Fibromiyalji Sendromunda Fizyopatolojik Mekanizmalar
Physiopathologic Mechanisms in Fibromyalgia Syndrome
Ö Özzeett
Fibromiyalji sendromunun (FMS) etiyopatogenezinde nöroendokrin ve otonom disfonksiyon yer almakta ve ailesel s›kl›k görülmektedir. Bu güne kadar yap›lan çal›flmalarda ç›kar›lan sonuç bu disfonksiyon yan›nda genetik olarak predipoze kiflilerde ortamsal, fizyolojik, psikolojik streslere maruz kalma ile sendromun geliflti¤i yönündedir. FMS’de serotonerjik, dopaminerjik, katekolaminerjik sis-temlerde gen polimorfizminin etiyopatogenezde yer ald›¤›n› gösteren veriler vard›r. Buna karfl›n gerek ailesel s›kl›k gerek gen polimorfizmi verileri etiyopa-togenezi tam olarak aç›klayamad›¤› gibi nöroendokrin ve otonom disfonksiyon sendromda görülen yayg›n kronik a¤r› fizyopatolojisini aç›klayamamaktad›r. FMS’de a¤r›n›n santral a¤r› alg›lama/ayarlama sistemlerinde bir disfonksiyon sonucu geliflti¤i ve hastalarda görülen allodini ve hiperaljezinin santral kaynak-l› oldu¤u kan›tlanm›flt›r. Kronik a¤r› fizyopatolojisinin ilk basama¤› olan santral sensitizasyon FMS’de ifllemektedir ve tüm a¤r› fizyopatolojisi periferik nöropa-tik a¤r› fizyopatolojik mekanizmalar›na benzerlik göstermektedir. Bunun yan›n-da son y›llaryan›n-da merkezi sinir sistemi (MSS)’nde yeni tespit edilen inhibitör/eksi-tatör transmitterlerin a¤r› yolaklar›n›n aktifleflmesinde rolleri vard›r. Santral sensitizasyon için gerekli periferik nosiseptif kaynak olarak kaslarda yap›lan ça-l›flmalar halen kaslar›n nosisepsiyon kayna¤› olabilece¤ini aç›klayamamaktad›r. Sonuç olarak FMS fizyopatolojisinde a¤r› mekanizmalar›n›n aç›klanmas›nda çok yol al›nmas›na karfl›n genetik düzeyde, periferik nosiseptif kaynaklar konusunda daha ileri ve genifl çal›flmalara gereksinim vard›r. Bugün bu send-romda etiyopatolojinin multifaktöryel oldu¤u ve nörohormonal, genetik, psikolojik faktörlerin müflterek etkisi ve karfl›l›kl› etkileflimi ile ortaya ç›kt›¤› kabul edilmektedir.Türk Fiz T›p Rehab Derg 2007; 53 Özel Say› 2: 36-40. A
Annaahhttaarr KKeelliimmeelleerr:: Fibromiyalji sendromu, fizyopatoloji
S
Suummmmaarryy
This report is presented with aim of clarifying some of the basic issues concerning the fibromyalgia syndrome (FMS). The ACR 1990 criteria fort he diagnosis and treatment of FMS present to be incompetent in screening sub-groups and individualizing treatment planning. Studies on the familial occurrence and genetic markers have not proven to be valid and reliable in diagnosing and screening the patients. Latest data on the physiopathologic mechanisms of chronic pain have demonstrated that the same mechanisms also apply in FMS. Recently demonstrated neurotransmitters in the CNS have both excitatory and inhibitory effects in FMS and Modulate pain transmission and verbalization of pain in these patients. Studies on muscle pathology are yet inadequate to prove peripheral nociceptive sources. It may be concluded that although pain mechanisms can be explained on the neurotransmitter level, there are still many questions to be answered in the ethiopathology and pathogenesis of this syndrome. Turk J Phys Med Rehab 2007; 53 Suppl 2: 36-40. K
Keeyy WWoorrddss:: Fibromyalgia syndrome, physiopathology
Ender BERKER
‹stanbul Üniversitesi ‹stanbul T›p Fakültesi Fiziksel T›p ve Rehabilitasyon Anabilim Dal›, ‹stanbul, Türkiye
Y
Yaazz››flflmmaa AAddrreessii//AAddddrreessss ffoorr CCoorrrreessppoonnddeennccee:: Dr. Ender Berker, VKV Amerikan Hastanesi FTR Departman›, ‹stanbul, Türkiye Tel: 0212 311 20 00 Faks: 0212 311 23 46 E-posta: meberker@turk.net KKaabbuull ttaarriihhii:: Ekim 2007
G
Giirriifl
fl
Günümüzde American College of Rheumatology (ACR) 1990 kriterlerine göre tan›s› çok kolay konulan, tedavisi çok yönlü ve zor olan fibromiyalji sendromu (FMS)’nda fizyopatolojik mekanizmalar üzerinde çok yönlü araflt›rmalar ve tart›flmalar süregelmektedir. Afla¤›daki yaz› bu çok s›k görülen sendromda baz› temel sorular›n cevaplar›n› verebilmek, yeni tart›flmalar› yönlendirmek ve yeni
araflt›rmalar›n yap›lmas›n› sa¤lamak için haz›rlanm›flt›r.
-FMS tan›m ve tedavisinde ACR 1990 kriterleri yeterli midir? -Bugüne kadar bu sendromun fizyopatolojisini aç›klayan veriler yeterli midir?
-Kronik a¤r› konusunda yeni verilerle bu sendromun fizyopato-lojik mekanizmalar›nda görüfller de¤iflebilir mi?
-Kas düzeyinde yap›lan yeni araflt›rmalar bu sendromda yeni mekanizmalar›n varl›¤›n› ortaya koyabilir mi?
F
FM
MS
S v
ve
e A
AC
CR
R 119
99
90
0 k
krriitte
errlle
errii
Bu sendromda ACR 1990 tan› kriterleri hastalara ön tan›n›n ko-nulmas›nda, klinik tan›da uyumun sa¤lanmas›nda, araflt›rmalarda hasta gruplar›n›n toplanmas›nda, epidemiyolojik araflt›rmalarda uygun ve yeterlidir. Buna karfl›n bu hastalarda yayg›n a¤r› d›fl›nda atipik gö¤üs a¤r›s›, temporomandibüler eklem disfonksiyonu, irri-tabl kolon bulgular› ilk ve bask›n flikayet olabilir. Yorgunluk, uyku bozuklu¤u, biliflsel disfonksiyon, nöroendokrin semptomlar, oto-nom disfonksiyon gibi a¤r› d›fl› flikayetler veya bunlardan biri her hastada bask›n olabilece¤i gibi bunlar›n üstüste binmesi ile a¤r› fli-kayetleri ikinci planda kalabilir (1). Bunun d›fl›nda FMS’li her hasta-da farkl› a¤r› tolerans› ve bafl edebilme yetenekleri nedeniyle klinik tablo farkl› düzeyler gösterebilir (2). ACR kriterleri FMS alt grupla-r›n›n ayr›lmas›nda, a¤r› d›fl› yak›nma ve semptomlar›n ön planda ol-mas›nda ve tedavinin kiflisellefltirilmesinde yeterli de¤ildir.
B
Bu
ug
gü
ün
ne
e k
ka
ad
da
arr y
ya
ap
p››llm
m››fl
fl ffiiz
zy
yo
op
pa
atto
ollo
ojjiik
k
m
me
ek
ka
an
niiz
zm
ma
alla
arr›› a
aç
ç››k
klla
ay
ya
an
n v
ve
erriille
err
Bugüne kadar yap›lm›fl, fizyopatolojik mekanizmalar› aç›kla-yan çal›flmalardan ç›kar›lan sonuçlar bu sendromda nöroendokrin ve otonom disfonksiyonun patogenezde rol ald›¤› ve genetik ola-rak predipoze kiflilerin ortamsal, fizyolojik, psikolojik streslere ma-ruz kalmalar› ile FMS geliflti¤i yönündedir (3). Son çal›flmalar FMS’de ailesel s›kl›¤a ve gen poliforfizmine iflaret etmektedir. Bu sendromda güçlü bir ailesel s›kl›k yan›nda serotoninerjik, dopami-nerjik ve katekolamidopami-nerjik sistemlerde gen polimorfizminin etiyo-patogenezde rol oynad›¤›n› gösteren veriler ortaya konulmufltur. Buna karfl›n bu polimorfizm FMS’ye özgü de¤ildir ve di¤er fonksi-yonel/somatik bozukluklarda da görülebilir (4). Ailesel s›kl›k konu-sunda 90’l› y›llarda yap›lan araflt›rmalarda annelerinde FMS olan çocuklar›n %28’inde FMS tespit edilmifl (5), FMS’li hastalar›n kan ba¤› olan akrabalar›nda sendromun prevalans› %26 olarak bulun-mufltur (6). Birinci çal›flman›n yaln›z 58 ailede yap›lm›fl olmas›, ikinci çal›flmada kontrollerde prevalans›n %19 olmas› bu konuda daha genifl araflt›rmalara gereksinim oldu¤unu göstermektedir. Bu sendromda otonom disfonksiyon varl›¤› ve serotonin metabo-lizmas›n›n etkisi gibi veriler katekolaminerjik ve serotonerjik sis-temlerde gen polimorfizmi araflt›rmalar›na yol açm›flt›r. Katekola-min metabolizmas›nda Catechol-O-Methyl Tranferase (COMT) en-zimi geninde tek nükleotid polimorfizmi (SNP) ile Val-158-Met ge-notipi görülmüfltür (7,8). Bu gege-notipin FMS’de s›k oldu¤u ve kate-kolamin metabolizmas›n›n bozuldu¤u bildirilmifltir. Bu durumda katekolaminler yeteri kadar katalize edilememekte, bunlar endor-finlerin mu reseptörleri ile iliflkisini bozmaktad›r ve Val-158-Met genotipi tafl›yanlarda a¤r› duyarl›l›¤› artmaktad›r (9). Serotoniner-jik sistem çal›flmalar›nda 5HTT serotonin transport geni araflt›r-malar›nda s/s genotipi oran› FMS olanlarda daha yüksek bulun-mufl ve bunun depresyon, psikolojik s›k›nt› düzeyleri ile iliflkili ol-du¤u FMS’de en az›ndan bir alt grupta de¤iflmifl serotonin meta-bolizmas›na iflaret etti¤i bildirilmifltir (10). Bunun yan›nda 5HT 2A reseptör geninde T 102C polimorfizminin FMS etiyolojisinde rolü olmad›¤›, fakat nosisepsiyonda rol oynayabilece¤i bildirilmifltir (11). Ayn› flekilde bir kontrollu çal›flmada 5HTT transport geni po-limorfizmi ile FMS aras›nda iliflki bulunamam›flt›r (12). Sonuçta FMS’de gen polimorfizminin serotonerjik, dopaminerjik ve kateko-laminerjik sistemlerde varl›¤› kabul edilmekle beraber, elimizdeki veriler bu sendromda etiyopatogenezi tek bafl›na aç›klayama-maktad›r ve daha genifl araflt›rmalar gereklidir.
Bugüne kadar FMS’de predispozan faktörler kiflilik, bafl edebil-me yetenekleri, çocukluk stresleri, önceki hastal›klar, genetik pre-dizpozisyon; artt›r›c› faktörler fiziksel hastal›k, travma, stres, dep-resyon; devam ettirici faktörler davran›fl bozukluklar›, depresyon ve güven kayb› gibi duygusal faktörler, uyku bozuklu¤u, yorgunluk, a¤-r› gibi fiziksel faktörler ve inançlar, kan›lar gibi düflüncesel faktörle-rin varl›¤› bildirilmifltir ve bugün FMS’nin multifaktöryel etiyolojiye ba¤l› oldu¤u, nöroendokrin sapmalar ile santral sensitizasyon sonu-cu geliflti¤i kabul edilmektedir (13). Bu sendromda stres, travma, ge-netik faktörler, infeksiyon ve inflamasyon gibi etkenler nöroendok-rin disfonksiyona yol açmakta ve yorgunluk, uyku bozuklu¤u, kon-disyon kayb›, travma ile sonuçlanmaktad›r. Otonom disfonksiyon semptomlar›n geliflmesinde santral ve periferik düzeylerde katk›da bulunmaktad›r. Buna karfl›n nöroendokrin ve otonom disfonksiyon-la kronik yayg›n a¤r› aras›nda ne tür bir iliflki vard›r. Santral sensiti-zasyonla bafllayan kronik a¤r› sürecinin bu sendromda a¤r› meka-nizmas›n› aç›klad›¤› bugün kabul edilmektedir (13).
K
Krro
on
niik
k a
a¤
¤rr››d
da
a ffiiz
zy
yo
op
pa
atto
ollo
ojjii v
ve
e F
FM
MS
S
Kronik a¤r›da birinci basamak olan santral sensitizasyon MSS nöronlar›nda (ikincil nöronlar) hipereksitabilite ve hipersensitivite-ye ba¤l› olarak MSS’nin a¤r›l› uyarana afl›r› cevap vermesi, perifer-de a¤r› uyand›rmayan stimuluslara a¤r› cevab›n›n görülmesi ve a¤-r›n›n devaml› olmas›d›r (13-15).
FMS’de santral sensitizasyon mekanizmalar›n›n iflledi¤ini gös-teren bulgular flunlard›r:
-A¤r›s›z elektrokütanöz stimulasyonda FMS hastalar›nda a¤r› tolerans› normallere göre düflüktür (14).
-FMS’de bas›nç algometresi ile HN ve kontrol noktalar›nda yay-g›n a¤r› oldu¤u gösterilmifltir (15,16).
-FMS’de kontrollu SEP çal›flmalar› ile beyinde somatosensori-yel korteksi içine alan artm›fl MSS aktivasyonu ve stimule edilen alan›n d›fl›na taflan nosiseptif cevap görülmüfltür (17).
-Manyetik beyin stimulasyon yöntemleri beyinde eksitatör ve inhibitör mekanizmalar› ilgilendiren kortikal disfonksiyonun varl›-¤›na iflaret etmektedir (13).
-Tonik termal uyar›m›n a¤r›l› ve a¤r›s›z düzeyde uygulanmas›n-da kontrollerde a¤r› efli¤inin yükselmesine karfl›n FMS vakalar›nuygulanmas›n-da de¤iflmemektedir (DNIC) (13).
-FMS hastalar›nda allodini ve hiperaljezi vard›r ve bu bulgular santral ve periferik kaynakl› olabilir (18).
Yukar›da say›lan veriler FMS’de santral a¤r› alg›lama/ayarlama merkezlerinde bir disfonksiyona iflaret etmektedir ve santral sen-sitizasyon periferik nöropatik a¤r› sendromunda (NAS) oldu¤u gi-bi bu disfonksiyonun ilk basama¤›d›r (19).
S
Saannttrraall sseennssiittiizzaassyyoonn:: FMS’de beyin omurilik s›v›s› (BOS)’nda SP ve NGF’nin artt›¤› bilinmektedir. Primer afferentlerden gelen deflarj ile presinaptik alanda SP, glutamat, aspartat ve glisin salg›-lanmakta ve SP postsinaptik NK reseptörlerine ba¤salg›-lanmakta, glu-tamat ise NMDA reseptörlerine ba¤lanarak hücreyi depolarize et-mektedir. Depolarize hücre reseptör iyon kanal›n› t›kayan Mg d›fla-r› kaçmas›yla Ca hücre içine girmekte ve reseptör aktive olmakta-d›r. Bunun sonucunda postsinaptik alanda fosfolipaz, PG’ler, prote-in kprote-inaz C salg›lanmakta ve NOS aktivitesprote-ine ba¤l› olarak NO art-maktad›r. Sonuçta ikincil nöronlarda sensitizasyon geliflmektedir. ‹kincil nöron sensitizasyonu ile bir yandan postsinaptik NKA, VIP, galanin, somatostatin, CGRP artarken, di¤er yandan bu nöronlar-da periferik stimuluslara cevap efli¤inin düfltü¤ü, periferde resep-tif alanlar›n geniflledi¤i görülmektedir. NMDA reseptör
aktivasyo-nunun devam› ile wind-up (devam ederek artan cevap) görülmek-tedir. Wind-up C liflerinden (primer afferentlerden) gelen devaml› ve tekrarlay›c› uyar›mlara ikincil nöron cevab›n›n giderek artmas› ve daha fliddetli olmas›d›r. Santral sensitizasyon mekanizmas› FMS’nin patofizyolojisi konusunda baflka sorulara yol açmaktad›r:
-FMS nöropatik a¤r› sendromu benzeri fizyopatolojik mekaniz-malar tafl›makta m›d›r?
-Bu sendromda otonom disfonksiyon oldu¤una göre sempatik hiperaktivite ile sempatik yollarda sürdürülen bir sendrom olabilir mi?
-Santral sensitizasyon için C lifi aktivitesi gerekli oldu¤un-dan FMS’de C lifleri nas›l uyar›lmaktad›r ve kaslar›n burada rolü var m›d›r?
-Beyinde a¤r› iletim yolaklar›nda yeni nörotransmitterler ve bunlar›n eksitatör/inhibitör etkileri var m›d›r?
Bunlar›n d›fl›nda FMS’de halen cevap bekleyen iki önemli soru daha vard›r:
-FMS endojen vazoaktif nöropeptidlere ba¤l› bir otoimmün sendrom olabilir mi?
-FMS serotonerjik,dopaminerjik, katekolaminerjik sistemlerde gen polimorfizmine ba¤l› kal›tsal geçiflli bir sendrom olabilir mi?
FMS periferik nöropatik a¤r› sendromu fizyopatolojik mekaniz-malar›na benzer mekanizmalar tafl›maktad›r (19). Bu sendromda BOS’de SP ve NGF artmakta ve NGF primer afferentlerde SP sen-tezini artt›rmaktad›r. NMDA reseptör aktivitesi ise postsinaptik alanda glutamat ve glisinle artmakta ve NO sentezi tetiklenmekte-dir (16). FMS’de glisinin artt›¤› gösterilmifltir ve bu art›fl BOS’de NGF art›fl›na yol açmaktad›r (16). Bu flekilde devaml› dönen ve NMDA reseptör aktivitesini devam ettiren bir k›s›r döngü oluflmak-tad›r. NMDA reseptör antagonistlerine nöropatik a¤r› sendromu iyi cevap vermektedir ve ayn› durum FMS’de gözlenmifltir (20). Gluta-mat, glisin, NGF, SP aras›nda dönen ve NMDA reseptör aktivitesini devaml› artt›ran bu döngü NMDA reseptör aktivitesinin tetikledi¤i NO sentezi ile güçlenmektedir. Postsinaptik alanda bu aktivite NOS’den sentezlenen NO presinaptik alana geri dönmekte ve peri-ferik nosiseptörlerde uyar›lma efli¤ini düflürerek hiperaljezi gelifl-tirmektedir (16). FMS’de santral sensitizasyonla tetiklenen NO’nun a¤r› iletiminde baflka rolleri oldu¤u bulunmufltur. Posttravmatik stres bozuklu¤u, multipl kimyasal duyarl›l›k sendromu, kronik yor-gunluk sendromu ve FMS aras›nda müflterek etiyoloji ve fizyopato-lojiyi araflt›ran çal›flmalar NO sentezi artmas›n›n NMDA reseptör aktivitesini artt›rd›¤›n› göstermifltir (16,20). NMDA reseptörlerinin glutamatla aktive olmas› sonucu NO ve oksidan maddesi peroksi-nitrat artmakta, NO postsinaptik alandan presinaptik hücreye dö-nerek daha çok glutamat sentezini sa¤lamakta ve NMDA reseptö-rü daha çok aktive olmaktad›r. Oksidan bilefli¤i peroksinitrat hücre-de ATP havuzunun azalmas›na ve enerji kayb›na yol açmakta ve NMDA reseptörü tafl›yan hücrede bu kay›p reseptörün uyar›lmaya karfl› afl›r› duyarl› hale gelmesini sa¤lamaktad›r (20). Bu flekilde NO hem periferde nosiseptör duyarl›l›¤›n› artt›rmakta hem de santral olarak glutamat sentezini artt›rmakta ve bu yolla NMDA reseptörü devaml› aktive olmaktad›r. Bunun yan›nda glisin ise NGF artmas›n› sa¤layarak dolayl› yolla NMDA reseptörünü etkilemektedir. Perok-sinitrat ise hücreyi etkileyerek, ATP yi azaltmakta ve NMDA resep-törlerinin duyarl›l›¤›n› artt›rmaktad›r.
FMS’de otonom disfonksiyon varl›¤› bilindi¤ine göre bu send-rom sempatik hiperaktivite ile sürdürülen nöropatik a¤r› benzeri mekanizmalar tafl›yabilir mi? sorusunun cevab›nda bu sendromda kalp h›z› de¤iflkenlik ölçümleri, gece artan sempatik hiperaktivite, Raynaud ve Sicca sendromu benzeri bulgular yan›nda epinefrin
injeksiyonlar› ile a¤r›n›n artt›¤›, sempatik blokajla a¤r›n›n azald›¤› gösterilmifltir (21). Otonom disfonksiyon hipotalamus-hipofiz-ad-renal aks ile sempatik sinir sistemi aras›ndaki iliflkiye, büyük stres cevap sistemleri disfonksiyonuna ba¤l›d›r ve istirahatte artan sempatik hiperaktivite stresle azalan aktivite, IL-6’ya artm›fl nore-pinefrin cevab› olarak görülür (13). Bir grup FMS hastas›nda COMT enzimi Val-158-Met genotipinin görülmesi katekolamin kataboliz-mas›n›n bozuldu¤unu ve bunun endojen endorfin mu reseptörü ba¤lant›s›n› bozarak sempatik hiperaktivitenin devam etti¤ini dü-flündürmüfltür (7,21). Buna karfl›n bu gen poliformorfizmi her FMS vakas›nda bulunmayabilir. A¤r›n›n sempatik yollarla sürdürülme-sinde epinefrinin primer afferentlerde adrenoreseptörlere ba¤-lanmas›, dorsal kök gangliyonunda (DKG) sempatik tomurcuklan-ma gereklidir (20). Bu nedenle sempatik hiperaktivite tek bafl›na FMS fizyopatolojisini ve a¤r›n›n devam›n› aç›klayamamaktad›r.
FMS’de nöropatik a¤r› sendromunda oldu¤u gibi C liflerinde uyar›lma ve sensitizasyon var m›d›r ve periferik bir nosiseptif kay-nak bulunabilir mi?
-Bu sendromda romatoid artrit, osteoartrit, kötü postür, boyun travmalar›, viseral patoloji, servikal spinal stenoz gibi periferik a¤-r› kaynaklaa¤-r› olabilir (2).
-Bir grup FMS hastas›nda servikal miyelopati benzeri bulgular tespit edilmifl, bir grup hastada ölçümlerle servikal spinal stenoz bulunmufl ve cerrahi tedavi ile FMS bulgular›n›n geçti¤i gösteril-mifltir (22). Bunun tonsiller ektopi ve intermittan kord bas›s› send-romunun hayvan deneylerinde otonom bozuklu¤a yol açt›¤› bildi-rilmifltir. FMS’de ayn› olaylar›n BOS’de dolafl›m› bozmas›, bas›nç ar-t›fl› ile geliflen kord iskemisi nedeniyle a¤r› iletim mekanizmalar›n›n bozulmas›n›n devam eden a¤r›ya yol açt›¤› düflünülmektedir (22).
-Nöropatik a¤r› sendromlar›nda sinir yaralanmas› d›fl›nda oto-immün, inflamatuvar ve infeksiyöz olaylar a¤r›y› gelifltirebilir ve a¤r› kayna¤› devaml› olmasa bile santral sensitizasyon ve onu izle-yen a¤r› iletim alg›lama mekanizmalar› bozulabilir, bu durum hay-van deneyleri ile gösterildi¤i gibi FMS’de de geçerli olabilir (13).
-FMS’de a¤r›l› periferik kayna¤›n kaybolmas› veya yoklu¤unda bile a¤r›y› modüle eden ikincil nöronlarda genetik faktörlere ba¤l› hipereksitabilite ve hipersensitivite olabilir (13).
B
Be
ey
yiin
nd
de
e a
a¤
¤rr›› iille
ettiim
m y
yo
olla
ak
klla
arr››n
nd
da
a y
ye
en
nii
n
nö
örro
ottrra
an
ns
sm
miitttte
errlle
err v
ve
e b
bu
un
nlla
arr››n
n
e
ek
ks
siitta
attö
örr//iin
nh
hiib
biittö
örr e
ettk
kiille
errii v
va
arr m
m››d
d››rr?
?
NMDA reseptör aktivasyonu ile FMS’de beyinde SP, NGF ve BDNF (beyin ba¤›ml› nörotrofik faktör) gibi aljezik maddeler art-maktad›r. NGF, SP ve CGRP BDNF artt›rmakta, BDNF ise NMDA ak-tivitesini artt›rmaktad›r. Bunun yan›nda bu hastalarda analjezik nö-rotransmitterler azalm›fl olabilir (23). GDNF (glial ba¤›ml› nörotro-fik faktör) organizmada a¤r› modülasyonu yapar, NGF taraf›ndan ayarlanan SP ve kapsaisin reseptörlerinin ekspresyonunu, soma-tostatin seviyelerini azalt›r (23). Bu durumdan GH ve IGF1 düzey-lerinin etkilenmesi uyku bozuklu¤unu ve bunu izleyen santral so-nuçlar› aç›klayabilir. Uyku bozuklu¤unun sitokinlerden IL6 düzeyi-ni artt›rd›¤› ve semptomlar›n bu nedenle geliflti¤i ileri sürülmüfl-tür (24). IL6’ya artan norepinefrin cevab› ise sempatik hiperakti-viteyi devam ettirebilir. Azalm›fl GDNF düzeyleri FMS’de sensiti-zasyon nedeni olabilece¤i gibi, BOS’de azalm›fl GDNF ve artm›fl SP ile NGF nedeni ile a¤r› yolaklar› afl›r› aktif olabilir. FMS’de endojen a¤r› inhibitör sistemlerinde disfonksiyon tekrarlayan a¤r›l› uyarana karfl› a¤r› efli¤inin de¤iflmemesi ve a¤r›n›n nalokson injeksiyonlar› ile artmamas› fleklinde gösterilmifltir (25). Bu sendromda endojen
opioid bozuklu¤una iflaret eden di¤er bir bulgu hastalar›n periferik kan mononükleer hücrelerinde endorfin yo¤unlu¤unun normalle-re gönormalle-re düflük olmas›d›r (26).
Sonuç olarak FMS’de santral sensitizasyon ve kronik a¤r› gelifl-mekte ve fizyopatolojik mekanizmalar periferik nöropatik a¤r› sendromu ile benzerlik göstermektedir. Otonom disfonksiyon bu mekanizmalar katk›da bulunmaktad›r. Periferik uyaran varl›¤› tar-t›flmal›d›r. A¤r›n›n devam›nda ikincil nöronlarda genetik kökenli hi-pereksitabilite rol oynayabilir. Beyinde ve BOS’de aljezik nörotrans-mitter düzeyleri artm›fl ve analjezik nörotransnörotrans-mitter düzeyleri azalm›flt›r ve bu nedenle a¤r› yolaklar› aktifleflebilir.
Kas düzeyinde yap›lan yeni çal›flmalar bu sendromda yeni me-kanizmalar› gösterebilir mi?
-FMS’de periferde NMDA reseptörleri omuz bölgesi deri biyop-sileri ile araflt›r›lm›fl ve özel bir NMDA reseptörü (NR 2D)’nün an-laml› olarak artm›fl oldu¤u bulunmufltur. Bu reseptörün glutamata afl›r› afinitesi vard›r ve Mg blo¤u zay›ft›r (27).
-FMS’de hastalar›n serumlar›nda artm›fl BDNF bulunmufltur. BDNF endotel hücrelerinden, aktive monosit ve makrofajlardan gelebildi¤i gibi, IL6 yolu ile makrofajlar BDNF senteziini tetikleyebi-lirler (28). DBNF glutamat› artt›rarak NMDA reseptörünün santral aktivasyonunu sa¤lar ve periferik NR 2D reseptörünü aktive ede-bilir (28). Yukar›daki veriler bu sendromda kaslar d›fl› a¤r› kaynak-lar›n›n reseptör transmitter düzeyinde var olabilece¤ine iflaret et-mektedir.
Son y›llarda kaslarda yap›lan çal›flmalar mikrosirkülasyon, pro-inflamatuvar sitokin düzeyleri, intrasellüler Ca düzeyleri üzerinde yo¤unlaflm›flt›r.
Kaslarda mikrosirkülasyon anomalilerini gösteren araflt›rmalar: -FMS’de kaslarda reaktif hiperemi süresi normallere göre daha uzundur. Bu bulgunun sempatik sinir sistemi hiperaktivitesi ve va-zokonstriksiyona ba¤l› oldu¤u belirtilmifltir (29).
-FMS hastalar›nda HN’lerde deri dolafl›m›nda vazokonsriksiyon ve lokal hipoksi varl›¤› gösterilmifltir (30).
-Baz› kontrollu araflt›rmalarda kapiller permeabilitede azalma, kapiller yo¤unlukta azalma ve mikrovasküler dinamikte bozulma saptanm›flt›r (31-33).
Mikrosirkülasyon bozuklu¤unun sempatik hiperaktiviteye ba¤l› oldu¤unu ileri süren araflt›rmalar sempatik blokajla a¤r›n›n kontrol edilebildi¤ini, HN say›s›n›n azald›¤›n› veya HN’lerin kayboldu¤unu göstermektedir (34).
Doksanl› y›llarda kaslarda yap›lan araflt›rmalarda FMS’de mi-tokondriyal ATP yap›m›n›n bozuldu¤u ileri sürülmüfltür (34). Bu-na karfl›n sarkopeni benzeri bu bulgu FMS d›fl›nda yafllanma ile görülen bir fizyolojik bulgudur. Sempatik hiperaktivite sonucu katekolaminlerin sempatik efferentleri uyarabilmesi için primer afferentlerle sempatik efferentler aras›nda adrenoreseptörler arac›l›¤› ile geliflen bir etkileflim (coupling) gereklidir. Mikrosir-külasyon bozuklu¤u ve iskemi sonucu BK’lerin nosiseptörleri uyarmas› konusundaki hipotezi do¤rulayan veriler olmad›¤› gi-bi, fibromiyaljik kaslarda yayg›n a¤r›, hiperaljezi ve allodininin ancak santral mekanizmalar ile aç›klanabilece¤i de ortaya kon-mufltur (18) ve yorgunlu¤a yol açan egzersizler sonucu FMS hastalar› ile kontrollar aras›nda kas enerji metabolizmas›nda bir farkl›l›k gözlenmemifltir (35). Sonuç olarak FMS hastalar›nda kaslarda dejenerasyon/rejenerasyon bulgular› yoktur, mikrosir-külasyon anomalilerinin devaml›l›¤› ve iskeminin BK yoluyla no-siseptörleri uyard›¤› hipotezi do¤rulanmaya muhtaçt›r, kas ifl-levlerinde normal kas metabolizmas› ve gücü vard›r ve kaslar elektriksel uyar›mla beyinden normal girdi al›rlar.
Son y›llarda kaslarda yap›lan çal›flmalar›n birinde FMS lu hastalar›n %30’unda sol deltoid deri biyopsilerinde IL-1beta, IL6 ve TNF alfa bulunmufltur (36). Bu proinflamatuvar sitokinlerin periferde hangi mekanizmalar ile a¤r› kayna¤› olabilece¤i ve ça-l›flmada FMS vakalar›m yaln›z %30’unda bulunmas›n›n tesadüf olup olmad›¤› araflt›r›lmal›d›r. 2004 de yap›lan di¤er bir çal›flma-da ise fibromiyaljik kas liflerinde artm›fl DNA fragmantasyonu ve yap›sal de¤iflikliklerin oldu¤u kaydedilmifltir (37). Kaslarda görülen bu de¤iflikliklerin oran› daha genifl çal›flmalarla destek-lenmelidir. Kas düzeyinde yap›lan di¤er çal›flmalarda hastalarda intrasellüler Ca düzeylerinin normallere göre düflük oldu¤u ve bu durumun fibromiyaljik kaslarda tonus art›fl›n› aç›klayabilece-¤i ileri sürülmüfltür (38). Bunun d›fl›nda FMS’de eritrositlerde Mg düzeyinin düfltü¤ünü ve Mg’nin intrasellüler antioksidan sis-temde etkisinin azalmas›yla kaslarda oksidatif hasarlanman›n olabilece¤ine iflaret eden bir çal›flma ile glikasyon son ürünü pentosidinin bu hastalarda normallere göre yüksek bulunmas› ve pentosidinin oksidatif hasarlanmay› gösterdi¤ine iflaret eden di¤er bir çal›flma vard›r (39). Kaslarda oksidatif hasarlanma yafl-lanan kaslarda görülmekte ve mitokondriyal disfonksiyona efllik etmektedir. Gerçekten FMS’de erken kas yafllanmas› olabilir mi? Bu konu da araflt›rmaya muhtaçt›r.
Son bir çal›flma FMS etiyopatogenezinde endojen vazoaktif nö-ropeptidlerin ifllev bozuklu¤una iflaret etmektedir. Endojen vazoak-tif nöropeptidlerin hormon, nörotransmitter, immün modülatör gö-revleri vard›r ve bunlar asetilkolin için ko-transmitterdirler, antiinf-lamatuvar aktivite gösterirler ve sinir sisitemini toksik etkenlere karfl› korurlar (25). Bunlarda otoimmün disfonksiyon ve reseptör ba¤lanma ifllevlerinin bozulmas›n›n FMS gelifliminde rol oynayabi-lece¤i düflünülmektedir (25).
Sonuçta FMS fizyopatolojisinde afla¤›daki verileri toplayabi-liriz:
-Hipotalamo-hipofizer adrenal aks ile sempatik sinir sistemi aras›nda karfl›l›kl› etkileflimde santral sempatik hipoaktivite ve pe-riferik hiperaktivite vard›r.
-FMS’de a¤r› mekanizmas› periferik nöropatik a¤r›n›n tüm fiz-yopatolojik basamaklar›n› izler ve otonom disfonksiyon a¤r› pato-lojisine, semptomatolojiye katk›da bulunur.
-Genetik etkenler ikincil nöron eksitabilitesinin devam›nda, ai-lesel s›kl›kta, FMS’nin ortaya ç›k›fl›nda, semptomatolojinin fliddet ve farkl›l›¤›nda etkili olabilirler,
-Uyku bozuklu¤u santral mekanizmalardan kaynaklan›r ve pe-riferde semptomatolojiye yol açar.
-Kas bulgular› halen periferik nosiseptör sensitizasyonunu aç›klayabilecek düzeyde de¤ildir.
-Santral duyarl›l›k sendromlar›nda fizyopatoloji ve a¤r› konu-sunda yeterli aç›klama olmad›¤› için ve FMS’de di¤er sendromlar›n beraberce ve ayr› fliddetlerde görülmesi nedeniyle bunlar›n tümü FMS flemsiyesi alt›nda toplanabilir.
-Bu sendromlardan (KFS, MKS, RLS, ‹BS, MAS, TME; PTSD) MKS, KFS; FMS ve PTSD’de NO ve peroksinitrat›n a¤r› mekanizma-s›nda rolleri oldu¤u gösterilmifltir.
Sonuç olarak FMS’de fizyopatolojide nörotransmitter düzeyin-de a¤r› mekanizmalar›n›n aç›klanmas›na karfl›n genetik düzeydüzeyin-de, otoimmün mekanizmalarda daha ileri çal›flmalara gereksinim var-d›r. Bu gün FMS unun nörohormonal, genetik, psikolojik faktörlerin müflterek etkisi ile ortaya ç›kt›¤› ve bu etkileflimin kiflisel farkl›l›k gösterdi¤i kabul edilmelidir.
K
Ka
ay
yn
na
ak
klla
arr
1. Jain AK, Carruthers BM, van de Sande M, Barron SR, Donaldson S, Dunne JV, et al. Fibromyalgia syndrome: Canadian clinical working ca-se definition, diagnostic and treatment protocols-A conca-sesus docu-ment. J Musculoskel Pain 2003;11:3-76.
2. Richards S. The pathophysiology of fibromyalgia. CPD Rheumatology 2001;2:31-5.
3. Buskila D, Sarzi-Puttini P. Biology and therapy of fibromyalgia, ge-netic aspects of fibromyalgia syndrome. Arthritis Res Ther 2006;8:218-21.
4. Buskila D, Sarzi-Puttini P, Ablin JN. The genetics of fibromyalgia syndrome. Pharmacogenomics 2007;8:67-74.
5. Buskila D, Neumann L, Hazanov I, Carmi R. Familial aggregation in the fibromyalgia syndrome. Semin Arthritis Rheum 1996;26:605-11. 6. Pellegrino MJ, Waylonis GW, Sommer A. Familial occurrence of
pri-mary fibromyalgia. Arch Phys Med Rehabil 1989;70:61-3.
7. Ablin JN, Cohen H, Buskila D. Mechanisms of disease: genetics of fib-romyalgia. Nat Clin Proct Rheumatol 2006;2:671-8.
8. Gursoy S, Erdal E, Herken H, Madenci E, Alaflehirli B, Erdal N. Signifi-cance of catech-o-methyl transferase gene polymorphism in fibrom-yalgia syndrome. Rheumatol 2003;23:104-7.
9. Martinez-Lavin M, Romanos-Kuri M, Hernandez F, et al. Exploring a genomic basis for fibromyalgia’s dysautonomic nature: catechol-o-methyl transferase val-158-met polymorphism. ACR Meeting Oct 21, 2004, Abst 548.
10. Offenbaecher M, Bondy B, de Jonge S, de Jonge S, Glatzeder K, Krüger M, et al. Possible association of fibromyalgia with a polymorp-hism in the serotonin transporter gene regulatory region. Arthritis Rheum 1999;42:2482-8.
11. Bondy B, Spaeth M, Offenbaecher M, Glatzeder K, Stratz T, Schwarz M, et al. The T102C polymorphism of the 5HT2A receptor gene in fibrom-yalgia. Neurobiol Dis 1999;6:433-9.
12. Gursoy S. Absence of association of serotonin transporter gene poly-morphism with mentally healthy subset of fibromyalgia patients. Clin Rheumatol 2002;21:194-7.
13. Yunus MB, Inanici F. Fibromyalgia syndrome: Clinical features, diag-nosis and biopathophysiologic mechanisms. In: Rachlin ES, Rachlin TS, editors. Myofascial pain and fibromyalgia. 2nd ed. Mosby: St. Louis; 2002. p. 3-31.
14. Bennett RM. Emerging concepts of in neurobiology of chronic pain: evidence of abnormal sensory processing in fibromyalgia. Mayo Clin Proct 1999;74:385-9.
15. Bendtsen L, Norregaard J, Jensen R, Olesen J. Evidence of qualita-tively altered nociception in patients with fibromyalgia. Arthritis Rheum 1997;40:98-102.
16. Larson AA, Giovengo SL, Russel IJ, Michalek JE. Changes in the con-centrations of aminoacids in the CSF that correlate with pain in fib-romyalgia:implications for nitric oxide pathways. Pain 2000;87:201-11. 17. Lorenz J, Grasedyek K, Bromm B. Middle and long latency somatosen-sory evoked potentials after painful laser stimulation in patients with fibromyalgia syndrome. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1996;10:165-8.
18. Simms RW. Is there muscle pathology in fibromyalgia syndrome? Rheum Dis Clin North Am 1996;22:245-66.
19. Price DD, Stand R. Neurobiology of fibromyalgia syndrome. J Rheumatol Suppl 2005;77:22-8.
20. Pall ML. Common etiology of posttraumatic stress disorder, fibromyal-gia, chronic fatigue syndrome and multiple chemical sensitivity via elevated nitric oxide/peroxynitrate. Med Hypoth 2001;57:138-45.
21. Martinez-Lavin M, Hermosillo AG. Autonomic nervous system dysfunction may explain the multisystem features of fibromyalgia. Semin Arthritis Rheum 2000;29:197-9.
22. Heffez DS, Ross RE, Shade-Zeldow Y, Kostas K, Shah S, Gottschalk R, et al. Clinical evidence of cervical myelopathy due to Chiari malfor-mation and spinal stenosis in a non-randomized group of patients with the diagnosis of fibromyalgia. Eur Spine J 2004;13:516-23. 23. Sarchielli P, Alberti A, Candaliere A, Floridi A, Capocchi G, Calabresi P.
Glial cell derived neurotrophic factor and somatostatine levels in the cerebrospinal fluid of patients affected by chronic migraine and fib-romyalgia. Cephalalagia 2005;26:409-15.
24. Kunderman B, Spernal J, Huber MT, Krieg JC, Lautenbacher S. Sleep deprivation affects thermal pain thresholds but not somatosensory thresholds in healthy volunteers. Psychosom Med 2004;66:932-7. 25. Julien N, Goffaux P, Arsenault P, Marchand S. Widespread pain in
fib-romyalgia is related to a deficit of endogenous pain inhibition. Pain 2005;114:295-302.
26. Staines DR. Is fibromyalgia an autoimmune disorder of endogenous vasoactive neuropeptides. Med Hypoth 2004;62:665-9.
27. Kim S, Jang T, Moon I. Increased expression of N-Methyl-D-Aspartate subunit 2D in the skin of patients with fibromyalgia. J Rheumatol 2006;33:785-8.
28. Laske C, Stransky E, Eschweiler GW, Klein R, Wittorf A, Leyhe T, et al. Increased BDNF serum concentrations in fibromyalgia with or without depression or antidepressants. J Psychiatr Res 2006;41:600-5. 29. Morf S, Amann-Vesti B, Forster A, Franzeck UK, Koppensteiner R,
Uebelhart D, et al. Microcirculation abnormalit›es in patients with fib-romyalgia measured by capillary microscopy and fluxometry. Arthritis Res Ther 2005;7:R209-16.
30. Jeschonneck M, Grohmann G, Hein G, Sprott H. Abnormal microcir-culation and temperature in the skin above tender points in patients with fibromyalgia. Rheumatol 2000;39:917-21.
31. Grassi W, Core P, Carlino G, Salaffi F, Cervini C. Capillary permeability in fibromyalgia. J Rheumatol 1994;21:1328-31.
32. Lindh M, Johansson G, Hedberg M, Henning GB, Grimby G. Muscle fiber characteristics,capillaries and enzymes in patients with fibrom-yalgia and controls. Scand J Rheumatol 1995;24:34-37
33. Melver KL, Evans C, Kraus RM, Ispas L, Sciotti VM, Hickner RC. NO-mediated alterations in skeletal muscle blood flow and lactate metab-olism in fibromyalgia. Pain 2006;120:161-9.
34. Hendriksson KG, Mense G. Pain and nociception in fibromyal-gia:clinical and neurobiological considerations on etiology and pat-hogenesis. Pain Rev 1994;1:245-66.
35. Simms RW, Roy SH, Hrovat M, Anderson JJ, Skrinar G, LePoole SR, et al. Lack of association between fibromyalgia syndrome and ab-normalities in muscle energy metabolism. Arthritis Rheum 1994;37:794-800.
36. Salemi S, Rethaya J, Wollino U, Michel BA, Gay RE, Gay S, et al. Detec-tion of interleukin 1 beta (IL-1 beta), IL6 and tumor necrosis factor-alp-ha in the skin of patients with fibromyalgia. J Rheumatol 2003;30:146-50.
37. Sprott H, Salemi S, Gay R, Bradley LA, Alarcón GS, Oh SJ, et al. Inc-reased DNA fragmentation and ultrastructural changes in fibromyal-gic muscle fibers. Ann Rheum Dis 2004;63:245-51.
38. Magaldi M, Moltoni L, Biasi G, Marcolongo R. Role of intracellular cal-cium ions in the physiopathology of fibromyalgia syndrome. Boll Soc Ital Biol Sper 2000;76:1-4.
39. Hein G, Franko S. Are advanced glycation end-product-modified pro-teins of pathogenetic importance in fibromyalgia. Rheumatol 2000;41:1163-71.
