T.C.
TRAKYA ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM
ANABİLİM DALI
Tez Yöneticisi
Doç. Dr. Zehra Nihal DOLGUN ALTINTAŞ
SERVİKS KANSERİNDE IL17, CXCR4, CXCL12,
CXCR6 VE CXCL16‘NIN TÜMÖR EVRESİ İLE
İLİŞKİSİ VE BU MEDİATÖRLERİN PROGNOZU
BELİRLEME ÜZERİNDEKİ ETKİLERİ
(Uzmanlık Tezi)
Dr. Birsen BAŞAR ÇÖKTÜ
TEŞEKKÜR
Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı’ndaki Uzmanlık eğitimim süresince, desteğini esirgemeyen; eğitimime bilgi ve deneyimleri ile katkıda bulunan değerli Tez Hocam Doç. Dr. Z. Nihal DOLGUN ALTINTAŞ’a,
Başta Anabilim Dalı başkanımız olmak üzere, birlikte çalışmış olduğum için kendimi şanslı hissettiğim, iyi bir hekim olmanın ancak iyi ve erdemli bir insan olmakla mümkün olabileceğini kendilerinden öğrendiğim, Anabilim Dalımızın değerli öğretim üyeleri Prof. Dr. Koray ELTER’e, Prof. Dr. Cenk SAYIN’a, Prof. Dr. Füsun VAROL’a, katkılarından dolayı Patoloji Anabilim Dalından Doç. Dr. Nuray CAN‘a, istatiksel analizlere katkılarından dolayı Prof. Dr. Necdet SÜT’e, yardımları için Araş. Gör. Dr. Elif Mercan ve Araş. Gör. Dr Nevbahar Anlağan‘a,
İhtisasım süresince birlikte çalıştığım değerli meslektaşlarım asistan doktor arkadaşlarıma, bölüm sekreterlerine, servis hemşirelerine ve diğer çalışanlarımıza teşekkür ederim.
Bu zorlu yolda her zaman yanımda olan, haklarını hiçbir zaman ödeyemeyeceğim anne ve babama, biricik eşim Op. Dr. Kutsan ÇÖKTÜ‘ye, sonsuz sevgileriyle hayatıma anlam katan oğullarım Yiğit ve Sarp‘a teşekkür
.
İÇİNDEKİLER
GİRİŞ VE AMAÇ
... 1GENEL BİLGİLER
... 4SERVİKS ANATOMİSİ VE HİSTOLOJİSİ ... 4
EPİDEMİYOLOJİ VE ETİYOLOJİSİ ... 5 RİSK FAKTÖRLERİ ... 6 PATOGENEZ ... 9 YAYILIM YOLLARI ... 11 KLİNİK BULGULAR ... 12 TANI ... 12 EVRELEME ... 14 PROGNOSTİK FAKTÖRLER ... 16 TEDAVİ ... 23 TEDAVİ SONRASI NÜKS ... 23
SERVİKS KANSERİ TANI VE TAKİPTE KULLANILAR PARAMETRELER 24 IL17 ... 24 KEMOKİNLER ... 26 CXCL12/ CXCR4 ... 28 CXCL16/ CXCR6 ... 30
GEREÇ VE YÖNTEM
... 32BULGULAR
... 35SONUÇLAR
... 61ÖZET
... 63SUMMARY
... 65KAYNAKLAR
... 67EKLER
KISALTMALAR
AJCC : American Joint of Committee on Cancer (Amerikan Kanser Komitesi) BRT : Brakiterapi
BT : Bilgisayarlı Tomografi
CIN : Servikal İntraepitalyal Neoplazi CIS : Karsinoma Insitu
DES : Dietilstilbesterol
DNA : Deoksiribo Nükleik Asit ECC : Endoservikal Küretaj ERT : Eksternal Radyoterapi
FIGO : International Federation of Gynecology and Obstetrics (Uluslararası Jinekoloji ve Obstetri Federasyonu)
HIV : Human Immunodeficiency Virus (İnsan Bağışıklık Yetmezlik Virüsü) HPV : Human Papilloma Virus
HSV : Herpes Simpleks Virüs HS : Hastalıksız Sağkalım
IARC : International Agency for Research on Cancer (Uluslararası Kanser Araştırma Ajansı)
IFN : İnterferon IL : İnterlökin
IVP : İntravenöz Pyelografi KOK : Kombine Oral Kontraseptif
KT : Kemoterapi
LCR : Long Control Region (Uzun Kontrol Bölümü) LND : Lenf Nodu Diseksiyonu
LNM : Lenf Nodu Metastazı LVİ : Lenfovasküler İnvazyon
MRG : Manyetik Resonans Görüntüleme NAKT : Neoadjuvan Kemoterapiyi
ORF : Open Reading Frame (Açık Okuma Bölgesi) PA AC : Posteroanterior Akciğer Grafisi
PAP : Papanicolaou Smear
PET : Pozitron Emisyon Tomografisi PCR : Polimeraz Zincir Reaksiyonu RH : Radikal Histerektomi
RNA : Ribo Nükleik Asit RT : Radyoterapi
SLN : Sentinel Lenf Nodu SCC : Skuamöz Hücreli Kanser TNF : Tümör Nekrotizan Faktör TS : Total Sağkalım
GİRİŞ VE AMAÇ
Kanser, normal büyüme ve farklılaşmayı sağlayan mekanizmalar üzerindeki kontrolün kaybolmasıyla değişime uğramış bir hücrenin, sınırsız çoğalması sonucu gelişen bir hastalıktır. Çeşitli çevresel ve kalıtsal faktörler, normal hücre DNA’sının mutasyona uğramasına neden olur. Kanser; protoonkogenler, tümör baskılayıcı genler, DNA onarım genleri ve apoptozisisi düzenleyen genlerdeki defektler sonucu gelişir. Tümör hücreleri, normal hücrelerde bulunmayan; aşırı büyüme hızı, lokal invazyon, diferansiasyon, anaplazi ve metastaz gibi bir takım farklı özellikler gösterirler. Tümör hücrelerinde, membranın elektriksel yükü, geçirgenliği, transport özellikleri, glikolipid içeriği, glikoproteinlerinin yapıları değişmiş; bazı yüzey antijenleri kaybolurken yeni antijenler ortaya çıkmış; adhezyon özelliği azalmıştır. Tümör anjiyogenezi ve tümör hücrelerinde adhezyon özelliğinde azalma görülmesi metastaz gelişiminde önemli faktörlerdir.
Serviks kanseri, tüm dünyadaki kadınlarda görülen kanserler arasında dördüncü, tüm kanserler arasında ise yedinci sırada görülmektedir. Dünya sağlık örgütü 2012 verilerine göre, her yıl ortalama 527,624 yeni serviks kanseri olgusu gelişmektedir ve 265,672 ölüm meydana gelmektedir. Bu tüm kadın kanserlerinden ölümlerin %7,5’ini oluşturmaktadır (1). Türkiye’de ise, 2012 Sağlık Bakanlığı Sağlık İstatistikleri Yıllığı’na göre kadınlarda görülen en sık 10 kanser sıralamasında 100.000’de 7,1 ile 9. sırada yer almaktadır (2).
Serviks kanseri etiyolojisinde en önemli risk faktörü human papilloma virus (HPV) olmakla birlikte, pek çok çevresel ve genetik faktör de kanser gelişiminde rol oynamaktadır. Ortalama görülme yaşı 48 olarak belirtilmektedir. Postkoital kanama en sık ve en erken görülen semptomdur.
Serviks kanserinde prognostik faktörler; evre, histolojik tip, histolojik grade, tümör büyüklüğü, derin stromal invazyon, lenfovasküler invazyon (LVİ) varlığı, parametriyum tutulumu ve lenf nodu metastazı (LNM) olarak belirtilebilir (3).
Kanser gelişiminde inflamasyon, önemli bir faktör olarak tanımlanmaktadır. İnflamasyonun tümör oluşumunu progrese etmesinin yanı sıra; endojen kaynaklı anti-inflamatuvar mekanizmalardaki bozuklukların da tümör gelişimine neden olabileceği belirtilmektedir (4). Sitokinler ve kemokinler, tümör büyümesini ve invazivliğini değiştirebilmektedir. Sitokinler ve kemokinlerin, tümörlerin immün gözetimine, metastaza, anjiyogeneze ve proliferasyona olan etkileri, dikkatleri bu faktörlere yöneltmektedir (5).
Sitokinler; immun/inflamatuvar yanıta katılan hücrelerin etkinliklerinin artırılması için; uyarılmış lenfositler, monositler ve makrofajlar ile diğer bazı somatik hücreler tarafından sentezlenen 20–30 kilodalton (kd) ağırlığına sahip peptid veya glikoprotein yapısında maddelerdir. Sitokinler; enflamasyon, hücre büyümesi, iyileşmesi ve yaralanmaya karşı sistemik yanıtı da içine alan bağışıklık ve enflamatuar olayları düzenlerler.
Sitokinler çoğu zaman, hücreler arasındaki kontrol mekanizmalarının bir parçası veya bu mekanizmalardan sorumlu diğer moleküllerin indükleyicisi olarak üretilirler. Örneğin; bazı proto-onkogenler veya onkogenler, sitokin reseptörleri veya sitokin sinyal iletim yollarının normal veya anormal komponentleri için birer şifredir (6-8). Sitokinler, kanser hücreleri üzerinde büyümeyi direkt olarak inhibe ederek tümörde regresyona sebep olabilirler. Ayrıca vücuttaki antitümör etkilerin artırılmasında sitokinlerin de rolü vardır. Bütün bunların tersine bazı sitokinler, malign hücreler için büyüme faktörü olabilir ve bu sitokinlerin etkilerinin inhibe edilmesiyle tedavi oluşabilir.
İnterlökinler (IL), doğal ve adaptif immünitede rol alan ve hücrelerin immün fonksiyonlarını sağlamada görevli olan sitokin grubu proteinlerdendir (9). IL17, Th17 hücreler tarafından üretilen, yaklaşık 150 amino asit uzunluğunda bir proenflamatuar sitokindir. IL17’nin inflamasyon ve otoimmünitedeki önemi bilinmektedir. Ancak kanserde üstlendiği rol ile ilgili olarak şu ana kadar elde edilen veriler kısmen çelişkili olup, bu konuda araştırıcıların daha fazla bilgi birikimine ihtiyaçları vardır.
Kemokinler; farklı hücre tiplerini aktive eden ve selektif olarak onlarla ilişki içerisinde olan bir polipeptid ailesidir. İnflamasyon, enfeksiyon, doku hasarı, allerji, kardiyovasküler hastalıklar, ayrıca malign tümör patofizyolojisinde rol alırlar. Kemokinler 8-10 kd ağırlığında, %20-70 oranında aminoasit dizilimlerinde benzerlik gösteren proteinlerdir (10, 11). Kemokinlerin aracılık ettikleri hücre göçü ve aktivasyonu için bu moleküllerin hücre
üzerindeki özgül reseptörlerine bağlanmaları gerekir. Kemokinler genellikle lokal olarak salınan ve etki eden maddelerdir.
Tümörlerin kemokin sistemlerini kullandıklarına dair bilgiler giderek artmaktadır. Birçok kemokin, tümör hücresinde invitro olarak gösterilmiştir; ancak bunların tümör biyolojisindeki rolleri hala tam olarak bilinmemektedir. Kemokin-reseptör etkileşimleri, tümöre inflamatuar hücre göçünü sağlamakla kalmaz, tümör metastazının gerçekleşmesinde de esas rolü üstlenir.
CXCL12, immünolojinin birçok alanında ve embriyogenez, kardiak ve nöral gelişim başta olmak üzere organogenez, kök hücre motilitesi, hematopoez, yeni damar oluşumu gibi temel biyolojik süreçlerde rol alır. İki sisteinin farklı bir aminoasitle birbirinden ayrıldığı (C-X-C) a-kemokin ailesinden bir kemokindir (12). Hücrenin yaşamasında, çogalmasında, kemotaksisinde, migrasyonunda ve adezyonunda görev aldığı ortaya konularak, tümörogenezle de ilişkili oldugu tespit edilmiştir (13-16).
Fonksiyonları yerine getirmek için, CXCL12, G protein-bağlı reseptör (GPCR) CXCR4’ü aktive eder. CXCR4, tek kemokin ligandı olarak CXCL12 ile, çoğu hücre tipinin hücre zarında bulunur. CXCR4, membran yerleşimli bir reseptördür (17, 18).
CXCR4-CXCL12 reseptör-ligand etkilesimi meme, akciger, over, böbrek, prostat, pankreas kanseri ve nöroblastomun da aralarında oldugu çesitli tümörlerde çalışılmıştır (19-26). Sonuçlar oldukça ilgi çekici olmakla birlikte, daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
Kemokin ligandı 16 (CXCL16) CXC kemokin ailesine ait bir sitokindir. Fonksiyonlarını yerine getirmek için CXCR6’yı aktive eder. CXCR6 için bilinen tek ligand; dendritik hücreler, B hücreleri, mononükleer fagositler ve endotelyal, epitelyal ve düz kas hücreleri gibi antijen sunan hücreler üzerinde bir membrana bağlı formda eksprese edilen CXCL16'dır (27, 28). CXCR6 ve CXCL16 içlerinde prostat kanseri, meme kanseri, renal hücreli karsinom, kolorektal kanser, pankreatik duktal adenokarsinomu, nazofaringeal karsinom, schwannoma ve melanomun oldu birçok kanser dokusunda incelenmiştir (29, 30). Kanser olmayan doku ve hücreler ile karşılaştırıldığında, yapılan incelemelerde; kanser dokularında, her zaman daha yüksek CXCR6 ve CXCL16 seviyeleri izlenmiştir.
Bu çalışmanın amacı 2008-2018 tarihleri arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde kliniğimizce opere edilmiş serviks kanserli hastalarda; IL17, CXCR4, CXCL12, CXCR6 ve CXCL16‘nın tümör evresi ile ilişkisi ve bu mediatörlerin prognozu belirleme üzerindeki etkilerini araştırmaktır.
GENEL BİLGİLER
SERVİKS ANATOMİSİ VE HİSTOLOJİSİ
Uterusun son kısmını oluşturan serviks, pelvik kavitede derin planda yerleşim gösterir. Uzunluğu 3,5 cm olan silindirik şekilli yapıdır. Serviks önde mesane, arkada rektum ile yakın komşuluktadır. Endoservikal kanal yoluyla süperiorda uterin kavite (internal orifis yoluyla) ve inferiorda vajen (eksternal orifis yoluyla) ile bağlantılıdır. Serviksin vajinal bölümü ekzoserviks olarak isimlendirilir ve vajenin skuamöz epiteli ile döşelidir. Serviks çevresinde dört forniks bulunur: iki lateral, anterior ve posterior.
Serviks çoğunlukla yoğun fibröz doku ve az miktarda da düz kas hücresi içerir. Endoservikal kanal glanduler epitelle döşeliyken, ektoserviks vajinal asidik yapıya maruziyet nedeniyle skuamöz epitelle döşelidir. Glandüler epitelin skuamöz epitele dönüştüğü geçiş kısmına transizyonel zon adı verirlir. Bu kısım servikal intraepitelyal neoplazi ve malign transformasyonun en sık görüldüğü bölgedir.
Supravajinal bölüm önde mesaneden parametriyum ile ayrılır. Posteriorda supravajinal bölüm periton ile sarılıdır. Periton posterior vajinal duvar boyunca aşağıya uzanır ve rektum üzerinde dönüş yaparak douglas poşunu oluşturur. Douglas (cul-de-sac) rektum ve uterus arasındaki boşluktur. Abdominal kavitenin en alt bölümüdür.
Parametrium uterusu çevreleyen konnektif dokudur. Uterin, vajinal arter ve venler, üreterler bulunur. Sınırları; anteriorda, mesane posterior konturu veya eksternal iliak damar posterior sınırıdır. Mesane doluluğu ile anterior sınır değişebilir. Bu nedenle anterior sınır eksternal iliak venin posterior sınırı olarak alınmalıdır. Lateral sınır, pelvik yan duvarında obturator internus kası medial sınırı iskion ramusudur. Posterior sınırı, uterosakral ligaman ve
mezorektal fasya oluşturur. Süperior sınır fallop tüpleri veya broad ligaman ile oluşur. Parametriyumun alt sınırı ürogenital diyaframdır (levator ani).
Serviks bağlar ile desteklenir (lateralde kardinal ligaman ve posterolateralde uterosakral ligamanlar). Kardinal ligaman (Mackenrodt’un transvers servikal ligamanı) serviksin ve üst vajinanın lateralinden lateral pelvik duvarlara uzanır. Uterosakral ligaman, serviks ve üst vajinal fornikslerin posterolateralinden posteriora doğru uzanır. Sakroiliak eklemlerin önündeki pre-sakral fasyaya yapışır. Kardinal ve uterosakral ligamanlar uterus ve üst vajinayı levator plat’in üstünde tutar.
Serviks; aortadan çıkan ovarian ve internal iliak arterlerden çıkan uterin arterler ile beslenir. Lenfatik drenajı, eksternal ve internal iliak lenf nodları ile birlikte, obturator ve presakral nodlara olur.
EPİDEMİYOLOJİ VE ETİYOLOJİSİ
Tüm kadın kanserlerinin %6,6'sını oluşturur. 2018 yılında 570.000 yeni vaka ile kadınlarda serviks kanseri dördüncü sırada yer almaktadır. Serviks kanserinden ölümlerin yaklaşık %90'ı düşük ve orta gelirli ülkelerde meydana gelmektedir .
İnsidans oranları, gelişmişlik ve tarama programlarının kullanım sıklığına göre ülkeler arasında değişmekle birlikte, Asya, Afrika ve Güney Amerika’da artmaktadır (31). T. C. Sağlık Bakanlığı 2012 yılı istatistiklerine göre serviks kanseri ülkemizde kadınlar arasında en sık görülen 10 kanser arasında 100.000'de 7,1 insidans ile 9. sırada yer almaktadır (2).
Serviks kanseri gelişimi için bilinen en önemli risk faktörü intraepitelyal prekürsör hastalıktır. Cinsel ilişkiye genç yaşta başlama, multiple seksüel partner, seksüel yolla bulaşan hastalık varlığı ve multiparite riski artıran faktörler arasında yer almaktadır (32). Sigara ve oral kontraseptif kullanımıyla ilişkisi zayıf olmakla birlikte çalışma sonuçları çelişkilidir (33, 34). Sigaranın skuamöz hücreli kanser (SCC) ile ilişkili olduğu, ancak adenokanser ile ilişkili olmadığını gösteren yayınlar mevcuttur (35, 36). Nullipar ve bakirelerde serviks kanseri gelişme riski oldukça düşüktür. Erkeğin sünnet olması HPV enfeksiyon riskini azalttığından serviks kanseri riskinin daha az olduğunu bildiren yayınlar vardır (37). Bunun dışında genç yaşta serviks ve vajenin şeffaf hücreli karsinomu gelişimi ile prenatal dönemde DES (Dietilstilbesterol) maruziyeti arasında ilişki bildirilmiştir. Serviks kanserinde belirgin genetik geçiş bildirilmemiştir (38).
Serviks kanserinde asıl etyolojik ajan HPV’dir ve seksüel yolla geçiş söz konusudur (39). Kanser etyolojisinde en sık görülen tipler HPV 16-18 olmakla birlikte (%70’in üzerinde)
HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56 ve 58’in de serviks kanseri ile ilişkisi gösterilmiştir (40). HPV ile enfeksiyon en sık 25-35 yaş arası görülür. Olguların ortalama %15’inde displazi gelişmekte ve büyük oranda 2 yıl içinde gerilemektedir. HPV ile kontamine olguların %0,2’sinde virus ile karşılaştıktan 10-20 yıl sonra kanser gelişmektedir (41).
RİSK FAKTÖRLERİ
HPV kronik enfeksiyonu, cinsel aktivitenin erken yaşta başlamış olması ve çoklu cinsel partnerin olması serviks kanseri için risk faktörleridir. Ayrıca immünsupresyon, sigara, diyet içeriği (A vitamini, C vitamini, E vitamini, beta karoten ve folik asit alım yetersizliği), kombine oral kontraseptif kullanımı, parite sayısı, düşük sosyoekonomik durum da serviks kanseri gelişim riskini artırmaktadır (42-44).
Human Papillomavirüs İnfeksiyonu (HPV)
Günümüzde tanımlanmış 200’den fazla HPV tipi mevcuttur. Anogenital hastalıklara neden olan 40’dan fazla HPV tipi mevcuttur ve bunların yaklaşık 20 kadarı kanser oluşumunda rol oynar (45). Anogenital hastalıklara neden olan HPV’ler onkojenik özelliklerine göre 3 gruba ayrılır. Bunlar; kanser açısından düşük riskli HPV’ler (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 55 ve 62), olası yüksek riskli HPV’ler (26, 53, 66) ve yüksek riskli HPV’ler (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 56, 58, 59, 68, 73 ve 82) olarak ayrılmaktadır (46).
Premalign ve malign servikal lezyonların %50’si tip 16 ve %10-15’i tip 18 enfeksiyonları ile ilişkilidir. Tip 31 ve tip 45’i de ilave ettiğimizde servikal lezyonların %70-80’i bu dört tip ile oluşur. Geri kalan %20-25’i diğer onkojenik tipler ile meydana gelir. Tüm dünyada en sık rastlanan tip 16 ve 18’dir. Persistan onkojenik HPV enfeksiyonu servikal preinvaziv ve invaziv lezyonlar için en önemli risk faktörüdü (47). Sıklığı %2-44 arasında değişir ve toplumdan topluma, çalışmadan çalışmaya büyük farklılıklar gösterir (48). En sık 25 yaş öncesi ve 45-50 yaşları arasında görülür. HPV enfeksiyonu genellikle geçici bir enfeksiyondur ve özellikle erken yaşlarda olmak üzere olguların %50-90’ında kendiliğinden iyileşir (49). HPV’nin karsinojenetik etkisi devam eden enfeksiyonlar sonrasında ortaya çıkar. Servikal tümör doku örneklerinden yapılan birçok çalışmada Polimeraz Zincir Reaksiyonu (PCR) ile %75-100 oranında HPV DNA izole edilmiştir (50). İkozahedral, zarfsız, çiftsarmal, sirküler 7,9 kd’lik DNA molekülü içeren virüslerdir. Genom, 8 açık zincir (open reading frame, ORF), kodlanmayan alan olan transkripsiyon regulatör sekansları ve replikasyon başlangıcını içeren uzun kontrol bölümü (long control region, LCR) içerir. 6 adet
ve hücresel transformasyonu regüle eder. HPV’ler ana olarak serviksin epitel hücrelerini infekte eder. HPV siklusunu tamamlaması keratinositin diferansiasyon programına bağlıdır. Epitelin proliferatif bölümünde yer alan bazal keratinositler olgunlaştıkça suprabazal seviyelere ilerlerler. En olgun keratinositler epitel yüzeyindeki nükleusu olmayan yassı epitelyum hücreleridir. HPV virionları transformasyon zonundaki epitelin bazal tabakasındaki keratinositleri infekte eder. Bu invazyon mikrotravma sonrasında görülebilir. Viral gen ekspresyonu epitelin diferansiasyon derecelerine göre farklılık gösterir. E1 ve E2 parabazal keratinositlerde bulunur; viral epizomun stabilize edilmesi ve viral replikasyonun başlatılması için gereklidir. E2; E6 ve E7’nin gen transkripsiyonunu regüle eder. Bu proteinler hücrenin büyüme ve siklüs kontrol mekanizmalarını bozar, DNA sentezini yeniden başlatır ve replikasyon proteinlerini aktive ederler. E4 proteininin hazır virionların hücreden salınımında rol aldığı düşünülmektedir (51-53).
Yüksek riskli HPV’lerde E6 ve E7 sırasıyla tümör supresör genleri p53 ve pRb’nin ürünlerini inaktive ederek hücre büyüme regülasyonunu engelleyebilirler. Dolayısıyla E6 ve E7’ye viral onkogenler denilir. E6’nın p53’e bağlanması, p53’ün hücre içinde degradasyonuna neden olur (54). Benign lezyonlarda viral genom her zaman ekstrakromozomal epizom olarak bulunur. Malign tranformasyonda tipik olarak viral DNA, hücre genomuna eklenir. HPV genom entegrasyonu sırasında viral E2 proteininin geninde bozulma meydana gelir. E2; E6 ve E7’nin transkripsiyonunu regüle ettiği için, entegre olan olgularda, E2’deki bozulma nedeni ile, E6 ve E7 daha stabil olarak eksprese edilir. E6 ve E7, hücre siklüsünü uzatarak ve DNA tamir mekanizmalarını bozarak genetik bozuklukların birikmesine neden olur (54-56). Bu ortam mitotik olaylara ve mutasyonlara olanak sağlar. E6, telomerazı aktive ederek hücrenin ölümsüzlüğünü sağlar. Servikal kanser gelişimi çok basamaklı bir süreçtir. Persiste HPV enfeksiyonu, onkogenlerin destabilize olması ve daha ileri genetik olayların birikimi kanser gelişimine katkıda bulunur. Ancak malignitenin gelişmesi için HPV enfeksiyonu dışında çevresel faktörler, hormonal etkiler, diğer seksüel geçişli hastalıklar, sigara, beslenme özellikleri ve genetik özellikler gibi ek faktörlere gereksinim vardır (56).
Kombine Oral Kontraseptif (KOK) Kullanımı
Oral kontroseptif kullanımı serviks kanseri gelişimi ile ilişkilidir. Beş yıldan az süre KOK kullanan kadınlarda servikal karsinoma in situ riskinde artış olmaktadır. Beş yıldan
uzun süre KOK kullanımında servikal kanser gelişim riski iki kat artmaktadır. Bu yüksek riskin, kullanımı bıraktıktan 10 veya daha fazla yıl sonra düştüğü belirtilmektedir (57).
Sigara
Sigara dumanındaki karsinojenik maddeler pek çok nedenle kanser oluşumunda rol oynar. Bunlardan başlıcaları; p53 geninin baskılanması, epitel proliferasyonu ve neoanjiyogenezin uyarılmasıdır. Ayrıca sigara ile ilişkili maddeler; immün sistem, hücre DNA’sı ve apopitotik sistem üzerinden malignite oluşumunda rol oynar (58). Wiley ve ark.’nın yaptığı çalışmada, sigaranın, virusa karşı immun cevabı bozarak HPV enfeksiyonunun devamlılığını uzattığı ve serviks kanseri riskini 2 kat kadar arttırdığı saptanmıştır (59). Buna karşılık birçok çalışmada sigaranın servikal neoplazi oluşumunda bağımsız bir faktör olmadığı belirtilmiştir (60). Bütün bu veriler dikkate alındığında sigara ile servikal neoplaziler arasında derecesi bilinmeyen bir ilişkinin olduğu sonucuna varılabilir.
Cinsel Yolla Bulaşan Hastalıklar
International Agency for Research on Cancer (IARC) yaptığı çalışmalarda, chlamydia trachomatis veya Herpes Simpleks Virüs’e (HSV-2) karşı antikorlar varsa, serviks kanseri riskinin 2,1 kat arttığını göstermişlerdir (61). Madeleine ve ark.’nın yaptığı bir çalışmada, chlamydia trachomatis saptanan hastalarda, SCC riskinin 1,6 kat arttığı gösterilmiş; ancak adenokarsinom ile anlamlı bir ilişkinin olmadığı belirtilmiştir (62).
Parite
Doğum sayısı ile serviks kanseri arasında anlamlı ilişki vardır. Yapılan çalışmalarda yedi veya daha fazla miadında doğum öyküsü olan kadınlar, hiç doğum yapmamış kadınlara oranla 3,8 kat; bir ya da iki miadında doğum yapmış olanlara oranla 2,3 kat daha yüksek serviks kanseri riskine sahip olduğu görülmüştür (63).
Beslenme
Vitamin C, beta karoten ve folat eksikliği serviks kanseri gelişimi ile ilişkili olabileceğine dair veriler vardır. Vitamin C epiteliyal dokuları karsinojenlere karşı korur. Folik asit eksikliğinin, HPV etkisiyle servikal kanser gelişmesinde rol oynadığı düşünülmektedir. Bazı çalışmalarda, A ve C vitamini, beta-alfa karoten, likopen, lutein
zeaksantin ve kiyopitoksantin plazma düzeylerinin artması, kalıcı HPV enfeksiyon oluşumunu önleyerek, servikal lezyonların gelişimine engel olduğu bildirilmiştir (64).
İmmünsüpresyon
İmmünsüprese hastalar kronik enfeksiyon ve invaziv hastalığa ilerleme tehdidi altındadırlar. Hastalık kontrol ve önleme merkezleri, bütün HIV pozitif kadınlara, tanıdan sonraki ilk yıl içinde, 6 ayda bir pap-smear testi ile tarama önermektedirler. Bu iki taramada sitolojik anormallik saptanmazsa yıllık tarama önerilir. Önemi belirsiz atipik hücreler de dahil olmak üzere herhangi bir sitolojik anormallik saptanırsa acil kolposkopi eşliğinde biyopsi yapılması önerilmektedir (53).
PATOGENEZ
Dünya sağlık örgütü (WHO), serviks kanserlerini üç ana histolojik tip altında toplamıştır. Servikal malignitelerin %70-80’i skuamöz hücreli kanserlerden (SCC) oluşur. Geri kalan kısım adenokarsinomlar ve diğer karsinomlardır (65).
Skuamöz Hücreli Karsinom
Skuamöz hücreli karsinom, en sık görülen servikal karsinomdur. Hücre tiplerine göre dört gruba ayrılırlar; büyük hücreli non keratenize, büyük hücreli keratenize, küçük hücreli, verrüköz karsinom (Şekil-1). SCC her zaman transformasyon zonunda metaplazik olayların anormal gelişim göstermesi ile başlayan CIN I, CIN II, CIN III ve mikroinvaziv kanser gibi lezyonlar ile devam eden bir sürecin sonucunda meydana gelir. Diferansiyasyon derecelerine göre de; iyi, orta, kötü diferansiye olarak adlandırılır. Küçük hücreli karsinomun 1/3’ünde nöroendokrin özellikler gözlenir.
Servikal intraepitelyal neoplazi (CIN): Serviks epitelindeki atipik değişikliklerin derecesine göre displaziler sınıflandırılırlar;
CIN 1: Epitelin alt 1/3‘ünde sınırlı displastik değişikliklerdir. (Hafif dereceli displazi) CIN 2: Displastik değişiklikler epitelin 2/3’ünü içine alıyordur. (Orta dereceli displazi) CIN 3: Displastik değişiklikler epitelin tamamına yakınını tutmuştur. ( Ağır displazi) CIS (Karsinoma Insitu): Displastik değiğiklikler epitelin tümünü içeriyordur (67). Bütün lezyonlarda bazal membran sağlamdır.
Servikal Adenokanser
Adenokarsinom serviksin glandüler elementlerinden gelişir. En sık görülen tip endoservikal müsinöz tiptir ve olguların yaklaşık %50’sini oluşturur (68) (Şekil-2). Etiyopatogenezi SCC’ye benzer. Castellsaque ve ark., SCC’lerde olduğu gibi servikal adenokanserlerin oluşumunda da HPV tip 16 ve 18’in önemli rol oynadığı belirtilmişlerdir. Bu çalışmada servikal adenokanser olgularının %82’sinde HPV tip 16 ve 18 saptanmıştır (69). Aynı evre ve tümör büyüklüklerinde servikal adenokanserlerde prognoz, SCC’ye göre daha kötüdür. Adenokanserlerde prognozun kötü olması tümör grade’i ile ilişkilidir. Ayrıca yerleşim bölgeleri nedeni ile, bu tümörler, klinik bulgu vermeden uzun süre sessiz kalarak serviksi ileri derecede büyütürler. Bu nedenle erken dönemde metastaz yaparlar. İnsidansı son yıllarda özellikle 35 yaşından genç bayanlarda artmaktadır (70).
Adenoskuamöz karsinom tüm serviks kanserlerinin %2-5’ini oluşturur. Hem skuamöz hem glandüler diferansiasyon gösterir. Skuamöz yapı sıklıkla nonkeratinizedir. Eğer skuamöz komponent benign metaplazi ise adenoakantoma adını alır.
Adenoid kistik karsinom adenokarsinomun çok nadir bir varyantıdır (<%1). Lokal agresif seyirlidir ve uzak metastaza eğilimlidir (71).
Diğerleri
Küçük hücreli kanser, serviksin nöroendokrin karsinomu olarak adlandırılır. Tüm serviks malignitelerinin %5’inden azını oluşturur. Bu tümör genel olarak kötü prognostik özellikler gösterir (73).
Şeffaf hücreli karsinom (mezonefrik), primer servikal adenokarsinomların %2’sini oluşturur. Olguların üçte biri 30 yaşın altındadır. Genelde serviksin derinlerinde yerleşim gösterip servikal stromayı diffüz infiltre etme eğilimindedir (74).
Serviksin primer sarkomları ise; leiomyosarkom, rabdomyosarkom, stromal sarkom ve karsinosarkom olup oldukça nadirdirler (75). Servikse metastaz yapabilen tümörler arasında meme, over ve böbrek tümörleri bildirilmiş olup görülme oranları çok azdır (%4) (76).
YAYILIM YOLLARI
Komşuluk Yolu İle Direkt Yayılım
Vajinal yayılım: Serviks kanserlerinin bölgesel yayılımı sonucunda meydana gelir. Kanser önce fornikslerde sonra vajinada görülür. Mikroskopik başlayan tümör yayılımları kısa zamanda makroskopik hale geçer. Primer tümör serviks sınırlarını aştığında, vajen üst kısmı genellikle tutulmuştur.
Endometrial yayılım: Adenokarsinomda sık görülen bir yayılım yeridir. Bazen endometrial yayılım çok belirgindir ve tümör bütün endometriumu kaplar. SCC’de endometrial yayılımı oldukça nadirdir ve endometrial yayılım evreyi değiştirmez.
Hemotojen Yayılım: Ancak ileri dönemlerde görülür. Bu yolla karaciğer, akciğer ve kemik metastazları bildirilmiştir.
Peritoneal Yayılım: Serviks kanserinde oldukça nadir görülen bir yayılım şeklidir.
Lenfatik Yayılım: Serviks kanserlerinde lenfatik yayılım en önemli prognostik faktörlerden biridir. En sık yayılım görülen lenf nodları obturator, hipogastrik, eksternal iliak ve sakral lenf nodlarıdır. İlk yayılım görülen lenf nodları çoğu zaman obturator lenf nodlarıdır. Bu bölgelerden sonra ana iliak ve paraaortik nod gruplarına yayılım olur. Serviks
kanserinde nodal yayılım basamak basamak olur. Esas olarak tümöre yakın nod grubuna yayılım olmadan bir üst gruba yayılım olmaz (77, 78).
KLİNİK BULGULAR
Erken evre serviks kanseri, genellikle asemptomatik olup rutin jinekolojik muayenede saptanır. En erken belirtiler genellikle, postkoital kanama, menoraji veya metrorajidir. Anormal vajinal kanama invaziv serviks kanserinin en sık görülen semptomudur. Kanlı akıntı, lekelenme tarzı kanama ve ciddi vajinal kanama şeklinde olabilir. Lökore genelde pürülan, kötü kokulu, sarı renkli, seröz ve kaşıntı yapmayan bir akıntıdır. Postkoital kanama da spesifik bir sorgulamayla açığa çıkartılabilir. Kronik kanama kişide yorgunluk ve anemi gelişmesine neden olabilir. Pelvik ağrı genellikle bölgesel hastalık varlığında veya eşlik eden pelvik inflamatuar hastalık durumunda görülür. Yan ağrısı, pyelonefritle komplike olmuş hidronefrozun belirtisi olabilir. Pelvik ağrı, fistül formasyonunun bir belirtisi olan vajinadan idrar ya da feçes gelmesi, halsizlik, kilo kaybı ve anemi geç hastalığın belirtileridir. Rektal kanama, hematüri, konstipasyon, dizüri, üremi-koma diğer semptomlarıdır. Alt ekstremitede ödem ileri evrede venöz ve lenfatik tutuluma bağlıdır. Siyatik ağrı, bacak ödemi ve hidronefroz triadı pelvik duvar invazyonu gösteren extensif tümör varlığında ortaya çıkar.
TANI
Jinekolojik Muayene
Litotomi pozisyonunda bimanuel muayene ile kadın genital sistemine ait patolojiler değerlendirilir. Preklinik hastalıkta, serviks normal görünümde iken; infiltratif kanserde büyümüş, düzgün olmayan, sert ve fikse izlenir. Büyüme endofitik ya da ekzofitik olabilir. Endofitik büyümede, serviks fıçı görünümünü alır. Ekzofitik büyümede ise serviks kırılgan, kanamalı ve karnabahar görünümündedir. Ülserleşme invaziv kanserin ilk bulgusu olabilir. Erken dönemde değişikliler genelde yüzeyseldir ve ektropion veya kronik servisit gibi benign servikal hastalıklarla karışabilir. Hastalık ilerledikçe ülser derinleşir ve nekroz başlar. Devamında vajinal forniksler tutulur. Daha sonra infiltratif durum geniş parametrial tutulum ile sonlanır. Uterosakral ve kardinal ligament kalınlaşması ile serviks mobilizasyonunu kaybeder ve fikse olur. Klinik evreleme için genel anestezi altında bimanuel ve rektovajinal muayene şarttır. Muayenede vajen ve parametriumların tutulu olup olmadığı
değerlendirilmelidir. Muayene bulguları International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) kriterlerine göre değerlendirilip klinik evrele yapılmalıdır.
Sitoloji
Serviks kanserinin erken tanısında kitle taramasının rolü büyüktür. Tarama programları ilk cinsel ilişki yaşından bağımsız olarak 21 yaşında başlamalıdır. Ülkemizde, sağlık bakanlığının serviks kanser taraması için önerilen Papanicolaou (PAP) smear sıklığı şu şekildedir. Taramada mutlak hedef 30-40 yaş grubundaki tüm kadınların en az 1 kez smear aldırmasıdır. Pap smear için başlangıç yaşı 30, tekrarlanma sıklığı ise 5 yılda birdir. Son iki testi negatif olan ve 65 yaş üzeri kadınlar için tarama kesilir. HIV enfeksiyonu olan, bağışıklık sistemi baskılanmış olanlarda; ilk yıl 2 kez, sonuçları negatif ise yılda 1 kez alınmalıdır. Benign jinekolojik nedenlerle total histerektomi yapılmış olanlarda taramaya son verilebilir. CIN II ve CIN III nedeniyle histerektomi yapılmış olgularda; üç kez teknik yeterli negatif sitoloji ve son 10 yılda anormal/pozitif sitoloji yokluğunda tarama kesilmelidir (79).
Kolposkopi ve Biyopsi
Kolposkopi ile ektoserviks ve endoserviksin bir kısmı değerlendirilir. Smear anormalliğinde, kolposkopi eşliğinde biyopsi ve endoservikal küretaj (ECC) bize tam tanı koyma olanağı sağlar. Eğer transformasyon zonu görülemiyor veya lezyon endoservikal kanal içine doğru uzanıyor ise kolposkopinin tatminkar olmadığında söz edilir. Bu durumda, ECC materyalinde displazi olan olgularda, lezyon grade’i ile ilgili bir şüphe varsa ve kolposkopide alınan biyopsi mikroinvazyon gösteriyorsa konizasyon endikasyonu vardır.
Radyolojik Görüntüleme
Pelvik manyetik resonans görüntüleme (MRG), özellikle anestezi altında muayene ile saptanamayan ve serviksin ötesindeki tümör uzanımını göstermek açısından önemlidir. Evre IIB ve üzeri hastalıkta mesane ve rektum tutulumunun değerlendirilmesi açısından; semptomatik hastalarda veya MRG’de mesane, rektum invazyon şüphesi durumlarında, rektoskopi ve sistoskopik biyopsi mutlaka yapılmalıdır. Akciğer metastazı açısından PA AC grafisi ve hidronefroz varlığı açısından intravenöz pyelografi (İVP) FIGO evrelemesinde yapılması önerilen diğer tetkiklerdir.
LNM uygulanacak tedavinin ve prognozun belirlenmesinde önemlidir. LNM’nın değerlendirilmesi için; BT, MRG, lenfanjiografi ve pozitron emisyon tomografisi (PET)
kullanımını karşılaştıran çalışmalarda; lenfanjiografi ile paraaortik LNM varlığının iyi değerlendirilebildiği ancak birçok ülkede kullanılmadığı bildirilmiştir (80). Pelvik MRG’nin serviksteki tümörün uzanımını değerlendirmede BT'den daha iyi olduğu ve hangi hastanın cerrahiye uygun olduğu konusunda değerli bilgiler sağladığı bildirilmiştir (81). MRG ayrıca tümörün intrauterin uzanımının değerlendirilmesinde de kullanışlıdır. Ancak LNM’nin değerlendirilmesinde MRG’nin BT’ye bir üstünlüğü gösterilememiştir (82). PET/BT ve BT karşılaştırıldığında PET/BT ile daha fazla oranda pelvik ve paraaortik LNM saptanmış ve PET/BT ile pozitif paraaortik LNM saptanması progresyonsuz sağkalım açısından en önemli prognostik faktör olarak belirtilmiştir. Yeni tanı veya rekürren hastalıkta; PET/BT, MRG ve/veya BT karşılaştırıldığında metastatik hastalığı saptamada PET/BT’nin MRG ve BT’ye göre daha üstün olduğu görülmüştür (83). PET/BT’nin tedavi öncesi değerlendirmede kulanıldığı 560 hastanın dahil edildiği prospektif bir çalışmada PET/BT ile LNM %47 hastada saptanmıştır (84). 2005’te Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS) PET/BT’nin özellikle yeni tanı almış lokal ileri evre serviks kanserinde anatomik görüntülemede yardımcı olarak kullanılmasını onaylamıştır. Ayrıca PET/BT’nin radyoterapi tamamlanmasından 3 ay sonra kullanılması, hem tedavi etkinliğinin erken değerlendirilmesinde hem de gerekli agresif kurtarma tedavilerinin kararı açısından önemlidir (85).
EVRELEME
Serviks kanserinin evrelemesi klinik olarak yapılmaktadır. Operasyon sırasında veya sonrasında hastalığın daha fazla ilerlemiş olduğu saptansa bile klinik evre değiştirilmez.
Evrelemede FIGO sınıflaması kullanılır (Tablo 1). FIGO evreleme sistemi lenfanjiografi, BT, MRG ve PET/BT gibi görüntüleme yöntemlerini ve laparoskopik veya açık lenfadenektomi gibi operasyonları kapsamamaktadır. Ancak bu diagnostik yöntemlerin sonuçları prognostik açıdan değerlidir ve sıklıkla tedavi karari açısından yönlendiricidir. Her ne kadar FIGO klinik evreleme olsa da LVİ veya LNM gibi klinikopatolojik risk faktörlerini de göz önünde bulundurmakta ve kaydedilmesini önermektedir (86).
Tablo 1. Serviks kanserinin 2009-FIGO evrelemesi (87) FIGO
EVRESİ
I Tümör tam olarak servikste sınırlı (corpus yayılımı ihmal edilebilir) IA Kanser yalnızca mikroskopik olarak tespit edilebilir, invazyon derinliği ≤5 mm
ve genişliği <7 mm
IA1 Stromal invazyon derinliği ≤ 3 mm, genişliği ≤ 7 mm
IA2 Stromal invazyon derinliği3-5 mm arasında genişlik < 7 mm
IB Makroskopik olarak görülebilen servikste sınırlı tümör veya mikroskopik olarak evre 1a dan büyük tümör
IB1 Klinik olarak görülebilen en büyük çapı ≤ 4 cm tümör IB2 Klinik olarak görülebilen en büyük çapı > 4 cm tümör
II Hastalık uterus dışında ancak pelvis yan duvarları ve vajen alt 1/3 tutulmamış
IIA1 Parametrial invazyon yok 4cm veya daha küçük tümör IIA2 Parametrial invazyon yok 4cm den büyük tümör
IIB Parametrial tutulum var ancak pelvik yan duvara uzanmıyor
III Tümör pelvik duvarı tutmuş ve/veya vajen alt kısmını tutmuş ve/veya hidronefroz veya non-fonksiyone böbrek
IIIA Tümör alt 1/3 vajene ulaşmış, parametrial tutulum varsa pelvik yan duvara ulaşmamış
IIIB Tümör pelvik yan duvarı tutmuş ve/veya hidronefroz ve/veya nonfonksiyone böbreğe neden olmuş
IV Gerçek pelvis dışına yayılım. Tümör reprodüktif organlar dışına çıkmıştır.
IVA Tümör mesane ve/veya rektum mukozasına ulaşmış ve/veya gerçek pelvis dışına uzanmış
IVB Uzak metastaz bulunması
Benzer TNM sınıflaması American Joint of Committee on Cancer (AJCC) tarafından yayınlanmıştır ancak evreleme sistemi nodal evreleme gerektirdiğinden birçok açıdan fizibilitesinin düşük olması ve çoğu ülkede radyolojik nodal değerlendirmenin sağlanamaması nedeniyle kullanımı yaygın değildir (88).
Şimdiye kadar FIGO evrelemesi klinik yaklaşımlara dayanmaktaydı. 2018 yılında evreleme sistemi, FIGO tarafından, görüntüleme ve patolojik bulguların da mümkün olduğu kadarıyla evreyi belirlemede etkin olması için, revize edildi (Tablo 2).
Tablo 2. Serviks kanserinin 2018-FIGO evrelemesi (Fıgo Cancer Report 2018) (89) FIGO EVRESİ
I Kanser kesin olarak serviks ile sınırlıdır (uterus korpus yayılımı
ihmal edilebilir).
IA invazyon derinliği < 5 mm, yalnızca mikroskopi ile teşhis edilebilen invaziv karsinom
IA1 Ölçülen stromal invazyon derinliği < 3 mm
IA2 Ölçülen stromal invazyon derinliği ≥ 3 mm ve < 5 mm
IB İnvaziv karsinom, ölçülen en derin invazyon derinliği ≥ 5 mm (Evre
IA'dan büyük), servix uteri ile sınırlı lezyon
IB1 İnvaziv karsinom, stromal invazyon derinliği ≥ 5 mm ve en geniş boyutu
< 2cm
IB2 İnvaziv karsinom en geniş boyutu ≥ 2 cm ve < 4 cm
IB3 İnvaziv karsinom en geniş boyutu ≥ 4 cm
II Hastalık uterus dışında ancak pelvis yan duvarları ve vajen alt 1/3 tutulmamış
IIA Parametriel tutulum olmaksızın vajen 2/3’ü ile sınırlı lezyon IIA1 İnvaziv karsinom en geniş boyutu < 4 cm
IIA2 İnvaziv karsinom en geniş boyutu ≥ 4 cm
IIB Parametrial tutulum var ancak pelvik yan duvara uzanmıyor III Tümör pelvik duvarı tutmuş ve/veya vagjen alt kısmını tutmuş
ve/veya hidronefroz veya non-fonksiyone böbrek
IIIA Tümör alt 1/3 vajene ulaşmış, pelvik yan duvara ulaşmamış IIIB Tümör pelvik yan duvarı tutmuş ve/veya hidronefroz ve/veya
nonfonksiyone böbreğe neden olmuş (başka bir nedene bağlı olmadığı bilinen)
IIIC Tümör boyutuna bakılmaksızın pelvik ve/veya paraaortik lenf nodu tutulumu varlığı
IIIC1 Sadece pelvik lenf nodu metastazı
IIIC2 Paraaortik lenf nodu metastazı
IV Karsinom, gerçek pelvisin ötesine uzanmış veya mesanenin veya rektumun mukozasında (biyopsi ile kanıtlanmış) invazyon varlığı
IVA Komşu pelvik organ yayılımı
IVB Uzak organ yayılımı
PROGNOSTİK FAKTÖRLER
Serviks kanserinde prognozu etkileyen faktörler Tablo 3’de gösterilmiştir.
Tablo 3. Serviks Kanserinde prognostik faktörler Evre
Lenfatik yayılım Tümör büyüklüğü
Stromal invazyon derinliği Parametrial yayılım
Evre
Evre ilerledikçe tedaviye verilen cevap azalır. Örneğin evre I serviks kanserinde tedavi sonrası 5 yıllık sağkalım %80’ler civarında iken, aynı oran evre IV’de %10’lara inmektedir. Bunun yanında evre ilerledikçe bölgesel lenfatik metastaz olasılığı artar. Bu da prognozunu olumsuz yönde etkiler. Evre Ib tümörlerde %10 pelvik ve %5 paraaortik nodal yayılım görülürken evre IIb’de sırası ile %30-35 pelvik, %21 paraaortik ve evre IIIb’de sırası ile %40-50 pelvik ve %30 paraaortik yayılım görülür (90).
Lenfatik Yayılım
Serviks kanserinde lenfatik yayılım basamak basamak olur. Başka bir deyişle yayılım, önce tümöre en yakın lenf nodlarına olur, sonra sırası ile bir üst lenf nodu grubu tutulur. Cosin ve ark. yaptıkları araştırmada olguların yarısında LNM saptamış; LNM saptanan 133 olgunun %65’inde sadece pelvik, %33’ünde pelvik ve paraaortik ve %1,5’inde sadece paraaortik LNM pozitifliği saptamışlardır (91).
Serviks kanserinde lenfatik yayılım evreyi değiştirmemekle birlikte prognozu ve adjuvan tedavi kararını önemli oranda etkiler. Hastalığın evresi ve LNM bilinen en önemli prognostik faktörlerdir. Pek çok çalışmada lenfatik yayılım olmayan olgularda 5 yıllık sağkalımın %90, yayılım olanlarda ise %50-60’lar civarında olduğu görülmektedir. Evre IB ve IIA için 5 yıllık sağkalım, pelvik LNM negatifken %88-96 arasındayken, pelvik LNM pozitifken %50-74 olarak bulunmuştur (92-94). Tsai ve ark., LNM olmayan olgularda 5 yıllık sağkalım %87, bir tek nodun tutulduğu olgularda ise %84 olduğu saptamış ve aradaki farkın istatistiksel olarak anlamlı olmadığını vurgulamışlardır. Buna karşılık birden fazla LNM olan olgularda sağkalımın anlamlı oranda azaldığını (%61) göstermişlerdir (95). Nodal yayılımın bilateral olması hastalıksız yaşam ve sağkalım sürelerini anlamlı oranda kısaltır. Metastatik lenf nodu sayısı ile sağkalım arasındaki ilişki tartışmalıdır. Paraaortik LNM’de ise sonuçlar daha kötüdür (96, 97).
Tümörün Büyüklüğü
Samlal ve ark.’nın yayınladığı bir çalışmada, 3 cm’den küçük 120 olgunun %4’ünde, 3 cm büyük 76 olgunun ise %13’ünde tümör nüksleri görülmüştür (98). Bu bulgulara göre tümör büyüklüğünün yalnız başına prognozu olumsuz yönde etkilediği sonucuna varmışlardır. Kristensen ve ark.’nın yaptıkları çalışmada 2 cm’den küçük tümörlerde 5 yıllık sağkalım %94 bulunurken 4 cm ve üzerindeki tümörlerde %47 olduğu saptanmıştır (99).
Yapılan yayınlarda tümör çapından daha değerli olarak tümör volümünün de bağımsız bir prognostik faktör olduğu saptanmıştır (100). PET ile tümör volümünün hesaplandığı bir çalışmada 3 yıllık sağkalım, tümör volümü 60 ml’nin altında olanlarda %77, tümör volümü 60 ml’nin üstünde olanlarda ise %43 olarak bulunmuştur (101).
Stromal İnvazyon Derinliği
Tümörün invazyon derinliği arttıkça prognoz kötüleşir. Salmal ve ark.’nın yaptığı bir araştırmada, 10 mm’den az invazyon yapan 119 olgunun %4’ünde, 10 mm ve daha fazla invazyon yapan 77 olgunun ise %13’ünde tümör nüksü saptanarak invazyon derinliğinin prognozu önemli oranda etkilediği sonucuna varılmıştır (98). Sakuaragi ve ark.’nın yaptıkları bir çalışmada yüzeyel stromal invazyon olan olguların %10’unda, derin stromal invazyon olan olguların ise %64’ünde LNM saptanmıştır. Aynı çalışmada bu ilişkinin lenfovasküler alan invazyonu ile bağlantılı olduğu da bildirilmiştir. Ayrıca stromal invazyon derinliği arttıkça tümör nüks oranlarının arttığı ve sağkalım süresinin belirgin olarak azaldığı gösterilmiştir (102).
Parametrial Yayılım
Tümör büyüklüğü artıkça parametrial yayılım olasılığı artar ve parametrial yayılım LNM oranını artırır. Erken evre serviks kanserlerinin yaklaşık %6-31’inde parametrial yayılım görülür. Yapılan bir derlemede radikal histerektomi yapılan evre IIb olgularında parametrial yayılım oranının %21’den %55’e değiştiği görülmüştür (103). Steed ve ark., evre Ia-Ib1 olguların %5’inde parametrial yayılım olduğunu; parametrial yayılım olan olguların %80’inde, yayılım olmayan olguların ise %10’unda LNM olduğunu göstermişlerdir. Aynı çalışmada parametrial yayılım olanların %40’ında olmayanların ise %4’ünde tümör nüksü görülmüştür (104).
Lenfovasküler Alan İnvazyonu
Yapılan çalışmalar göstermiştir ki Lenfovasküler Alan İnvazyonu (LVİ) hastalığın prognozunu önemli oranda etkilemektedir. LVİ’si olan serviks kanseri olgularının %25’inde, LVİ’si olmayan olguların ise %8’inde pelvik LNM görülmüştür (105). Sakuragi ve ark., LVİ negatif olan 95 serviks kanserli olgunun %4’ünde, LVİ pozitif olan 113 olgunun ise %43’ünde pelvik lenfatik yayılım görülmüştür. LVİ olan olgularda hastalıksız yaşam süresinin, invazyon olmayan olgulara göre daha kısa olduğu saptanmıştır (102).
Histolojik Tip
Adenoskuamoz kanserlerin prognozu SCC’ye göre daha kötüdür. Evre IB-IIB lenf nodu pozitif 68 olguluk bir çalışmada skuamoz olmayan histoloji varlığının bağımsız kötü prognostik faktör olduğu saptanmıştır (95). Monk ve ark.’nın yayınladıkları bir çalışmada adenokanserin bağımsız prognostik faktör olduğunu bildirmişlerdir (106). Rose ve ark., HPV tip 18 ile ilgili serviks kanserinin 1,8 kat daha sık nükse neden olduğunu göstermişlerdir (107). Wright ve ark., 5 yıllık sağkalım sürelerinin, tip 18/45 ile ilgili serviks kanserinde tip 16/31/52’ye oranla daha kısa olduğu göstermişlerdir (108).
Diğer
Diğer klinik prognostik değişkenler ise; yaş, performans durumudur. Evre IIB-IVA serviks kanserinde Hgb<11g/dl olan ve Hgb>11 g/dl olan grup karşılaştırıldığında düşük Hgb seviyesinin 3 yıllık sağkalımda azalma ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (%27 vs %62, p=0.006). Aneminin 3 yıllık rekürrens oranında da etkili olduğunu gösteren bir çalışmada rekürrens oranı Hgb<11 g/dl için %67, Hgb 11-13 g/dl için %15, ve Hgb>13g/dl için %6 olarak bulunmuştur. 3 yıllık sağkalım oranları zayıf oksijenlenen tümörde %38, yüksek oksijenlenen tümörde ise %68 olarak saptanmıştır (p=0.02) (109).
TEDAVİ
Serviks kanserinin tedavisi cerrahi ve/veya radyo-kemoterapidir. Primer tedavinin şeklini, başta hastalığın evresi olmak üzere hasta ile ilgili bazı özellikler ve hastanın genel durumu belirler.
Serviks Kanserinde Cerrahi Tedavi
Mikroinvaziv (IA) tümörler, serviks kanserinin kısmen farklı özellikler gösteren bir grubunu oluşturur. Bu tümörlerde tedavi cerrahidir. IA1 de doğum istemi olmayan hastalara standart tedavi olarak tip I histerektomi yapılırken, doğurganlığın devamını isteyen hastalarda konizasyon yeterli bir tedavi şeklidir. IA1 tümörlerde LVİ varsa pelvik nodal yayılım belirgin olarak artar. Bu nedenle IA1 tümörlerde LVİ varsa tip II histerektomi ve lenfadenektomi standart tedavi olmalıdır.
Buckley ve ark.’nın yaptığı çalışmada IA2 tümörlerde özellikle LVİ olan grupta lenfatik yayılım olasılığı %7’lere ve tümör nüks oranları %5,6’lara yükseldiğinden bu grupta tip II-III histerektomi ve lenfadenektomi standart tedavi olarak önerilmiş (110). Suri ve ark.,
konizasyon ile IA2 tanısı koyulan olguların radikal histerektomi sonuçlarını irdelenmiş ve konizasyon sonrası cerrahi sınırda tümör saptanmayan olguların %80’inde radikal histerektomide rezidüel hastalık saptamıştır (111).
Histerektomi: Serviks kanseri için histerektomi Piver-Rutledge-Smith Sınıflamasına göre 5 sınıfa ayrılmaktadır.
Klas I- Ekstrafasyal Histerektomi: Basit histerektomi olarak tanımlanır. Uterusla birlikte serviks ve alt uterin segmentin çıkarıldığı parametriyumun bırakıldığı cerrahidir.
Klas II- Modifiye Radikal Genişletilmiş Histerektomi: Serviks kanseri için radikal histerektomi ilk 1912’de Wertheim tarafından tanımlanmıştır. Bu cerrahi yöntem ile serviks, parametriyum ve üst vajina (1-2 cm) çıkarılır. Bu yaklaşım daha çok evre 1A2 serviks kanseri için uygulanır.
Klas III- Radikal Abdominal Histerektomi: Uterus, 1/3 üst vajina, pelvik duvara kadar olan paraservikal ve paravajinal dokuların eksizyonu; üreter, mesane ve rektumun mobilizasyonunu içerir. Bu yaklaşım 1944’te Meigs tarafından tanımlanmıştır. Yaklaşık 2-3 cm vajen kafı ve uterosakral ligamentler disseke edilir. Bu operasyona Meigs veya Wertheim operasyonu adı da verilir.
Klas IV- Genişletilmiş Radikal Histerektomi: Vajenin üst 3/4'ünün çıkarıldığı, vezikouterin ligamentten üreterin komplet eksize edildiği bir operasyon tipidir. Çok yüksek mortalite ve toksisite nedeniyle tolere edilemediğinden çok nadir kullanılır .
Klas V- Parsiyel Ekzenterasyon: Terminal üreterin, rektum veya mesanenin bir segmenti uterus ve parametriyumla birlikte çıkarılır (112, 113)
Radikal Histerektomi (RH) evre 1B1 ve IIA olgularında uygulanan standart tedavi şeklidir. Evre IB ve IIA serviks kanserli hastalarda tip 2 ve tip 3 RH’lerin karşılaştırıldığı randomize bir çalışmada, rekürrens, mortalite, 5 yıllık genel sağkalım ve 5 yıllık hastalıksız sağkalım (HS) oranları birbirine çok yakın olarak bulunmuş. Bununla birlikte tip 2 RH yapılan hasta grubunda operasyonun daha kısa sürdüğü ve geç ürolojik morbiditelerin daha az görüldüğü bildirilmiştir (114). Bu verilerin ışığında, erken evredeki uygun hastalarda tip 2 RH tercih edilmelidir.
Lenf nodu diseksiyonu (LND): Serviks kanserinin lenfatik yayılım paterninin anlaşılmasıyla birlikte, önceden alışılagelen, sadece büyük “bulky” lenf nodlarının eksizyonu terk edilmiş, subklinik mikroskopik metastazların da fark edilmesine olanak tanıyan
sistematik bir LND yaklaşımı kabul edilmiştir. Erken evre serviks kanserinde primer cerrahi yaklaşımı uygulandığında, hem lenf nodu metastazlarının eksizyonu sağlanarak prognoza katkı sağlanmakta, hem de klinik evrelemenin de ötesinde lenf nodu metastaz bölgeleri de radyoterapi (RT) ışınlama alanına alınabilmektedir. FIGO evre IA1 SCC’lerde LVİ yok ise LNM riski %1’in altında olduğundan bu evrede genellikle LND uygulanmamaktadır (115). FIGO evre IA2 veya IB1’lerde, lenf nodu metastaz riski %2-8 arasında olduğundan, pelvik LND yapılmalıdır. Bu olgularda preoperatif görüntüleme yöntemleri (PET-CT, BT) ile paraaortik bölgede patoloji yoksa ve intraoperatif frozen inceleme ile pelvik lenf nodlarında metastaz saptanmaz ise paraaortik LND yapılmayabilir. Ancak her olguda intraoperatif olarak paraaortik bölgedeki lenf nodları da değerlendirilmelidir. Makroskopik evre IB1, IB2 ve IIA tümörlerde paraaortik lenfatik tutulumu daha yüksek oranda olduğundan sistematik pelvik + paraaortik lenf nodu diseksiyonu uygulanması önerilmektedir (116).
Sentinel Lenf Nodu (SLN) Biyopsisi, tümör hücrelerinin diğer lenf nodlarına ilerlemeden önce bir veya birkaç lenf noduna metastaz yapması prensibine dayanan bir girişimdir. SLN’nin belirlenebilmesi için peritümöral alana teknesyum - 99m (Tc-99m) kolloid gibi radyoaktif işaretli bir madde ve lymphazurin gibi bir boya verilmektedir. SLN’nin frozen incelemesinde metastaz yoksa daha geniş lenfatik diseksiyona gerek kalmamaktadır. SLN örneklemesi ile operasyon süresi kısaltılabilmekte, LND’na bağlı morbidite azalmakta, mikrometastazlar daha yüksek güvenilirlik ile tespit edilebilmektedir (117).
Hauspy ve ark. tarafından 800 olgu ile yapılan bir çalışmada, SLN biyopsisindeki yanlış negatiflik oranının az olduğu (161 LNM’da 13 yanlış negatiflik) bildirilmiştir (118). Bu çalışmada, her iki hemipelviste ayrı olarak en az bir SLN bulunması gerektiği, eğer bulunamazsa veya makroskopik olarak büyümüş bir lenf nodunun gözlenmesi halinde total LND yapılması önerilmiştir. Diaz ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada da, erken evre (FIGO IA1- IIA) serviks kanserli hastalarda SLN biyopsisinin sensitivitesi %95 olarak bildirilmiştir (119).
Radikal Histerektomi Sonrası Adjuvan Radyasyon Tedavisi
Radikal histerektomi sonrasında saptanan kötü prognostik faktörlere göre olguların yaklaşık %23-45’inde adjuvan radyasyon tedavisi yapılır. Radikal histerektomi sonrası mutlak adjuvan tedavi gerektiren durumlardan biri lenfatik yayılım varlığı, diğeri ise cerrahi sınırda tümör olmasıdır. Artan kanıtlar adjuvan radyoterapinin kullanımını desteklemektedir..
Tedavinin önerilmesindeki neden, radyoterapinin pelvik lenf nodlarındaki kanseri sterilize etmesi ve pelvik LND ile tüm nodal ve lenfatik dokunun çıkarılamamasıdır.
Shinohara ve ark., radikal histerektomi ve adjuvan radyasyon sonrası pelvik tümör nüksleri %3, uzak bölge tümör nüksleri ise %15 oranlarında azalttığı görülmüş ve adjuvan radyoterapinin lokal kontrolu önemli oranda sağladığı görülmüştür (120). Başka bir deyişle postoperatif RT’nin en azından pelvik nüksleri azaltığı ve HS süresini uzatığı bilinmektedir ancak TS üzerine etkileri net deildir (121).
Postoperatif RT’nin sakıncaları, radyoterapi sonrası barsak ve üriner sistem komplikasyonlarının görülebilmesidir.
Radyoterapi: Radyoterapi, servikal SCC’nin tüm evrelerinin tedavisinde uygulanabilir. Evre I için %70, evre II için %60, evre III için %45 ve evre IV için %18 kür oranı vardır (122). Radyasyon tedavisinde genellikle lokal nodları tedavi etmek ve primer tümörü küçültmek için eksternal RT ile santral tümörü etkilemek için intrakaviter brakiterapi kombinasyonu planlanır.
Tedavi sıralaması tümör volümüne bağlıdır. Evre IB, 2 cm‘nin altında olan lezyonlarda primer lezyonu ortadan kaldırmak için önce intrakaviter tedavi yapılır, sonra da pelvik nodları tedavi etmek için eksternal RT uygulanır. Daha büyük lezyonlarda ise önce tümörü küçültmek ve kanser nedeniyle oluşacak anatomik distorsiyonu azaltmak için eksternal radyoterapi yapılır. Lokalizasyon filmleri ve dikkatli dozimetre hesabı ile optimal radyasyon dozu saptanır ve mesane, barsak komplikasyonları insidansı azalır (123).
İleri evre serviks kanserlerinde (Evre IIB ve IV) RT ile birlikte platin temelli KT uygulanabilir. Primer küratif tedavi haricinde vajinal kanama ve kemik ağrıları gibi semptomları düzeltmek için de kullanılabilir (124).
RT sonrası vajinal kısalma, fibrozis ve epitel atrofisi nedeniyle seksüel disfonksiyon görülme olasılığı, tıbbi veya cerrahi girişim gerektirecek düzeyde kronik mesane ve bağırsak problemleri, rektovajinal ve vezikovajinal fistül gelişebilir (125).
Serviks Kanserinde Neoadjuvan Kemoterapi
Serviks kanserinin primer tedavisinde cerrahi ve RT olmak üzere iki seçenek vardır. RT tüm evrelerde uygulanabilirken cerrahi tedavi yalnızca evre I-IIA hastalıkta uygulanabilir. Evre IA-IIA serviks kanserlerinin tedavisinde RH ile RT benzer olup her iki tedavi yönetiminde de 5 yıllık yaşam süresi %90 olarak bildirilmektedir (126). Lokal ileri evre (evre
IIB-IVA) serviks kanserlerinde standart tedavi kemo-radyoterapi olarak kabul edilmektedir . Bununla birlikte evre IIB-IVA servikal kanserlerde neoadjuvan kemoterapiyi (NAKT) takiben cerrahi/radyoterapi uygulanabilmektedir (127).
Kemo-radyoterapi uygulaması tümör çapı 4 cm’in üzerinde olan evre IB veya IB2 tümörlerde radikal histerektomiye alternatif olabilmektedir.
Serviks kanserlerinde; NAKT, RH veya radyoterapi öncesi, tümör kitlesini küçültmek amacıyla 2-4 kür şeklinde uygulanmaktadır. Bu uygulama ile, tümör kitlesinin küçültülerek cerrahi komplikasyon riskinde azalma sağlanması ve RT gereksiniminin azaltılarak mikrometastatik hastalığın tedavisinin sağlanması amaçlanmaktadır. NAKT ile özellikle evre IB2-II olgularında %22-44 tam cevap oranı sağlandığı, pozitif lenf nodu sayısının azaltıldığı, 2 ve 3 yıllık HS oranlarında artış olduğu gösterilmiştir.
Cisplatinin serviks kanserinde sitotoksik etkinliğinin yüksek olduğu kabul edilmektedir. Bunun dışında sisplatinin RT’ye duyarlılığı artırdığını ve serviks kanserinde RT ile eş zamanlı kullanıldığında, tek başına RT’ye oranla daha iyi cevap ve sağkalım oranları sağladığını bildiren yayınlar nevcuttur (128).
TEDAVİ SONRASI NÜKS
Serviks kanserli olguların yaklaşık 1/3’ünde; hastalık, tedavi sonrasında tekrarlar. Evre IB-IIA olgularda %10-20, evre IIB-IVA’da %50-70 oranında rekürrens saptanmaktadır. Rekürrenslerin çoğunluğu tedaviden sonraki ilk 2 yıl içinde ortaya çıkar. Rekürrens gelişimini çeşitli faktörler etkiler. Bunlar arasında evre, tümör boyutu, stromal invazyon, histoloji, grade, LVİ, LNM, cerrahi sınırda tümör varlığı sayılabilir. Rekürrens riski evre arttıkça artmakla beraber sadece RT ile pelvik rekürrens oranları evre IB, IIA, IIB, III ve IVA hastalık için sırasıyla % 10, 17, 23, 42, 74 olarak belirtilmiştir (129-131).
Tanı anında LN pozitif olan hastaların daha çok uzak metastaz yaptığı gösterilmiştir. Evre arttıkça uzak metastaz riskinin de arttığı bilinmektedir (132). En sık uzak metastaz oranları sırasıyla akciğer (%21), kemik (%16), paraaortik LN (%11), abdominal kavite (%8) ve supraklaviküler nod (%7) ve omurgadır (%7) (133).
Burke ve ark’nın çalışmasında ortalama rekürrens gelişme süresi 11 ay olarak bulunmuş, bu süre santral rekürrenslerde 9 ay, yan duvar rekürrenslerinde 11 ay, uzak rekürenslerde 8 ay olarak hesap edilmiştir. Tüm rekürrenslerin %25’i ilk 6 ay, %50’si ise 7-18 ay arasında oluşmaktadır (134).
Daha önce histerektomi +/- RT ve/veya KT alan hastalarda rekürrens veya persistan hastalık durumunda pelvik ekzenterasyon küratif amaçla uygulanabilinir (135). İzole akciğer metastazı veya izole LN rekürrensi durumunda yine küratif amaçla cerrahi uygulanması önerilmektedir. Paraaortik veya supraklaviküler LNM durumunda prognozun çok iyi olmadığı bilinmekte ve bu durumda KT ve/veya RT uygulanabilmektedir. Yaygın metastatik hastalık durumunda ise platin bazlı KT veya sisplatin ile birlikte bevasizumab, paklitaksel, vinerolbin, gemsitabin ile kombine tedaviler birinci basamak KT’de kullanılabilmektedir (136, 137).
SERVİKS KANSERİ TANI VE TAKİPTE KULLANILAR PARAMETRELER Servikal kanser taramasını 21-65 yaş arası kadınlarda sitoloji ile 3 yılda bir veya 30-65 yaş arası tarama aralığını uzatmak isteyenlerde, HPV testi ile birlikte sitoloji taramasını 5 yılda bir yapılması önerilir. HPV aşısı yaptırma öyküsü olan kadınlarda genel popülasyonla aynı şekilde taramaya devam edilmelidir. 65 yaş üstündeki kadınlarda daha önceden yeterli tarama yapılmışsa (en yeni testin son 5 yıl içinde gerçekleştirilmiş olması kaydıyla son 10 yıl içindeki arka arkaya üç negatif sitoloji sonucu veya arka arkaya iki negatif HPV test sonucu olarak tanımlanır) ve hasta servikal kanser için yüksek risk grubunda değilse servikal kanser taraması önerilmez. Serviksin çıkarıldığı total histerektomi öyküsü olan ve CIN 2, CIN 3 veya serviks kanseri öyküsü olmayan kadınlarda tarama önerilmez.
Lokal ileri evre serviks kanseri nedeniyle opere edilmiş hastaların ilk 2 yıl içerisinde 3-4 ayda bir, sonraki 3-5 yıl içinde 6 ayda bir, 5 yıl sonrasında da yıllık izlemleri önerilmektedir. Her vizitte mutlaka sistemik ve jinekolojik muayene yapılmalı, ilk 2 yıl, 6 ayda bir sonraki dönemde yılda bir olmak üzere Pap-smear testi uygulanmalı, her 6 ayda veya yılda bir akciğer direk grafisi görülmeli ve her vizitte mutlaka rutin kan tahlilleri bakılmalıdır (138). MRG, CT ve PET-CT için öneriler oldukça değişken olmakla birlikte başlangıçta LN tutulumu olduğu bilinen hastaların 6 ayda bir mutlaka görüntüleme yöntemiyle izlenmesi önerilmektedir. Bunun dışında, lokal ileri evre serviks kanseri nedeniyle kemo-radyoterapi (KRT) öncesi PET-CT çekilmiş olguların 3 ay sonrasında tedaviye yanıtının yine PET-CT ile değerlendirilmesinin prognostik önemi olduğu da belirtilmektedir (139, 140).
IL17
İnterlökinler (IL), doğal ve adaptif immünitede rol alan ve hücrelerin immün fonksiyonlarını sağlamada görevli olan sitokin grubu proteinlerdendir. Çeşitli hücre tipleri tarafından üretilen ve salgılanan polipeptidler olan sitokinler; enflamasyon, hücre büyümesi,
iyileşmesi ve yaralanmaya karşı sistemik yantı da içine alan bağışıklık ve enflamatuar olayları düzenlemektedirler. Kökenlerine göre; mononükleer fagositler (monokin), lenfositler (lenfokin) ve lökositler (interlökin) olarak sınıflandırılmaktadır. Doğal immünitede rol alan sitokinler, TNF (Tümör nekrotizan faktör), IL-1 (İnterlökin), IL-12, IFN (Tip 1 interferon), IL-10, IL-6, IL-15, IL-18 iken; adaptif immünitede rol alan sitokinler, IL-2, IL-4, IL-5, IFN-γ (İnterferon- γ), TGF-β (Transforming büyüme faktörü- β), LT (Lenfotoksin), IL-13, IL-16, IL-17 ve IL-25‘dir (9). Sitokinler, diğer polipeptid hormonlarda olduğu gibi, hedef hücrenin yüzeyindeki özel membran reseptörlerine bağlanarak etkilerini başlatırlar. Bu reseptörler transmembran proteinler olup, ekstrasellüler domainleri vardır; özel olarak sitokinleri ve büyüme faktörlerini tanır ve bağlanırlar (141, 142).
İmmün sistemin anti-tümöral yanıtta önemli ölçüde işlev göstermesi ve tümör hücreleri ile immün sistem arasındaki etkileşim, son on yıl içinde yoğun araştırma konularından biri haline gelmiştir. Sitokinlerin, kanser gelişiminde hem uyarıcı hem de inhibitör etkilerinin olduğu bilinmektedir. Belirli grup sitokinler, etkili immün yanıtın oluşumunu engelleyip tümör gelişimine izin verirken, bazıları ise immün sistemin anti-tümöral yeteneğini arttırmaktadır (143, 144).
Yapılan çalışmalarda, tümör mikroçevresi içerisinde meydana gelen inflamasyonun, serviks kanseri ve diğer birçok malignanside invaziv özellik ve kötü prognoz ile ilişkili olduğu belirtilmektedir (145).
CD17+ T hücreleri (Th17) hücreleri tarafından üretilen IL17, mukozal anti-mikrobiyal bağışıklık yanıtlarını koordine etmek için önemlidir. Son yıllara kadar yardımcı T hücrelerinin Th1 ve Th2 iki gruba ayrıldığı düşünülmekteydi. Ancak Park ve Harrington’un çalışmaları, IL 17 salgılayan ve diğer yardımcı T hücrelerinden farklı özellikler gösteren üçüncü bir tipin daha varlığını ortaya koydu. Bu hücreler Th17 olarak adlandırıldılar (146, 147). Bu hücrelerin, Th1 ve Th2 ile açıklanamayan, ekstraselüler bakterilere ve fungal patojenlere karşı geliştirilen immün cevapta oynadığı rolün yanı sıra; romatoid artrit, psöriazis, Crohn hastalığı, kronik obstrüktif akciğer hastalığı ve multiple sikleroz gibi inflamatuvar hastalıkların da patogenezine katıldığı kısa sürede açıklık kazandı (148-151).
Th17 hücrelerinden birçok sitokin salınmaktadır. Bunlardan en önemlisi IL17’dir. IL17 ailesi IL17A, IL17B, IL17C, IL17D, IL17E (IL25) ve IL17F’den oluşur. Bunlardan en çok çalışılmış ve görevleri en iyi anlaşılmış olanlar IL17A ve F’dir (152, 153).
Günümüze kadar yapılan çalışmalar ile, IL17 sitokin proteini ile ilgili olarak, inflamatuar bağırsak hastalıkları, multipl skleroz ve romatoid artrit gibi inflamatuar ve
otoimmün sistem hastalıklarında, doğal ve adaptif immün sistemin ara fazındaki anahtar molekül görevinde olduğu bilinmektedir (154-156). IL17’nin inflamasyon ve otoimmünitede bilinen önemine rağmen, kanserde üstlendiği rol ile ilgili olarak şu ana kadar elde edilen veriler kısmen çelişkili olup, bu konuda araştırıcıların daha fazla bilgi birikimine ihtiyaçları vardır.
IL17'nin fibroblastlar ve tümör hücreleri dahil çeşitli hücre tipleri üzerinde eksprese edilen reseptörü ile etkileşimi; IL6, çeşitli kemokinler ve metaloproteazlar gibi pro-inflamatuar sitokinlerin salgılanmasına neden olur. IL-17A ve reseptörleri farklı tümör tiplerinde ifade edilir. Bununla birlikte, tümör gelişimi, progresyonu ve terapötik rejimlere yanıttaki tam rolü açık değildir.
Th17 hücrelerinin salgıladığı sitokinlerin, IL17 üzerinde düzenleyici etkileri de vardır. Örneğin IL9, IL17 üretimini baskılarken; IL21 artırır (157, 158). Th17 hücreleri, diğer immün sistem hücrelerine kıyasla oldukça düşük oranda FAS ligand eksprese eder. Bilindiği üzere FAS-FAS ligand etkileşimi, programlanmış hücre ölümünün en önemli basamağıdır. Th17 hücrelerinin bu özellikleri dolayısıyla programlanmış hücre ölümüne dirençli olmalarının, inflamatuvar yanıtın kronikleşmesine katkıda bulunduğu düşünülmektedir (159).
Th17 hücreleri, özel bir IL-17 kaynağı değildir. γδ T hücreleri ve çeşitli immün hücreler, otoimmün inflamasyon ve enfeksiyon sırasında, değişmez NK T (iNKT) hücreleri, mukozal ile ilişkili değişmez T (MAIT) hücreleri, mast hücreleri, makrofajlar ve nötrofiller IL17 üretir. Bu hücrelerin bir kısmı tümör dokularında rapor edilmiştir ve bunların IL-17 üretimi, tümör sonucuyla ilişkilendirilmiştir. Ancak çok karışık sonuçlar ile IL-17 üreten hücrelerin onkojenezde kritik bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir (160-162). Th17 hücrelerinin kanser gelişimindeki rolleri hakkında çok az şey bilinmektedir. Erken kanser başlangıcında IL17 üreten γδ T hücrelerinin (γδT17 hücreleri) rolü araştırılmamıştır ve kanser progresyonundaki rolleri tartışmalıdır.
KEMOKİNLER
Lökositler ve fibroblastlar üzerinde kemoatraktan aktiviteye sahip, küçük (molekül ağırlığı 8000-16000) sitokinler bulunmuş ve bunlar gösterdikleri genetik, yapısal ve fonksiyonel benzerlik dolayısıyla aynı aile içinde toplanarak 1993’te kemokin olarak adlandırılmışlardır. Kemokinler inflamatuvar cevabın önemli mediatörleri olup, esas olarak spesifik bağışıklık hücrelerinin fonksiyonel aktivitelerini indüklerler. Kemokinler bu fonksiyonlarını çeşitli reseptörler aracılığıyla hücreye bağlanarak ve bu hücreleri infeksiyon
