortaya ç›kar.5,6
ICD-10 s›n›flamas›na göre tütün ba¤›ml›l›¤› bir send-rom olarak tan›mlanmakta ve son bir y›lda baz› bulgular›n en az üç tanesinin gözlenmesi tütün ba¤›ml›l›¤› olarak kabul edilmektedir. Bunlardan baz›lar›; sigara içmeye karfl› afl›r›
istek duyulmas›, sigara içme davran›fl›n›n kontrol edileme-mesi, sigara içimi azalt›ld›¤› ya da b›rak›ld›¤› zaman fizyo-lojik yoksunluk bulgular›n›n ortaya ç›kmas› (terleme, tafli-kardi, tremor, uykusuzluk, bulant›, kusma, fiziksel ajitas-yon, anksiyete, geçici görsel, taktil ya da iflitsel halüsinas-yon / illüzhalüsinas-yon, grand mal epilepsi) ve bu yoksunluk bulgu-lar›n›n ortaya ç›kmas›n› engellemek veya düzeltmek için madde al›m›na devam edilmesidir. Tolerans geliflti¤inin ka-n›t› olarak; daha önce daha düflük dozlarda ulafl›lan etkiler için daha yüksek dozlara ihtiyaç duyulmas›, di¤er zevk ve-ren maddelerden uzaklafl›lmas›, depresif duygudurumu, kognitif fonksiyonlar›n azalmas› gibi tütün kullan›m›na ba¤l› oldu¤u bilinen zararl› etkilerin ortaya ç›kmas›na ra¤-men tütün kullan›m›n›n devam etmesi say›labilir.7
Sigara içenlere b›rakmalar› yönünde ilaçla t›bbi yard›m 1930‘lu y›llar›n bafllar›nda bafllam›flt›r. Fizyolojik etkileri nikotinle ayn› olan bir alkoloid olan lobelin kontrolsüz
göz-Özet
Sigara içme davran›fl›, nikotinin neden oldu¤u düflünülen ba¤›ml›l›k nedeniyle devam ettirilmektedir. Birçok insan›n, sigara içimine ba¤l› hastal›klar ya da kanser nedeniyle ölmesi, gün geçtikçe sigara b›rakma programlar› ve farmakoterapisine ilgiyi art›rmaktad›r. Özellikle sigara b›rakmada yayg›n olarak kullan›lan nikotin replasman›ndan beklenen faydan›n görülememifl olmas›, alternatif tedavi stratejilerinin gelifltirilmesi ihtiyac›n› do¤urmufltur. Sigara b›rakmada yard›mc› olacak birçok yeni yöntem, ba¤›ml›l›¤›n alt›nda yatan nörofizyolojik ve farmakolojik nedenlerin anlafl›lmas› ile geliflmektedir. Sigara içme oran› geliflmekte olan ülkelerde art-makta iken, geliflmifl ülkelerde azalart-maktad›r. Tüm bu nedenlerle sigara b›rakma programlar›nda birden çok ve çeflitli tedavilerin kul-lan›lmas› gündemdedir.
Anahtar sözcükler: Sigara b›rakma, nikotin, bupropion, rimona-bant, vareniklin, topiramat, methoksalen.
Summary
Smoking behavior is maintained by nicotine, which is thought to be the principal cause of addiction. The fact that many people die due to smoking related disorders or cancer increases the atten-tion to smoking cessaatten-tion programs and pharmacotherapy. However, other alternative strategies need to be developed because of low success rates of nicotine replacement therapy used widely for smoking cessation. Understanding the underlying neurophysiologic and pharmacological reasons of tobacco dependence are important for the development of new methods for helping smoking cessation. While tobacco use is decreasing in the developed countries, it is increasing in the developing coun-tries. Because of this reason, multiple and different pharmaco-logical treatment are in use.
Key words:Smoking cessation, nicotine, bupropion, rimonabant, varenicline, topiramate, methoxalen.
Sigara B›rakmada Farmakoterapi
PHARMACOTHERAPY IN SMOKING CESSATION
Y. Hakan Do¤an1
, Serdar Demirgören2
Türk Aile Hek Derg 2006; 10(4): 171-177
Derleme | Review
1) Ege Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dal›, Aile Hekimli¤i Uzman› ve Fizyoloji Doktoru, Arfl. Gör.
lemlerde, tütüne iste¤i azaltmada ümit vadediyordu.8 Lobe-lin ve ayn› dönemlerde denenmifl olan bir çok ilaç (mepro-bomat, dexamfetamin, efedrin) araflt›rmac›lar› nikotin rep-lasman tedavisine (NRT) yöneltmifltir. NRT‘nin yoksunluk semptomlar›n› azaltmas›na karfl›n baflar›s›n›n düflük olmas› ve tütün ba¤›ml›l›¤›n›n nörobiyolojik temellerinin daha iyi anlafl›lmaya bafllamas› ilgiyi tekrar non-nikotin tedavilere yönlendirmifltir.
Nikotin beyinde, otonomik gangliyonlarda ve nöromus-küler kavflakta kolinerjik nikotinik reseptörlere ba¤lan›r, an-cak santral nöronal reseptörler nikotinin davran›flsal etkile-riyle daha çok iliflkilidir.4
Nikotinik reseptörlerin uyar›lma-s›; asetilkolin (ACh), noradrenalin (NA), dopamin (DA), se-rotonin (5-HT), beta-endorfin, gama-amino-butirik asid (GABA) gibi baz› nörotransmitterlerin sal›n›m›na neden olur. Dopamin, dopaminerjik mezolimbik sistem üzerinden nikotinin davran›flsal pekifltirici etkisini ortaya ç›karmakta-d›r.9
Kronik ya da tekrarlayan nikotin uygulamalar› DA sal-g›lat›c› etkisine duyarl›l›k geliflmesine neden olur.10
Bundan ba¤›ms›z olarak kronik nikotine maruz kalma, nikotinik re-septörlerde duyars›zlaflmaya ve nikotinin psikofarmakolojik etkilerine tolerans geliflmesine neden olan kompensatuar re-septör up-regülasyonuna neden olur.11
Bir gece yoksunluk sonras› bu nikotinik asetilkolin reseptörleri (nAChR) tekrar duyarl›l›k kazan›r ve d›flardan bir agoniste tam olarak yan›t verebilir duruma geldi¤i düflünülür. Bu da sabah ilk sigara-n›n neden en tatminkar oldu¤unu aç›klayabilir.12
Tütün kullan›m›na ba¤l› hastal›klar birçok geliflmifl ül-kede önlenebilir ölüm nedenlerinin ilk s›ralar›nda yer al-maktad›r. Geliflmifl olan ülkelerde erkek ölümlerinin %24 ve kad›n ölümlerinin %7’sinden tütün kullan›m› sorumlu tutulmaktad›r. Tütün kullan›m› ortalama olarak yaflam› 8 y›l k›saltmakta iken, tütüne ba¤l› ölenlerde ise bu k›salma 16 y›ld›r. Geliflmekte olan ülkeler için ise kesin rakamlar ver-mek pek mümkün de¤ildir.13
Sigara içimi bir çok hastal›¤a neden olmakta ya da yat-k›nl›k sa¤lamaktad›r. Bunlar aras›nda akci¤er, yemek borusu, mesane, böbrek, mide, pankreas kanserleri ve kro-nik obstrüktif akci¤er hastal›¤›, koroner kalp hastal›¤›, in-me, periferik vasküler hastal›klar, peptik ülseri saymak mümkündür. Gebelik s›ras›nda içilen sigara ise birçok soru-na neden olmaktad›r.
Sigara b›rakma k›lavuzlar›nda sürekli sal›n›ml› bupropi-on (bupropibupropi-on SR; ZybanR) ve nikotin replasman tedavisi tütün ba¤›ml›l›¤›nda birinci basamak tedavi olarak öneril-mektedir.14
Depresyon öyküsü olan kiflilerin, olmayanlara göre sigara b›rakma tedavilerinde daha az baflar›l› olmala-r›,15tedavide antidepresan kullan›m›n›n temellerini olufltur-mufltur.
Nikotin Replasman›
Tütün kullan›m› nikotin ba¤›ml›l›¤› ile devam etti¤ine göre, t›bbi yoldan nikotin replasman›n›n sigara içimini azal-taca¤› düflünülmüfltür. Baz›lar› piyasada olan nikotin prepe-ratlar› flunlard›r: nikotin cikleti, nikotin bant›, nikotin inha-ler, nikotin nazal sprey, pastil ve tablet. Nikotin replasman›-n›n sigara b›rakma tedavilerinde tek bafl›na de¤il, yoksunluk belirtilerini önlemede k›sa süreli (8-24 hafta) olarak kulla-n›lmas› önerilmektedir. Uzun süreli kullan›m›n yoksunluk bulgular›n› sürdürdü¤ü gözlenmifltir.16
Sigara içenlerin büyük bir ço¤unlu¤u t›bbi nikotin kul-lanabilir. Ancak küçük bir grupta alerjik nedenlere ba¤l› olarak kullan›m› mümkün olmaz. Yap›lan çal›flmalarda transdermal nikotin replasman›n›n bilinen koroner arter hastal›¤› (KAH) olanlarda ölüm, ölümcül olmayan miyo-kard enfarktüsü, miyo-kardiyak arrest, angina, kalp yetmezli¤i, aritmi riskini art›rmad›¤› gözlenmifltir.17Bilinen KAH olan ve Talyum-201 tek foton emisyon tomografisinde egzersiz ile miyokart iskemisi oluflan hastalarda, sigaran›n b›rak›l-mas› ile birlikte nikotin bant kullan›m› sonras› total ve eg-zersiz sonras› perfüzyon defekt büyüklü¤ünde azalma göz-lenmifltir.18
Nikotin replasman tedavisinin gebelerde, replas-man›n daha yavafl bir plasma nikotin konsantrasyon art›fl›na neden olaca¤›, karbonmonoksid ve di¤er zararl› maddeleri içermeyece¤i için sigara içmekten daha az zararl› olaca¤› belirtilmektedir.19
1. Nikotin Cikleti
‹lk piyasada bulunan ürünlerden bir tanesidir. Nikotin a¤›z mukazas›ndan emilir ve arteryel tepe konsantrasyonu-na ilk yar›m saatte ulafl›r.20
2 mg ve 4 mg’l›k formlar› mev-cut ve a¤›r içicilerde 4 mg’l›k formlar›n›n daha yararl› oldu-¤u görülmektedir. Plasebo kontrollü bir çal›flmada nikotin cikleti sigara b›rakma oranlar›n› plaseboya karfl› 1.66 ora-n›nda art›rm›flt›r.21
2. Nikotin Bant›
Nikotin bantlar› genellikle günde bir kez vücudun üst yar›s›na, k›ls›z bir bölgeye yap›flt›r›l›r. Bant yap›flt›r›ld›ktan sonra kan nikotin konsantrasyonu 6-10 saatte giderek artar ve 7-8 saatlik bir doygunluk sonras›nda da azal›r.22
Yap›lan plasebo kontrollü bir çal›flmada, nikotin bant›, b›rakma oranlar›n› plaseboya karfl› 2.8 oran›nda art›rm›flt›r.23 Çok merkezli büyük randomize kontrollü bir çal›flmada, yüksek doz nikotin kullan›lmas›n›n doz-cevap e¤risinde de lineer bir art›fla neden oldu¤u görülmüfltür.24
3. Nikotin Nazal Sprey
Nikotin nazal sprey ile arteryel nikotin tepe düzeylerine 5 dakika içersinde ulafl›l›r.25Nikotin nazal spreyin en
önem-li özelönem-li¤i h›zl› etki nedeniyle yoksunluk semptomlar›n› di-¤er NRT’lere k›yasla daha h›zl› iyilefltirmesidir.26
4. Nikotin inhaler
Her bir puf, akci¤erlere belli dozda nikotin sa¤lar. An-cak yine de emilimin büyük bir k›sm› a¤›z mukozas›ndan olmaktad›r.27
Sigara içme davran›fl›n› en çok taklit eden rep-lasmanlardan biri oldu¤u için baz› içicilerde tercih edilebi-lecek bir yöntemdir.28
5. Nikotin Pastili
Baz› insanlar NRT’nin oral formlar›n› tercih etmelerine ra¤men, ciklet çi¤nemeyi tolere edemezler. Bu kiflilerde 2 ve 4 mg’l›k nikotin pastili ile yap›lm›fl olan plasebo kontrol-lü çal›flmalarda nikotin cikleti ile ayn› etki ve yan etkilere sahip bir tedavi flekli oldu¤u gözlenmifltir.29
Antidepresanlar
1. Bupropion (Amfebutamone) SR
Bupropion SR nikotin ba¤›ml›l›¤›nda rol oynayan nöro-lojik yolaklar› etkiledi¤i düflünülen nikotin d›fl› bir tedavi yöntemidir.30Bupropion, Norepinefrin ve DA geri al›m in-hibitörüdür.31
Ayn› zamanda yüksek afiniteli nAChR anta-gonistidir.32
Nikotin ve di¤er ba¤›ml›l›k yap›c› maddeler, beyin sa-p›ndan nükleus akkumbense uzanan ödül döngüsünde rol alan DA salg›layan nöronlarda aktivite art›fl›na neden olur. Bupropionun DA salg›layan bu nöronlar›n aktivitesinde azalmaya neden oldu¤u, bu sayede ödül döngüsünün aktivi-tesini bask›lad›¤› ve sigara içme arzusunu azaltt›¤› gösteril-mifltir.33,34Noradrenerjik yola¤›n, ilaç yoksunlu¤unda ortaya ç›kan baz› istenmeyen durumlardan sorumlu oldu¤u düflü-nülür.35
Nikotin ve di¤er ba¤›ml›l›k yapan maddelerin yok-lu¤u beyin sap› locus ceruleustan ön beyne uzanan norepi-nefrin salg›layan nöronlar›n aktivitesini art›r›r. Bupropi-onun norepinefrin salg›layan nöronlar›n aktivitesini azaltt›-¤› hayvanlarda gösterilmifltir.31
‹nsanda, bupropion plazma norepinefrin düzeyini de¤ifltirmeksizin, tüm vücuttaki nore-pinefrin döngüsünü azalt›r.36Norepinefrin ve DA geri al›m inhibisyonunun yan› s›ra, bupropionun nikotinik asetilkolin reseptörünün non-kompetetif fonksiyonel inhibitörü oldu¤u invitro olarak gösterilmifltir.32Bupropionun bu anti-nikotik etkisi nikotin ba¤›ml›l›n›n tedavisine katk›da bulunabilir.
Bupropion SR kullananlarda %5 oran›nda insomnia ve a¤›z kurulu¤u görülmektedir. Tremor ve döküntü tedaviyi erken b›rakmaya neden olan en önemli yan etkilerdir. Çok düflük oranda olsa da epileptik nöbetlerin görülme olas›l›¤› da söz konusudur.37
2. Trisiklik Antidepresanlar
Nortriptilin38,39ve doxepin40gibi NA ve 5-HT geri al›m›-n› inhibe eden baz› trisiklik antidepresanlar, davraal›m›-n›flsal te-davi ile birlikte sigara b›rakma tete-davilerinde kullan›labilir. Ancak trisiklik antidepresanlar›n, antikolinerjik toksisitele-ri ve yüksek dozlarda s›k ölümler görülmesi nedeniyle kul-lan›m› k›s›tl›d›r. Nortriptilinle yap›lan randomize kontrollü bir çal›flmada; plaseboyla karfl›laflt›r›lan yoksunluk sendro-mu oranlar›n›n bir y›lda iki kat oldu¤u gözlenmifltir (%12 ye karfl› %24).39
3. Serotonin Geri Al›m ‹nhibitörleri
Serotonin geri al›m inhibitörlerinin prototipi olan flu-oksetin, nöronal nikotinik reseptörleri bloke eder.41Klinik etkin dozdaki plasma konsantrasyonunda fluoksetin doza ba¤›ml› ve non-kompetitif olarak nikotinik reseptör aktivas-yonunun oluflturdu¤u membran ak›mlar›n› inhibe eder.42
Bu da spesifik nörotransmitterleriyle aktive edilen nikotinik re-septörlerin/kanallar›n serotonin ve fluoksetinle modüle edi-lebildi¤ini göstermektedir.43
‹nsanlarda ve s›çanlarda triptofan ve yüksek karbonhid-ratl› diyetler gibi serotonin art›r›c› etkenler44ya da serotonin geri al›m inhibitörleri, nikotin ihtiyac›n› azalt›r ve yoksun-luk semptomlar›n› iyilefltirirler.45,46
4. Monoamin Oksidaz ‹nhibitörleri
Nikotin d›fl›nda sigara içinde yaklafl›k 4000 çeflit kimya-sal madde vard›r. Bunlardan baz›lar›n›n psikofarmokolojik etkileri vard›r ve insanda nikotin ba¤›ml›l›¤›na katk›da bu-lunurlar. Tütün duman›ndaki henüz tan›mlanamam›fl bir madde, hem A hem de B tipi monoamin oksidaz› (MAO-A, MAO-B) inhibe eder. MAO-A, NA ve 5-HT; MAO-B ise DA gibi monoamin nörotransmitterlerin metabolizmas›nda rol oynar.47,48Sigara içenlerde beyinde MAO-B düzeyleri iç-meyenlere göre %40 daha düflük olarak tespit edilmifltir. MAO-B hareket, güdülenmifl davran›fllar ve pekifltirmede rol alan DA y›k›m›yla iliflkilidir. Bu nedenle MAO-B’nin inhibisyonu DA aktivitesinin artmas›, reaktif oksijen radi-kallerinin kayna¤› olan hidrojen peroksit üretiminin azal-mas›na neden olur.47
Geri dönüflümsüz MAO-A inhibitörleri diyetteki tiramin metabolizmas›n› inhibe ettikleri için hipertansif krizlere yol açabilirler. Major depresyonda kullan›lan reversibl inhibitör moklobemid'in ise kontrollü bir çal›flmada etkinli¤ini gös-termifltir.49
Parkinson hastal›¤› için onaylanm›fl selektif MAO-B inhibitörü ve DA agonisti olan selejilin selektif olarak sinaptik DA konsantrasyonunu art›r›r ve plaseboya göre sigara b›rakmada daha etkindir.50
Nikotinik Reseptör Antagonisti
Nikotinin periferik ve SSS etkilerini bloke eder. ‹lk ola-rak antihipertansif bir ilaç olaola-rak piyasaya ç›km›flt›r. 10 mg/gün alt›ndaki dozlarda ganglionik bloker olan mekami-lamin yüksek afiniteli nAChR’nin iyon kanal›nda non-kom-petetif antagonisttir.51
Mekamilaminin yaln›z kullan›m› ka-r›n a¤r›s›, kab›zl›k, a¤›z kurulu¤u ve bafl a¤r›s› gibi yan et-kiler nedeniyle baflar›s›zd›r. Ancak transdermal nikotin bantlarla birlikte kullan›ld›¤› baz› çal›flmalarda sonuçlar plasebodan daha iyidir.52,53
Klonidin
Bir α2-nonadrenerjik agonist olan klonidin hipertansi-yon tedavisinde kullan›lmas›na ra¤men daha sonralar› opiat ve alkol yoksunlu¤u sendromunun semptomlar›n› azaltt›¤› bulunmufltur. 24 saat yoksun b›rak›lan a¤›r sigara içicilerin-de nikotin iste¤ini ve anksiyete, gerginlik, al›nganl›k, hu-zursuzluk gibi yoksunluk semptomlar›n› azalt›c› etkisi gös-terilmifltir.54Klonidinin sersemlik, yorgunluk, a¤›z kurulu¤u gibi yan etkileri etkin kullan›m›n› k›s›tlamaktad›r.
Anksiyolitikler
Benzodiazepin aksiyolitiklerin sigara b›rakmada etkin-likleri gösterilememifltir. Ayr›ca bu tür ilaçlar›n uzam›fl kul-lan›mlar› fiziksel ve psikolojik ba¤›ml›l›¤a neden olaca¤› için kullan›mlar› kontrendikedir.55
Buspiron
Buspiron primer olarak selektif 5-HT1A agonistidir, az miktarda dopamin D2 reseptör aktivitesi de vard›r.56,57
Ank-siyete bozukluklar›nda bulgular›n k›sa dönemli kontrolü için kullan›l›r. Farmakolojik olarak benzodiazepinler, barbi-türatlar ve al›flkanl›k yap›c› potent sedatif-hipnotiklerle ilifl-kisi olmad›¤› gibi, uzun süre alan hastalarda yoksunluk bul-gular›na rastlanmam›flt›r.58
Halen buspironun yüksek anksi-yetesi olan sigara içenler d›fl›nda, sigara b›rakma tedavisin-de genel olarak yard›mc› oldu¤unu söylemek için yeterli ka-n›t yoktur.37
Opioid Antagonist
Endojen opioidlerin nikotinin güçlendirici etkisiyle ilifl-kili oldu¤unun anlafl›lmas›59,60
opioid antagonistleri naltrek-son ve naloknaltrek-son’un sigara b›rakma yard›m›nda denenmesi-ne yol açm›flt›r. Naltrekson’un tek bafl›na sigara b›rakma te-davilerindeki etkinli¤ine yönelik kan›tlar çok azd›r.61
Vareniklin
Vareniklin yabani tütünden elde edilen sitizin adl› bir maddeden esinlenerek elde edilen ve sigara b›rakmada
de-nenen yeni bir maddedir. Nikotinin ba¤›ml›l›k yap›c› etkisi-nin ·4.2 nikotinik asetilkolin reseptörü (nAChR) üzerine olan agonist etkisinden kaynakland›¤› düflünülür.62,63
Sitizin AChR için potent ve parsiyel agonisttir, reseptörü nikotine göre daha düflük bir düzeyde uyar›r.64
Vareniklin de α4β2 nAChR‘e selektif olarak yüksek ba¤lanma afinitesi göste-rir.65
Yak›n zamanda 18-65 yafl aras› sa¤l›kl› kiflilerde yap›l-m›fl olan plasebo ve bupropion kontrollü çift kör randomize bir çal›flmada; vareniklin tartarat›n 0.3 mg/gün, 1 mg/gün ve 2x1 mg/gün fleklinde üç de¤iflik dozu denenmifltir. Dört haf-tal›k b›rakma oranlar›nda vareniklin tartarat 2x1 mg/gün (%48.0; p<0.001) ve 1 mg/gün (%37.3; p<0.001) dozunda plasebodan anlaml› farkl› bulunmufltur. Bupropionun oran› da %33.3 olarak tespit edilmifltir (p=0.002 ). Kan karbon-monoksit düzeyiyle kontrol edilen 4 ila 52 haftal›k b›rakma oranlar› plasebo grubuyla karfl›laflt›r›ld›¤› zaman, 2x1 mg/gün vareniklin tartarat kullanan grubun anlaml› olarak farkl› oldu¤u gözlenmifltir (%14.4 karfl› %4.9; p=0.002).66
Rimonabant
‹lk kannabinoid reseptörün67
ve endojen ligand›n›n68 1990’lar›n bafl›nda keflfedilmesi yeni bir nöromodülatör sis-tem olan endokannabinoid sissis-temin moleküler sis-temellerini anlamay› sa¤lam›flt›r. Endokannabinoidler postsinaptik ola-rak araflidonik asitten sentezlenir ve genellikle presinaptik olarak sal›n›m› engellemek üzere etki ederler.69
Endokanna-binoid sistem tüm beyin ve çevre dokularda (adipoz doku, karaci¤er ve kas) vücut a¤›rl›¤› ve enerji dengesi kontrolüy-le iliflkili olarak vard›r. Endokannabinoid sistemin tonik ak-tivitesi ifltah ve besin al›m›n›n nörokimyasal kontrolü ile iliflkilidir.70
Bu sistem ayn› zamanda ödül yolaklar›n›n bu-lundu¤u beyindeki limbik alanlarda da aktiftir.71
Bu neden-le endokannabinoid sistemin bloke edilmesi obezite ve madde ba¤›ml›l›¤› tedavisinde önemli bir rol alabilir.
Selektif kannabinoid-1 reseptör blokerinin (CB1) sigara içimine ba¤l› de¤iflmifl olan sistemleri modüle edebilece¤i düflünülmektedir.72
Bir CB1 reseptör antagonisti olan rimo-nabant›n, hayvan çal›flmalar›nda nikotin ihtiyac›n› ve nükle-us akkumbenste DA sal›n›m›n› azaltt›¤› bulunmufltur.73 ‹la-c›n sadece sigara b›rakmada de¤il, ayn› zamanda yoksunluk bulgular›n›n giderilmesinde de kullan›labilece¤i belirtil-mektedir.74
Topiramat
Son zamanlarda ba¤›ml›l›kla ilgili çal›flmalar glutamat üzerine yo¤unlaflm›flt›r. Topiramat’›n bir çok farmakolojik etkisi vard›r. Bunlar Na+ ve Ca++ ak›mlar›n› inhibe etmek, karbonik anhidraz inhibisyonu, DA ve serotonin sal›n›m› art›fl›, glutamat reseptörlerinin alfa-amino-3-hidroksi-5-me-til-4-isoxazol propionic acid (AMPA)/kainat alt tipinin
blo-kaj› ve GABA etkisinin potansiyalize edilmesidir.75-78 Ba-¤›ml›l›kta tedavi edici etkisinin, mezolimbik dopaminerjik yolaklarda DA sal›n›m›n›n inhibisyonu ile iliflkili oldu¤u düflünülür. Topiramat GABA’y› art›r›r, glütamat reseptörle-rini inhibe eder ve her iki etki de DA sal›n›m›n› inhibe eder.79Son zamanlarda topiramat’›n DA ve serotonin sal›n›-m› üzerine direkt etkisi gösterilmifltir.78
‹nsandaki terapötik düzeylerle k›yaslanabilir dozlarda topiramat, s›çan prefron-tal korteksinde bazal ve Ca++’la uyar›lm›fl DA düzeylerini art›r›r. Topiramat nikotinin subjektif etkisini, dopaminerjik sistem üzerine indirekt etkisi ile zay›flat›r ya da DA sal›m›-n› potansiyalize ederek art›r›r.78,79
Gece yoksunlu¤unun tedavisinde damariçi nikotinin topiramat ile kombine edil-di¤i bir çal›flmada topiramat’›n nikotinin sübjektif etkilerini art›rd›¤› ve kalp h›z› art›fl›n› yavafllatt›¤› gösterilmifltir. Ger-çek mekanizmas›n›n tam olarak bilinmemesine ra¤men DA sisteminin uyar›lmas› ve noradrenalin sistemin zay›flat›lma-s›n›n topiramat’›n etkisine arac›l›k etti¤i düflünülmüfltür.80
Metoksalen
Nikotin sitokrom P450 ve flavin içeren monooksijenaz-lar olmak üzere temel omonooksijenaz-larak iki monooksijenaz ile metabo-lize edilir.81
Nikotinin %80’i inaktif metabolit kotinin C-ok-sidasyon ile dönüfltürülür ve bunun %90’›ndan CYP2A6 so-rumludur.82
Nikotin metabolizmas›nda kifliler aras›nda fark oldu¤u ve bunun CYP2A6 polimorfizmiyle iliflkili oldu¤u gösterilmifltir.83Bu enzimin aktivitesindeki varyasyonlar ni-kotinin metabolizmas›nda h›z farklar›na neden oldu¤u gibi; sigaraya bafllama, ba¤›ml› hale gelme, düflük ya da yüksek düzeyde sigara tüketimi gibi baz› sigara içme davran›fllar›n› da etkiler.84
Nikotini daha yavafl metabolize eden içiciler yüksek nikotin kan düzeylerine eriflir ve ilk sigara içmeye bafllad›klar›nda, bafllang›çta daha fazla yan etkilerden flika-yet ederler. Bir kez ba¤›ml› hale geldikten sonra bu kifliler, h›zl› metabolize edenlerle ayn› kan düzeyine ulaflmak için sigaradan daha az nikotin almaya ihtiyaç gösterirler.85
Son çal›flmalarda inaktif CYP2A6 aleli olan kiflilerin azalm›fl ni-kotin metabolizmalar›n› daha az sigara içerek kompanse et-tikleri gösterilmifltir.86,87
Bu kifliler daha geç sigara ba¤›ml›-s› haline gelir (3 y›l daha geç), daha az süre içer ve sigaray› daha kolay b›rak›rlar.88
CYP2A6 geninin belirli polimor-fizmleri bireylerin nikotini metabolize etme yetilerini azal-t›yorsa, CYP2A6 inhibe eden ilaçlar›n uygulanmas› tek ba-fl›na ya da NRT ile kombine olarak, enzimin aktivitesini modüle etmek ve tütün ba¤›ml›l›¤›n› tedavi etmek için kul-lan›labilir.85
Glükoz
Oral glükoz tabletleri sigaray› b›rakmaya yard›mc› ya da baz› kifliler taraf›ndan tamamiyle tek bafl›na
kullan›labile-cek ucuz bir alternatiftir. Bir doz nikotinin açl›¤› bask›lad›¤› ve zaman içersinde sigara içenlerin açl›k hissi ile sigara iç-me iste¤ini iliflkilendirdi¤i söyleniç-mektedir. Baz› çal›flmalar gükoz tabletlerinin çi¤nenmesinin sigara b›rakma sonras› yoksunlukta, sigaraya iste¤i azaltt›¤› gösterilmifltir.89
Sonuç
Sigara içiminde ba¤›ml›l›k yapan temel maddenin nikotin oldu¤unun bilinmesine ra¤men ba¤›ml›l›kta rol oy-nayabilecek baflka maddelerin de oldu¤u muhakkakt›r. Ay-n› zamanda nikotinin, vücuttaki etkisini göstermek için asetilkolini taklit etti¤i ve kolinerjik sistem üzerine etki et-ti¤i halde, benzer reseptörlerin kolinerjik sistem d›fl›nda ol-mas› ya da nikotinin baflkaca reseptörlere de ilgi duyol-mas› söz konusudur. Bu nedenle sigara b›rakma tedavilerinde birden fazla ilac›n kullan›lmas› ve bunlar›n kombine edil-mesi kaç›n›lmazd›r. Bu kombinasyonlar sayesinde kul-lan›lan ilaçlar›n avantajlar› bir araya getirilmifl ve birbir-lerinin etkilerini art›rm›fl olacakt›r. Ayn› zamanda çok say›da seçene¤in olmas›, baz› kontrendikasyonlar için fark-l› seçeneklerin elde tutulmas›n› sa¤lar.
Kaynaklar
1. World Health Organization. Tobacco or health: a global status report.
Geneva, 1997.
2. Richmond R. Teaching medical students about tobacco. Thorax 1999; 54:
70-8.
3. Henningfield JE, Stapleton JM, Benowitz NL, Grayson RF, London ED.
Higher levels of nicotine in arterial than in venous blood after cigarette smok-ing. Drug Alcohol Depend 1993; 33: 23-9.
4. Benowitz NL. Nicotine addiction. Prim Care 1999; 26: 611-31.
5. Hughes JR. Tobacco withdrawal in self-quitters. J Consult Clin Psychol
1992; 60: 689-97.
6. West RJ, Russell MA, Jarvis MJ, Pizzey T, Kadam B. Urinary adrenaline
concentrations during 10 days of smoking abstinence. Psychopharmacology 1984; 84: 141-2.
7. Sartorius N. Classification of mental disorders according to ICD 10.
Encephale1995; 21: 9-13.
8. Dorsey J. Control of the tobacco habit. Ann Intern Med 1936; 10: 628-31.
9. Corrigall WA, Franklin KB, Coen KM, Clarke PB. The mesolimbic
dopaminergic system is implicated in the reinforcing effects of nicotine.
Psychopharmacology1992; 107: 285-9.
10. Benwell ME, Balfour DJ. The effects of acute and repeated nicotine treat-ment on nucleus accumbens dopamine and locomotor activity. Br J
Pharmacol1992; 105: 849-56.
11. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Dramatic decreas-es in brain reward function during nicotine withdrawal. Nature 1998; 393: 76-9.
12. George TP, O'Malley SS. Current pharmacological treatments for nicotine dependence. Trends Pharmacol Sci 2004; 25: 42-8.
13. Peto R, Lopez AD, Boreham J ve ark. Mortality from smoking worldwide.
Br Med Bull1996; 52: 12-21.
14. Fiore MC. Treating tobacco use and dependence: an introduction to the US Public Health Service Clinical Practice Guideline. Respir Care 2000; 45: 1196-9.
15. Glassman AH, Helzer JE, Covey LS ve ark. Smoking, smoking cessation, and major depression. JAMA 1990; 264(12): 1546-9.
16. Hatsukami D, Huber M, Callies A, Skoog K. Physical dependence on nico-tine gum: effect of duration of use. Psychopharmacology 1993; 111: 449-56. 17. Joseph AM, Norman SM, Ferry LH ve ark. The safety of transdermal nico-tine as an aid to smoking cessation in patients with cardiac disease. N Engl J
Med1996; 335: 1792-8.
18. Mahmarian JJ, Moye LA, Nasser GA ve ark. Nicotine patch therapy in smoking cessation reduces the extent of exercise-induced myocardial ischemia. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 125-30.
19. Dempsey DA, Benowitz NL. Risks and benefits of nicotine to aid smoking cessation in pregnancy. Drug Saf 2001; 24: 277-322.
20. Benowitz NL, Porchet H, Sheiner L, Jacob P. Nicotine absorption and car-diovascular effects with smokeless tobacco use: comparison with cigarettes and nicotine gum. Clin Pharmacol Ther 1988; 44: 23-8.
21. Silagy C, Lancaster T, Stead L, Mant D, Fowler G. Nicotine replacement therapy for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2004: CD000146.
22. Benowitz NL, Chan K, Denaro CP, Jacob P. Stable isotope method for studying transdermal drug absorption: the nicotine patch. Clin Pharmacol
Ther1991; 50: 286-93.
23. Hughes JR, Goldstein MG, Hurt RD, Shiffman S. Recent advances in the pharmacotherapy of smoking. JAMA 1999; 281: 72-6.
24. Tonnesen P, Paoletti P, Gustavsson G ve ark. Higher dosage nicotine patches increase one-year smoking cessation rates: results from the European CEASE trial. Collaborative European Anti-Smoking Evaluation. European Respiratory Society. Eur Respir J 1999; 13: 238-46.
25. Guthrie SK, Zubieta JK, Ohl L ve ark. Arterial/venous plasma nicotine concentrations following nicotine nasal spray. Eur J Clin Pharmacol 1999; 55: 639-43.
26. Hurt RD, Offord KP, Croghan IT ve ark. Temporal effects of nicotine nasal spray and gum on nicotine withdrawal symptoms. Psychopharmacology 1998; 140: 98-104.
27. Lunell E, Molander L, Ekberg K, Wahren J. Site of nicotine absorption from a vapour inhaler--comparison with cigarette smoking. Eur J Clin
Pharmacol2000; 55: 737-41.
28. Kotlyar M, Hatsukami DK. Managing nicotine addiction. J Dent Educ 2002; 66: 1061-73.
29. Shiffman S, Dresler CM, Hajek P ve ark. Efficacy of a nicotine lozenge for smoking cessation. Arch Intern Med 2002; 162: 1267-76.
30. Balfour DJ. The pharmacology underlying pharmacotherapy for tobacco dependence: a focus on bupropion. Int J Clin Pract 2001; 55: 53-7. 31. Ascher JA, Cole JO, Colin JN v ark. Bupropion: a review of its mechanism
of antidepressant activity. J Clin Psychiatry 1995; 56: 395-401.
32. Slemmer JE, Martin BR, Damaj MI. Bupropion is a nicotinic antagonist. J
Pharmacol Exp Ther2000; 295: 321-7.
33. Balfour DJ, Wright AE, Benwell ME, Birrell CE. The putative role of extra-synaptic mesolimbic dopamine in the neurobiology of nicotine depend-ence. Behav Brain Res 2000; 113: 73-83.
34. Di Chiara G. Role of dopamine in the behavioural actions of nicotine relat-ed to addiction. Eur J Pharmacol 2000; 393: 295-314.
35. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenaline in the ventral forebrain is critical for opiate withdrawal-induced aversion. Nature 2000; 403(6768): 430-4.
36. Golden RN, Rudorfer MV, Sherer MA, Linnoila M, Potter WZ. Bupropion in depression. I. Biochemical effects and clinical response. Arch
Gen Psychiatry1988; 45: 139-43.
37. Covey LS, Sullivan MA, Johnston JA ve ark. Advances in non-nicotine pharmacotherapy for smoking cessation. Drugs 2000; 59: 17-31.
38. Prochazka AV, Weaver MJ, Keller RTve ark. A randomized trial of nor-triptyline for smoking cessation. Arch Intern Med 1998; 158: 2035-9. 39. Hall SM, Reus VI, Munoz RF ve ark. Nortriptyline and
cognitive-behav-ioral therapy in the treatment of cigarette smoking. Arch Gen Psychiatry 1998; 55: 683-90.
40. Edwards NB, Murphy JK, Downs AD, Ackerman BJ, Rosenthal TL. Doxepin as an adjunct to smoking cessation: a double-blind pilot study. Am J
Psychiatry1989; 146: 373-6.
41. Hennings EC, Kiss JP, Vizi ES. Nicotinic acetylcholine receptor antagonist effect of fluoxetine in rat hippocampal slices. Brain Res 1997; 759: 292-4.
42. Garcia-Colunga J, Awad JN, Miledi R. Blockage of muscle and neuronal nicotinic acetylcholine receptors by fluoxetine (Prozac). Proc Natl Acad Sci
U S A1997; 94: 2041-4.
43. Gambassi G, Bernabei R. Antidepressants and smoking cessation. Arch
Intern Med1999; 159: 1257-8.
44. Bowen DJ, Spring B, Fox E. Tryptophan and high-carbohydrate diets as adjuncts to smoking cessation therapy. J Behav Med 1991; 14: 97-110. 45. Amit Z, Smith BR, Gill K. Serotonin uptake inhibitors: effects on
motivat-ed consummatory behaviors. J Clin Psychiatry 1991; 52: 55-60.
46. Levin ED, Briggs SJ, Christopher NC, Rose JE. Sertraline attenuates hyperphagia in rats following nicotine withdrawal. Pharmacol Biochem
Behav1993; 44: 51-61.
47. Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ ve ark. Inhibition of monoamine oxidase B in the brains of smokers. Nature 1996; 379(6567): 733-6.
48. Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ ve ark. Brain monoamine oxidase A inhibition in cigarette smokers. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 14065-9. 49. Berlin I, Said S, Spreux-Varoquaux O ve ark. A reversible monoamine
oxidase A inhibitor (moclobemide) facilitates smoking cessation and absti-nence in heavy, dependent smokers. Clin Pharmacol Ther 1995; 58: 444-52. 50. George TP, Vessicchio JC, Termine A ve ark. A preliminary placebo-con-trolled trial of selegiline hydrochloride for smoking cessation. Biol Psychiatry 2003; 53: 136-43.
51. Fryer JD, Lukas RJ. Noncompetitive functional inhibition at diverse, human nicotinic acetylcholine receptor subtypes by bupropion, phencyclidine, and ibogaine. J Pharmacol Exp Ther 1999; 288: 88-92.
52. Rose JE, Behm FM, Westman EC ve ark. Mecamylamine combined with nicotine skin patch facilitates smoking cessation beyond nicotine patch treat-ment alone. Clin Pharmacol Ther 1994; 56: 86-99.
53. Rose JE, Behm FM, Westman EC. Nicotine-mecamylamine treatment for smoking cessation: the role of pre-cessation therapy. Exp Clin
Psychopharmacol1998; 6: 331-43.
54. Glassman AH, Jackson WK, Walsh BT, Roose SP, Rosenfeld B. Cigarette craving, smoking withdrawal, and clonidine. Science 1984; 226: 864-6. 55. Hitsman B, Pingitore R, Spring Bve ark. Antidepressant pharmacotherapy
helps some cigarette smokers more than others. J Consult Clin Psychol 1999; 67: 547-54.
56. Rijnders HJ, Slangen JL. The discriminative stimulus properties of bus-pirone involve dopamine-2 receptor antagonist activity. Psychopharmacology 1993; 111: 55-61.
57. Lucki I. Serotonin receptor specificity in anxiety disorders. J Clin Psychiatry 1996; 57: 5-10.
58. Lader M. Can buspirone induce rebound, dependence or abuse? Br J
Psychiatry1991;12: 45-51.
59. Pomerleau OF. Endogenous opioids and smoking: a review of progress and problems. Psychoneuroendocrinology 1998; 23: 115-30.
60. Krishnan-Sarin S, Rosen MI, O'Malley SS. Naloxone challenge in smok-ers. Preliminary evidence of an opioid component in nicotine dependence.
Arch Gen Psychiatry1999; 56: 663-8.
61. Krishnan-Sarin S, Meandzija B, O'Malley S. Naltrexone and nicotine patch smoking cessation: a preliminary study. Nicotine Tob Res 2003; 5: 851-7.
62. Picciotto MR, Zoli M, Rimondini R ve ark. Acetylcholine receptors con-taining the beta2 subunit are involved in the reinforcing properties of nicotine.
Nature1998; 391: 173-7.
63. Tapper AR, McKinney SL, Nashmi R ve ark. Nicotine activation of alpha4* receptors: sufficient for reward, tolerance, and sensitization. Science 2004; 306: 1029-32.
64. Slater YE, Houlihan LM, Maskell PD ve ark. Halogenated cytisine deriv-atives as agonists at human neuronal nicotinic acetylcholine receptor sub-types. Neuropharmacology 2003; 44: 503-15.
65. Coe JW, Brooks PR, Vetelino MG ve ark. Varenicline: an alpha4beta2 nicotinic receptor partial agonist for smoking cessation. J Med Chem 2005; 48: 3474-7.
66. Nides M, Oncken C, Gonzales D ve ark. Smoking cessation with vareni-cline, a selective alpha4beta2 nicotinic receptor partial agonist: results from a
7-week, randomized, placebo- and bupropion-controlled trial with 1-year fol-low-up. Arch Intern Med 2006; 166: 1561-8.
67. Matsuda LA, Lolait SJ, Brownstein MJ, Young AC, Bonner TI. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA.
Nature1990; 346: 561-4.
68. Devane WA, Hanus L, Breuer A ve ark. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science 1992; 258: 1946-9.
69. Di Marzo V, Melck D, Bisogno T, De Petrocellis L. Endocannabinoids: endogenous cannabinoid receptor ligands with neuromodulatory action.
Trends Neurosci1998; 21: 521-8.
70. Cota D, Marsicano G, Tschop M ve ark. The endogenous cannabinoid sys-tem affects energy balance via central orexigenic drive and peripheral lipoge-nesis. J Clin Invest 2003; 112: 423-31.
71. Herkenham M, Lynn AB, Little MD ve ark. Cannabinoid receptor local-ization in brain. Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87: 1932-6.
72. Di Marzo V, Bifulco M, De Petrocellis L. The endocannabinoid system and its therapeutic exploitation. Nat Rev Drug Discov 2004; 3: 771-84. 73. Cohen C, Perrault G, Voltz C, Steinberg R, Soubrie P. SR141716, a
cen-tral cannabinoid (CB(1)) receptor antagonist, blocks the motivational and dopamine-releasing effects of nicotine in rats. Behav Pharmacol 2002; 13: 451-63.
74. Cohen C, Perrault G, Griebel G, Soubrie P. Nicotine-associated cues maintain nicotine-seeking behavior in rats several weeks after nicotine with-drawal: reversal by the cannabinoid (CB1) receptor antagonist, rimonabant (SR141716). Neuropsychopharmacology 2005; 30: 145-55.
75. Gibbs JW, Sombati S, DeLorenzo RJ, Coulter DA. Cellular actions of top-iramate: blockade of kainate-evoked inward currents in cultured hippocampal neurons. Epilepsia 2000; 41: 10-6.
76. Gordey M, DeLorey TM, Olsen RW. Differential sensitivity of recombinant GABA(A) receptors expressed in Xenopus oocytes to modulation by topira-mate. Epilepsia 2000; 41: 25-9.
77. Herrero AI, Del Olmo N, Gonzalez-Escalada JR, Solis JM. Two new actions of topiramate: inhibition of depolarizing GABA(A)-mediated responses and activation of a potassium conductance. Neuropharmacology 2002; 42: 210-20.
78. Okada M, Yoshida S, Zhu G, Hirose S, Kaneko S. Biphasic actions of top-iramate on monoamine exocytosis associated with both soluble N-ethyl-maleimide-sensitive factor attachment protein receptors and Ca(2+)-induced Ca(2+)-releasing systems. Neuroscience 2005; 134: 233-46.
79. Johnson BA. Topiramate-induced neuromodulation of cortico-mesolimbic dopamine function: a new vista for the treatment of comorbid alcohol and nicotine dependence? Addict Behav 2004; 29: 1465-79.
80. Sofuoglu M, Poling J, Mouratidis M, Kosten T. Effects of topiramate in combination with intravenous nicotine in overnight abstinent smokers.
Psychopharmacology2006; 184: 645-51.
81. Cashman JR, Park SB, Yang ZC ve ark. Metabolism of nicotine by human liver microsomes: stereoselective formation of trans-nicotine N'-oxide. Chem
Res Toxicol1992; 5: 639-46.
82. Benowitz NL, Jacob P. Metabolism of nicotine to cotinine studied by a dual stable isotope method. Clin Pharmacol Ther 1994; 56: 483-93.
83. Nakajima M, Kwon JT, Tanaka N ve ark. Relationship between interindi-vidual differences in nicotine metabolism and CYP2A6 genetic polymor-phism in humans. Clin Pharmacol Ther 2001; 69: 72-8.
84. Xu C, Goodz S, Sellers EM, Tyndale RF. CYP2A6 genetic variation and potential consequences. Adv Drug Deliv Rev 2002; 54: 1245-56.
85. Sampablo Lauro I, Angrill Paxeras J. Update on the treatment of tobacco dependence. Arch Bronconeumol 2004; 40: 123-32.
86. Rao Y, Hoffmann E, Zia M ve ark. Duplications and defects in the CYP2A6 gene: identification, genotyping, and in vivo effects on smoking. Mol
Pharmacol2000; 58: 747-55.
87. Sellers EM, Tyndale RF, Fernandes LC. Decreasing smoking behaviour and risk through CYP2A6 inhibition. Drug Discov Today 2003; 8: 487-93. 88. Gu DF, Hinks LJ, Morton NE, Day IN. The use of long PCR to confirm
three common alleles at the CYP2A6 locus and the relationship between genotype and smoking habit. Ann Hum Genet 2000; 64: 383-90.
89. West R. Glucose for smoking cessation: does it have a role? CNS Drugs 2001; 15: 261-5.
Gelifl tarihi: 12.10.2006 Kabul tarihi: 06.12.2006
‹letiflim adresi: Uz. Dr. Hakan Do¤an Ege Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dal›, ‹ZM‹R Tel: (0232) 390 33 21 Fax: (0232) 374 65 97 e-posta: hakan.dogan@ege.edu.tr
