GİRİŞ VE AMAÇ
Derin ven trombozu (DVT), çoğunlukla alt ekstremitelerdeki derin venlerde tromboz ile seyreden bir patolojidir. DVT klinik bulgu vermeyen alt ekstremite ven trombozundan, ekstremitenin kaybına kadar ilerleyebilen bir tablo oluşturur. Venöz gangren, post-trombotik sendrom ve pulmoner embolinin önlenebilmesi DVT’nin ancak erken dönemde tanı ve tedavisi ile mümkün olabilmektedir. DVT ve pulmoner tromboemboli (PTE) ayrı bir klinik antite olarak ele alınmaktadır. Ancak PTE'li hastaların %70'inde DVT olması, DVT'lu olguların %50'den fazlasında PTE gelişmesi ve postmortem çalışmalarda her iki antite arasında kuvvetli ilişki bulunması nedeniyle venöz tromboemboli (VTE) olarak tek bir klinikopatolojik antite olarak kabul edilebilir (1-3). Modern tıbbın gelişmesiyle birlikte kanser, kalp ve akciğer hastalarının yaşam sürelerinin uzamasıyla VTE ciddi bir klinik problem olarak kalmaya devam etmektedir (4). Bu vakaların atlanmaması için hastalığa yol açan risk faktörlerinin bilinmesi önemlidir.
DVT etyolojisinde konjenital ve edinsel pek çok faktör rol oynamaktadır. Kullanılan venöz kateterler, ven içi enfeksiyonlar, malign tümörler, hematolojik hastalıklar, oral kontraseptif (OK) kullanımı, batın ameliyatları, gebelik, immobilizasyon, konjestif kalp yetmezliği ve travmalarda değişen oranlarda derin ven trombozu bildirilmiştir. Antitrombin, protein C ve plazminojen eksikliği primer ve sekonder hiperkoagülabiliteyi hazırlayarak trombüs oluşumuna neden olabilmektedir. Ayrıca Metiltetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) enzimi mutasyonu, Faktör II ve Faktör V mutasyonunun DVT gelişiminde rol aldığını gösteren çalışmalarda mevcuttur.
proflaksiyle gündeme gelmektedir. Önlem alınabilmesi için risk faktörleri bilinmeli ve bunlara göre kişilere yaklaşımda bulunulmalıdır.
Bu çalışmanın amacı, derin ven trombozunda, yeri olan genetik ve hematolojik faktörleri araştırmak, saptanan faktörlerin Trakya Bölgesi’ndeki profilini belirlemek ve bu araştırma ile literatüre katkı sağlamaktır.
GENEL BİLGİLER
NORMAL HEMOSTAZİS
Normal hemostazis; kanın normal damarlar içinde pıhtılaşmadan akışkanlığını koruması ve damar zedelenmelerinde hızlı, lokalize hemostatik tıkaç oluşturarak kanamanın durmasını sağlayan mekanizmaları kapsar. Trombozis, normal hemostazis mekanizmalarının uygun olmayan aktivasyonu sonucu gelişir, kan dolaşımında trombüs oluşur ve bunun sonucunda kan akımında bozukluk ortaya çıkabilir (5,6).
Hemostazis ve trombozis gelişiminde damar duvarı (endotel ve endotelaltı dokular), trombositler ve pıhtılaşma sistemi rol almaktadır.
Endotel
Hemostazisi kontrol eden başlangıç olaylarının pek çoğundan endotel hücreleri sorumlu olup, bu hücrelerin ürünleri hemostazisde birbirine karşıt olan mekanizmaların içerisinde yer alır. Bir taraftan normal olarak antitrombosit, antikoagulan ve fibrinolitik etkilere sahip iken, diğer taraftan zedelenmeleri ve aktive olmaları halinde endotel hücreleri, lokal pıhtı oluşumuna yol açan prokoagulan fenotip kazanırlar (5, 6) .
A) Antitrombotik özellikler:
1. Antitrombosit etkiler: Normal endotelyal hücreler trombositleri ve plazma pıhtılaşma faktörlerini trombojenik subendotelyal ekstrasellüler matriksle karşılaşmaktan
sağlam endotele yapışmaları da yine endotel hücrelerinde sentezlenen prostasiklin (PGI2) ve nitrik oksit tarafından engellenir. Endotelyal hücreler adenozin difosfatazı eksprese eder ki bu enzim ADP' yi parçalar ve trombosit kümeleşmesi önlenir.
2. Antikoagulan etkiler: Endotel hücrelerinin antikoagulan etkileri, indirekt olarak; endotel hücrelerinin yüzeyinde bulunan heparin benzeri moleküller ve trombini bağlayan trombomodulin reseptörü aracılığı ile gelişir.
Heparin benzeri moleküller, antitrombin' ü bağlar ve aktive eder. Aktive antitrombin; trombin, Faktör Xa ve diğer pıhtılaşma faktörlerini inaktive eder.
Endotel hücreleri yüzeyinde bulunan trombomodulin reseptörü trombini bağlar. Trombin ile trombomodulin arasında oluşan bu kompleks, doğal bir antikoagulan olan protein C'yi aktive eder. Aktive protein C, Faktör Va ve VIIIa'nın enzimatik olarak yıkımını sağlar, böylece indirekt olarak antikoagulan aktivite gelişir. Protein C'nin aktivasyonu sürecinde, kofaktör olarak rol alan protein S endotelde sentezlenir.
3. Fibrinolitik etki: Endotelyal hücreler d-PA sentezler. d-PA, endotelyal yüzeyden fibrin birikimlerini ortadan kaldırmak üzere fibrinolitik aktiviteyi arttırır.
B) Protrombotik özellikler: Endotelyal zedelenme bölgesinde trombositlerin kollajene yapışması, normal endotel hücreleri tarafından sentezlenen ve plazmada bulunan von Willebrand faktör (vWF) aracılığı ile olmaktadır.
Endotel hücreleri doku faktörü sentezler ve bu faktör ekstrinsik pıhtılaşma yolunu aktive eder. Doku faktörü, ayrıca trombositlerin kollajen ve diğer yüzeylere bağlanmasında kofaktör olarak rol oynar. Aktive pıhtılaşma faktörleri IXa ve Xa'nın endotelyal hücrelere bağlanması, bu pıhtılaşma faktörlerinin katalitik aktivitesini arttırır. Endotelyal hücreler fibrinolizisi baskılayan plazminojen aktivatör inhibitörleri salgılar.
Trombositler
Trombositler yüzeylerinde integrin ailesinden glikoprotein reseptörleri taşırlar. İki özgül granül içerirler. Alfa granüller: membranlarında P-selektin adezyon molekülü eksprese ederler ve fibrinojen, fibronektin, Faktör V ve VIII, platelet faktör 4, platelet kökenli büyüme faktörü ve transforme edici faktör beta içerirler. Diğer granüller yoğun cisimciklerdir ve bunların içerisinde adenin nükleotidler (ADP ve ATP), iyonize kalsiyum (Ca), histamin, seratonin ve epinefrin bulunur. Trombositler zedelenme sonrası damar duvarındaki kollagen,
proteoglikanlar, fibronektin ve diğer adheziv glikoproteinlerle karşılaşırlar. Bu yüzeylerle temas sonucu trombositlerde adezyon, şekil değişikliği, sekresyon ve kümeleşme oluşur (5-8). 1. Trombositlerin ekstrasellüler matrikse yapışması: Plazma ve endotelyal hücrelerde bulunan von Willebrand faktör (vWF) aracılığıyla olur. Zedelenme sonrası, ilk olarak plazmadaki vWF, yapısında bulunan kollajen reseptörü ve diğer aracılar ile endotelaltı matrikse bağlanır. Endotelaltı matrikse bağlanan vWF, trombosit yüzey reseptörleri (glikoprotein Ib) ile kollagen arasında bir köprü işlevi yapar. Glikoprotein Ib-IX-V kompleksi ile vWF arasındaki etkileşim trombositIerin adezyonunu başlatır (6). Adezyon direkt olarak trombositlerin kollajen reseptörleri ve fibronektin ile etkileşimiyle de olabilir, bununla birlikte vWF-glikoprotein Ib etkileşimi en önemlisidir, çünkü hızlı kan akım kuvvetine karşı trombosit adezyonunu kalıcı kılan ilk ve tek etkileşim budur (5)
2. Sekresyon: Adezyondan hemen sonra her iki tipte granül içeriği serbestleşir. Yoğun cisim içeriğinin salınımı özellikle önemlidir, çünkü bunların içeriğinde bulunan Ca pıhtılaşma sistemi işleyişinde gereklidir. ADP, trombosit kümeleşmesinde önemli bir mediatördür (5,6).
3. Trombosit kümeleşmesi: Adezyon ve sekresyonun ardından gelişir. Trombositlerden salınan ADP ve tromboksan A2 (TXA2), primer hemostatik tıkaç oluşumunda artan trombosit kümeleşmesini sağlayan reaksiyonları kurgular. Bu primer kümeleşme geriye dönüşümlüdür, ancak pıhtılaşma sisteminin aktivasyonu ile trombin oluşur, trombin trombosit yüzey reseptörüne bağlanır, ADP ve TXA2 ile birlikte daha çok trombositin kümeleşmesine katkıda bulunur. Takiben trombosit kontraksiyonu gelişir ve trombositler geriye dönüşümsüz olarak bir kitle oluşturur, buna visköz metamorfozis denir, böylece sekonder hemostatik tıkaç oluşur. Aynı zamanda trombosit tıkacında trombin, fibrinojeni fibrine dönüştürürerek trombositleri yerinde kalıcı kılar. Trombin, trombus oluşumunda öylesine önemlidir ki, trombotik proçeslerde tedavi yaklaşımlarında en önemli hedeftir.
Trombositlerin kümeleşmesinde fibrinojen önemli bir kofaktördür. ADP ile aktive olan trombositler fibrinojeni bağlar. Fibrinojen trombositlerin yüzeylerindeki aktive Gp IIb-IIIa glikoprotein reseptörlerine bağlanır ve trombositler arasında köprü oluşturarak zedelenme bölgesi üzerinde trombositlerin kümeleşmesini sağlar.
Trombosit kaynaklı olup vazokonstriksiyon yapan TXA2, trombosit kümeleşmesini aktive eder. Endotel kaynaklı nitrik oksit ve PGI2 ise vazodilatatör olup trombosit
trombosit fonksiyonunun yürütülmesinde dengeleyici mekanizmaları oluşturmaktadır. Normal koşullarda bu karşılıklı etkileşim trombositlerin kümeleşmesini engeller, ancak endotelyal zedelenmeler sonrası hemostatik tıkacın oluşumuna eğilim oluşturur.
Eritrositler ve lökositler de hemostatik tıkaç içinde yer alır. Lökositler, trombositlere P selektin adezyon moleküIü ile bağlanır ve çeşitli adezyon reseptörleri aracılığı ile endotele yapışırlar. Bu hücreler trombozise eşlik eden inflamatuar yanıta katılırlar. Trombin direkt olarak nötrofil ve monositlerin adezyonunu stimüle eder (5) .
Pıhtılaşma Sistemi
Öne sürülen klasik model sisteme göre bu sistem işleyişi içerisinde trombin oluşumuna götüren yolda bir dizi reaksiyon gelişir (5-8). Her bir reaksiyon, aktive trombositler ya da endotel hücrelerinin fosfolipid yüzeylerinde bir enzim, bir substrat ve bir kofaktör içeren kompleksler ile yürütülür. Ca iyonları bu kompleksleri birarada tutar, aynı zamanda reaksiyonlar için gereklidir. Pıhtılaşma sistemi aktive olduğunda, reaksiyonlar bu birlikteliklerin olduğu yerde sürdürülür ve vasküler zedelenme bölgesine sınırlı tutularak tüm vasküler ağda pıhtılaşmanın olması önlenir.
Kan pıhtılaşması birbirleriyle ilişkili ekstrinsik ve intrinsik yollar ile gelişmektedir. Pıhtılaşma sisteminde sözü edilen bu iki yol, aslında invitro çalışmaların ortaya çıkardığı yapay bir ayrım olup, bu iki yol arasında gerçekte bağlantılı reaksiyonlar vardır. Ekstrinsik ve intrinsik yolların ikisi de Faktör X'un aktive olduğu basamaktan itibaren ortak yol izler. Intrinsik yol, invitro Hageman faktörünün (Faktör XII) genellikle kontakt aktivasyon oluşturan negatif yüklü kollajen ve diğer dokularla karşılaşması ya da prekallikrein ve yüksek moleküler ağırlıklı kininojen ile aktive olur. Aktive olan Faktör XII (XIIa), Faktör XI'i aktive eder. Ekstrensek yol ise doku zedelenmesinin olduğu yerde açığa çıkan hücresel bir lipoprotein olan doku faktörü ile Faktör VII'nin birarada, Faktör X üzerine etkisiyle aktive olur. Doku faktör- faktör VIIa kompleksi intrensek yoldaki Faktör IX'u da aktive etmektedir. Faktör X'un aktivasyonundan sonra yürütülen ortak reaksiyonlarda kalsiyum ve fosfolipidler gereklidir. Ortak yolda Faktör Xa ve Va, protrombinden trombin oluşumunu sağlar. Trombin, eriyebilir fibrinojen proteinini, erimeyen lifsel bir protein olan fibrine dönüştürür. Fibrinojen başlangıçta fibrin monomerleri, sonra fibrin polimerleri haline dönüşür. Fibrin polimerleri çapraz bağlıdır ve aktive Faktör XIII tarafından stabilize edilir(5-8).
Pıhtılaşma sistemi içerisinde geriye doğru kontrolün olduğu bir dizi olayın varlığına inanılır. Örneğin trombin kan pıhtılaşma faktörlerinin aktivasyonundan ve intrensek yolun aktivasyonunun artmasından sorumlu olabilir, diğer taraftan da aktif olarak hemostatik proçesin sınırlandırılmasına katılır. Pıhtılaşmanın sınırlı tutulmasına, faktör aktivasyonunun fosfolipid yüzeylerde gelişmesi yanısıra, doğal antikoagulanlar da katkıda bulunur. Hemostatik dengelerin sağlanmasında antitrombinler, protein C, protein S ve plazminojen-plazmin sistemi gibi doğal antikoagulanların önemli rolleri vardır(5-8).
1. Antitrombinler: Örneğin antitrombin, heparin benzeri moleküllere bağlanarak aktive olur, trombin ve diğer serin proteazların (Faktör IXa, Xa, XIa ve XIIa ) aktivitesini inhibe eder. Antitombin III' ün, trombini inaktive ederek pıhtılaşmayı önleyici etkisi arttırılmak üzere trombozisi azaltmak için klinikte heparin kullanılmaktadır.
2. Protein C ve S: Vitamin K'ya bağımlı proteinlerdir ve Faktör Va ve VIIIa'yı inaktive ederler.
3. Plazmin: Dolaşımdaki prekürsör plazminojenin enzimatik aktivasyonu ile gelişir. 4. Plazminojen aktivatörleri: Ürokinaz benzeri PA (u-PA) ve d-PA olmak üzere iki tipte olabilir. d-PA endotel hücrelerinden sentezlenir, fibrine bağlandığında en aktif halde olup fibrini parçalar ve polimerizasyonunu bozar. Fibrinolitik enzimatik aktivitesi olduğundan, yeni pıhtılaşma odaklarına yönelik olarak d-PA uygulamaları tedavi de yararlı olmaktadır. Endotelyal hücreler sentezledikleri d-PA yanısıra PAI’de serbestleştirerek pıhtılaşma ve pıhtılaşma karşıtı mekanizmaların arasında denge sağlar. PAI, d-PA'nün fibrine bağlanmasını inhibe ederek fibrinolizisi bloke eder. Dolaşımdaki serbest plazmin, hızla alfa 1-antiplazmin inhibitöre bağlanarak nötralize edilir.
VENÖZ TROMBÜS
Venöz sistemde gelişen trombozis, geçmişte ven inflamasyonu ile gelişen tromboflebit; hemodinamik ve koagulasyon değişiklikleri ile gelişen flebotrombozis olmak üzere iki şekilde tanımlanmıştı. Bu ayrım daha çok teoriktir ve günümüzde bu iki terim sıklıkla sinonim olarak kullanılmaktadır (5,9).
İlk kez 1856'da, Alman Patolog Rudolf Virchow tarafından venöz sistemde trombüs oluşumunda rolü olan üç faktör tanımlanmıştır (5-8):
Damar Duvarı Değişiklikleri (Endotelyal Zedelenme)
Damar duvarı zedelenmesinin arteriyal ve venöz sistemde trombüs gelişiminde önemli rolü olduğu düşünülmektedir (5-8). Media tabakası zedelenmesi halinde ya da aterosklerotik plaklarda, trombüs oluşumuna dirençli yüzeyin tekrar sağlanamaması ya da kan akımında oluşan değişiklikler sonucu trombüs eğiliminin sürdüğü düşünülmektedir. Genetik anormallikler, maligniteler ve otoantikorlar endotel hücrelerinde hasara neden olur (6).
Normal Kan Akımında Değişiklikler (Staz ya da Kan Akımında Türbülans)
Normal kan akımı laminardır. Öyle ki hücresel elemanlar lümende ortada (aksiyel zonda) akarlar. Orta kesimde en büyük olan lökositler, dışında eritrositler, en dışta damar duvarına en yakın bölgede trombositler bulunur (5,7).
Staz, venöz trombüs gelişiminde en önemli faktördür: 1) Staz ve türbülans laminar akımı bozar ve trombositlerin endotelle temasına neden olur. 2) Aktive pıhtılaşma faktörlerinin akan taze kanla dilüe olmasını engeller. 3) Pıhtılaşma faktör inhibitörlerinin buraya akışını geciktirir. 4) Endotelyal hücre aktivasyonunu arttırır. Artan venöz staz yatak istirahati ve cerrahi sonrası immobilizasyon, gebelik, obezite, hiperviskozite, lokal damar hasarı, ilerleyen yaş ile gelişebilmektedir (5-8).
Hiperkoagulabilite
Pıhtılaşma sisteminin aşırı aktivasyonu ya da antikoagulan mekanizmalann inhibisyonu şeklinde olabilir. Kan koagulasyonu aktivasyonu; genellikle doku ya da vasküler travma ya da inflamasyonla başlar, venöz staz bunu arttırır. Hiperkoagulabilite, primer (genetik) ve sekonder (akkiz) olarak gelişebilir (5-8).
DERİN VENÖZ TROMBOZ
Her yaşta görülmekle birlikte genellikle 40 yaşın üzerinde daha sıktır. Kadın ve erkekte hemen hemen eşit olarak görülen DVT, her 20 insandan birini yaşamının bir döneminde etkiler. İlk olarak 1644 yılında Schenk tarafından vena kava inferiorda bildirilmiş, 1864’de ise Virchow venöz tromboz ile PTE’nin ilişkisini ortaya koymuştur. Jay Mc Lean
isimli tıp öğrencisi tarafından 1916’da keşfedilen ve 1937’de klinik uygulamaya giren heparin, tedavi ile ilgili ilk büyük adım olmuştur.
DVT alt ekstremitede genellikle baldır venlerinde ya da soleal pleksusta ven kapaklarının çevresinde başlar. Baldır venlerinde oluşan DVT herhangi bir tedavi uygulanmasa da çoğu kez kendiliğinden düzelir. Bununla birlikte olguların % 20’sinde proksimale doğru ilerler. Trombüs formasyonu 5-10 günden önce organize olmaz ve bu evreye dek proksimal ilerleme ve PTE riski yüksektir. Tüm venöz trombozlar aynı oranda emboli riskine sahip değildir. Tedavi edilmeyen baldır üzerindeki venöz trombozların yaklaşık % 20’sinde PTE gelişir ve % 10-20 oranında fatal seyreder. Agresif antikoagulasyon ile mortalite 5-10 kat düşürülebilir (10). Ancak tromboz proksimalde ise ya da proksimale progresyon gösterirse fatal emboli riski vardır. Emboli riskindeki bu farklılıktan ötürü baldır venleri ile proksimal ven trombozları arasında tanı ve tedavide farklılıklar mevcuttur.
Venöz trombozun ilerlemesi ve organize olması, venöz kapaklarda destrüksiyona ve farklı derecelerde venöz obstrüksiyona neden olur. Proksimal ven trombozlarında spontan lizis ya da komplet rekanalizasyon, antikoagulasyona rağmen % 10’un altındadır. Bu durum DVT sonrası gelişen kronik venöz yetmezliğin patogenezinde en önemli faktör olarak görünmektedir.
Venöz trombozis ya da flebotrombozis hemen daima tıkayıcıdır. Etkilenen venler normal görülebilir ya da genişler ve palpasyonla serttir. Trombüs sıklıkla ven lümeninde uzun bir kitle oluşturur. Bu trombüsler fibrin, trombosit ve durgun bir çevrede oluştuğundan üzerine takılan çok sayıda eritrositten oluşur, bu nedenle kırmızı ya da staz trombüsü olarak da adlandırılır. Makroskopik olarak, arteriyal trombüslerdeki gibi, ancak belirgin olmayan, dikkatli incelendiğinde gözlenebilen düzensiz tabakalaşmalar, yani trombosit, fibrin ve eritrosit katmanları görülebilir. Gevşek ve kırılgan olan bu kitlede gelişigüzel yer alan az sayıda lökosit de bulunur (5).
Öykü ve Fizik Bakı
DVT’nin bulgu ve semptomları, damar duvarındaki inflamasyon ve venöz obstrüksiyonun derecesine bağlıdır. DVT’de yatakbaşı tanı pek duyarlı değildir. Tanının kolayca konulabileceği bir fizik bulgu ya da semptom yoktur.
Asemptomatik olguların dışında, unilateral ödem en önemli semptom gibi görünmekle birlikte DVT’ye özgü değildir. Hastaların yarısında nonspesifik ağrı ve hassasiyet mevcuttur. Ayağın dorsifleksiyonu ile ağrının artışı (Homans belirtisi) spesifik bir test olmayıp olguların ancak üçte birinde bulunur. Ağrı ve hassasiyet; trombüsün çapı, lokalizasyonu ve yayılımıyla orantılı değildir. Tromboz alanına yakın bölgede ısı artışı ve eritem görülebilir. Altta yatan intravenöz girişim ya da yumuşak doku hasarı gibi etiyolojik bir neden yoksa yüzeyel tromboflebite % 40 oranında DVT eşlik eder. Özellikle safenofemoral bileşkeye uzanan yüzeyel tromboflebitlere DVT’nin görülme sıklığı daha yüksektir. DVT’li olgularda ateşin ortaya çıkması, selülit ya da lenfanjit gibi infeksiyöz bir duruma işaret eder.
DVT, ekstremitede farklı oranda renk değişikliğine yol açabilir. Venöz obstrüksiyon nedeniyle kırmızı-mor renk izlenebilir. Nadiren masif iliofemoral venöz obstrüksiyonun neden olduğu ciddi ödem ile birlikte şiddetli ağrı, iskemi, siyanoz ve nöral kompresyon sonucu nöral ve motor defisit görülebilir (phlegmasia cerulea dolens). Yine masif iliofemoral venöz tromboza bağlı arteriyel spazmın geliştiği olgularda ekstremitede şiddetli ağrı ve solukluk ortaya çıkabilir (phlegmasia alba dolens). Bu olgularda genellikle alt ekstremite nabızları alınamaz ve mortalite oranı % 40’lara ulaşır. DVT, olguların %10’unda PTE kliniği ile ortaya çıkar. Diğer yandan anjiyografide PTE saptanan olguların da % 45-70’inde DVT belirlenmiştir (11).
Risk Faktörleri
VTE için risk faktörleri Tablo 1'de verilmiştir (12-14). Ancak yapılan tüm araştırmalara rağmen PTE ve DVT olan hastaların ancak yarısında altta yatan kolaylaştırıcı faktör veya anormallikler tespit edilebilmektedir (15). Diğer yandan, üç risk faktörünün birarada olduğu olgularda bu oran % 50’nin üzerine çıkar.
A) Genetik risk faktörleri:
1. Faktör V mutasyonu: Hiperkoagulabilitenin kalıtsal nedenleri arasında en sık görülür. Bu faktör mutasyonu, Hollanda’nın Leiden kentinde ortaya konduğundan Leiden mutasyonu olarak da tanımlanmıştır. Bu mutasyon Faktör V'in 506. pozisyonunda normal argininin glutamin ile yer değiştirmesi ile ortaya çıkar. Normalde Faktör V, aktive protein C tarafından arginin rezidüsünün ayrılması ile inaktive edilir. Mutant Faktör V Leiden, arjinin taşımadığından protein C'nin antikoagulan etkisine dirençlidir.
2. Antitrombin, Protein C ve Protein S eksikliği: Antitbrombin III (AT-III) karaciğerde sentezlenen tek zincirli glikopeptiddir ve önemli bir koagülasyon inhibitörüdür. Trombinin primer inhibitörüdür ve Faktör IXa, Xa, XIa, XIIa, kallikrein gibi intrinsik pıhtılaşma sistemini içeren aktive serin proteazlarını inhibe eder. AT eksikliğinin 2 alttipi vardır(12,16,17). Tip I AT eksikliği: AT'ün hem fonksiyonel hemde immunolojik olarak azalması ile karakterizedir. Tip II AT eksikliği: Burada varyant ATIII molekülleri vardır. AT'ün reaktive ucundaki defekt, heparine bağlanma sahasındaki defekt veya multiple fonksiyonel defektle karakterizedir(17).
Protein C eksikliğinin 2 alt tipi vardır. Tip I protein C eksikliği: Genetik defekt nedeniyle protein C antijen seviyesinde düşüklük vardır ve protein C aktivitesi normaldir. Tip II protein C eksikliği: Anormal protein C molekülü vardır. Protein C antijeni normal ancak protein C aktivitesi düşüktür. Protein S eksikliğinin 3 alt tipi vardır. Tip I protein S eksikliği: Toplam protein S antijen düzeyinde azalma vardır. Serbest protein S antijen düzeyi ve aktivitesi düşüktür. Tip II protein S eksikliği: Fonksiyonel olarak anormal protein S molekülü vardır. Total ve serbest protein S antijenleri normal, ancak protein S aktivitesi azalmıştır. Tip III protein S eksikliği: Toplam protein S antijeni normal ancak serbest protein S antijeni ve aktivitesi azalmıştır (17).
Bu üç faktör kanın akışkan halini sağlamada önemli olup, damar içi koagulasyonunun doğal inhibitörleridir. Bu antikoagulanların eksikliklerinde adölesan ve erken adult yaşlarda tipik olarak venöz trombozis ve tekrarlayıcı tromboembolizm ortaya çıkar. Antitrombin'ün serum konsantrasyonu hafif azaldığında Faktör Xa, IXa, XIa ve XIIa ve trombin inaktive edilemez ve trombüs oluşur. Kalıtsal eksikliğinin yanısıra yaygın damar içi pıhtılaşma, OK kullanımı, karaciğer ve böbrek hastalıklarında antitrombin düzeyinde azalma görülür. Antitrombin eksikliğinde en sık mezenterik ve alt ekstremite derin venlerinde trombotik olaylar gelişir ve pulmoner emboli eğilimi vardır. Bu semptomlar on yaş civarında ortaya çıkar. Protein C, damar boşluğunda pıhtılaşmanın lokal olarak düzenlenmesinde çok önemlidir. Protein C'nin aktivasyonunu düzenleyen bir dizi reaksiyon protein C yolu olarak bilinir. Bu yolda protein C, trombinin trombomodulinle etkileşimi ile aktive olur ve o mikroçevrede aktive pıhtılaşma faktörleri azalır. Aktive protein C'nin membran yüzeylere bağlanması protein S tarafından düzenlenir. Protein C'nin antikoagulan fonksiyonunu yapabilmesinde, protein S'nin protein C ye bağlanması önemlidir. Aktive protein C/ protein S kompleksi, Faktör Va ve VIIIa yı inaktive eder ve trombotik eğilimi azaltır. Sonuç olarak,
3. Aktive Protein C rezistansı (APC-R)
4. Protrombin düzeylerinde varyasyonlar: (Protrombin G20210A) Protrombin geninin 3' untranslated bölgesinde tek bir nükleotid değişikliği şeklinde bir varyasyon oldukça sık (populasyonun % 1-2' sinde) olup, bu aile yapısı olan kişilerde protrombin seviyesi yüksektir. Bu durum venöz trombus gelişim riskini 3 kez arttırır.
5. Hiperhomosisteinemia: Son yıllarda arterial ve venöz tromboz oluşumuna katkısı olduğu saptanmıştır. Bu belki de antitrombin ve endotelyal trombomodulin üzerindeki inhibitör etkileri yolu ile gelişmektedir.
6. Faktör VIII düzeyi yüksekliği
7. Kan grubu: O kan grubu taşıyıcı olanlarda DVT riski diğer gruplara göre 2 kat daha düşüktür.
B) Kazanılmış risk faktörleri:
1. İleri yaş: Yaşın artmasıyla birlikte VTE insidansı lineer olarak artmaktadır. Elli yaş üstünde PTE insidansı kadınlarda daha yüksek olarak saptanmıştır. Bu artış yaşla birlikte artış gösteren diğer komorbiditeler (kanser, myokard infarktüsü) ile de ilişkilidir (18,19).
2. Önceki venöz tromboemboliler: Cerrahi birimlerdeki hastaların ve ayaktan takip edilen hastaların sonuçları, daha önceki geçirilen VTE'lilerin, tekrar VTE gelişmesi için önemli bir bağımsız değişken olduğunu göstennektedir (20).
3. Uzun süreli immobilizasyon: İmmobilite VTE için önemli bir risk faktörüdür.
İmmobilizasyonun VTE için bağımsız bir risk faktörü olduğu hemiplejik hastalar ile paralizisi olmayanların kontrol grubunu oluşturduğu bir çalışmada tespit edilmiştir. Bu çalışmaya göre DVT saptanan hastaların %60'ında paralizi saptanmış, paralizisi olmayanların ise %7'sinde DVT saptanmıştır (21,22). İmmobilizasyon, postoperatif dönemdeki gibi 1 haftalık kısa bir dönemde de olsa VTE riskini artırmaktadır (4).
4. Cerrahi: Cerrahi ister elektif, ister acil olsun VTE için en önemli kazanılmış risk faktörüdür. Cerrahide VTE için çeşitli trombojenik faktörler vardır. Bunlar; 1) Operasyon öncesi, operasyon sırasında veya postoperatif dönemde immobilizasyon nedeniyle alt ekstremitelerde kan stazının olması, 2) Genel anestezide verilen ajanların koagülasyon faktörü ve inhibitörlerinin dengesini değiştirmesi ve protrombotik durum yaratması 3) Lokal doku travması ve damar hasarları sonucu salınan doku faktörlerinin hiperkoagulabl durum yaratmasıdır (12).
Majör travmaya maruz kalan hastalar ve ameliyat süresi uzun olan hastalar VTE gelişme riski altındadır. Bu risk hastaneden çıktıktan sonra da devam eder. VTE için cerrahinin yeri, süresi, yöntemi, perioperatif immobilizasyon süresi ve travmanın yeri risk faktörünü etkiler. Riskin derecesi hastanın ileri yaşı, obesite, önceki VTE öyküsü, altta yatan hastalıkları ve trombofilik durum gibi hastaya ait spesifık risk faktörlerinin varlığında daha da artar (23). Bu hastalarda trombüs genellikle asemptomatik, küçük ve nonoklüsivdir. Çoğunluğu diz venlerine yerleşmiştir. Bu durum özellikle abdominal, ürolojik ve jinekolojik operasyonlar için geçerlidir. Majör ortopedik cerrahilerde ise trombüs sıklıkla proksimal venlerdedir. Bu şekilde oluşmuş, tanı konulamamış ve tedavi edilmemiş DVT'ler ileriki dönemlerde rekürren VTE'ler için predispozisyon yaratır (20).
Majör abdominal cerrahilerde %15-30, kalça kırığı operasyonlarında %50-75, spinal kord zedelenmelerinde %50-100 arasında DVT sıklığı bildirilmektedir. İzole valv replasmanı ameliyatlarında PTE nadirdir, ancak by-pass operasyonu sonrasında da %3-9 oranında vakalar bildirilmektedir. Postoperatif hastalardaki embolilerin %25'inde hastaneden çıktıktan sonra meydana gelmektedir. Bu oran özellikle PTE için düşük riskli ameliyatlarda daha da yüksektir (24).
a) Abdominal ve pelvik cerrahiler: Antikoagülasyon proflaksisi almayan hastaların %25'inde DVT saptanmıştır. Tüm hastalar içinde proksimal DVT oranı % 6-7 ve ölümcül PTE oranı yaklaşık % 0.8'dir. Malign hastaların cerrahilerinde bu oran %30 gibi daha yüksektir. PTE jinekolojik malignite operasyonlarını takiben ölüme neden olabilir ve histerektomi operasyonlanndaki perioperatif ölümlerin yaklaşık %20'sinden sorumludur (25).
b) Majör ortopedik cerrahiler: Antikoagülasyon proflaksisi almayan hastalarda DVT insidansı elektif kalça operasyonlarında %50-60, acil kalça cerrahilerinde % 40-80, majör diz cerrahilerinde %50-80 olarak bildirilmektedir (26). Trombüs sıklıkla opere edilen bacakta gözlenir, bununla birlikte tüm serilerde opere olmayan ayakta da trombüs olabileceği belirtilmektedir. Bilateral venöz trombozis vakaların en az %25' inde görülür.
c) Elektif nörolojik cerrahiler: Nörolojik cerrahilerin önemli komplikasyonlarından birisi VTE’dir. Antikoagülasyon proflaksisi almayan hastalarda semptomsuz DVT insidansı %20-50 ve ölümcül PTE insidansı %1.5-5 arasındadır (27).
5. Majör travma: Majör travma sonrasında gelişen venöz trombozlar genellikle asemptomatikdir, bununla birlikte hastaların %58'inde DVT, %18'inde proksimal ven
travmalarında vakaların %50'sinde, kafa travmalarının %54'ünde, spinal kord zedelenmelerinin %62'sinde ve alt ekstremite ortopedik travmaların %69'unda DVT gözlenir (28).
6. Malign hastalıklar: Kanser hastalarında trombotik komplikasyon gelişme riski ve rekürrensi kanser olmayanlara göre yüksektir. Bu risk özellikle pankreas, akciğer ve gastrointestinal sistem müsinöz karsinomlarda daha belirgindir (29, 30).
Kanserli hastalarda trombotik eğilimin gelişiminde farklı mekanizmalar öne sürülmüştür. Tümör ürünlerinin prokoagulan aktivite geliştirmesi, pıhtılaşmaya yönelik makrofaj aktivasyonu, endotel hücre zedelenmesi ve tümör hücreleriyle etkileşim sonucu trombositlerin aktivasyonu bunların arasındadır. Bazı maligniteler (pankreas, kolon, akciğer ve promyelositik lösemiler) sistemik olarak pıhtılaşma sisteminde aktivasyona neden olur ve trombotik komplikasyonlar gelişir. Kanserli hastalarda Faktör V, VIII, VII ve fibrinojen gibi pıhtılaşma faktörlerinin serumdaki konsantrasyonları artış gösterir. Yine bu hastalarda, damar duvarı zedelenmesiyle lokal ya da sistemik pıhtılaşma gelişebilir, faktör X aktive olur. Hematolojik malignensili hastalarda dolaşımda yüksek seviyede trombomodulin bulunur ve d-PA’da artar (6).
Kanser hastalarında trombozisin sık görülmesine yol açan sebepler şunlardır; herhangi bir nedenle uzamış immobilizasyon, artan cerrahi girişimler, kemoterapi ve santral venöz kateter yerleştirilmesi (24, 31,32,33).
7. Gebelik ve puerperium: Aynı yaştaki kişilerde, VTE riski gebe kadınlarda 5 kat daha yüksektir. DVT'larının %75'i doğum öncesi dönemde meydana gelirken, PTE'lilerin %66'sı doğum sonrasında meydana gelmektedir. Postpartum dönemde antepartum döneme göre risk 20 kat daha fazladır (21,34). Gebelikte meydana gelen genişlemiş uterusa bağlı venöz staz, hormonal venöz atoni, trombin ve çeşitli pıhtılaşma faktörlerinin (fibrinopeptid A) düzeyinde artış, trombosit aktivasyonlarının artması, edinsel protein S azalması, antitrombin eksikliği, faktör VIII yükselmesiyle ilişkili olarak APC cevabının azalması VTE için risk faktörlerini oluşturmaktadır.
Sezeryanın, normal doğuma göre ek trombotik risk taşıdığını gösterecek objektif tanısal tekniklerin kullanıldığı karşılaştırmalı çalışmalar ise henüz yoktur. Tromboembolik olay riski özellikle prematür eylem veya preterm prematür membran rüptürü nedeniyle zorunlu yatak istirahatinde olanlarda daha yüksektir (35). Oral antikoagulasyonun fetüs için riskli olması nedeniyle en azından lohusalık dönemine dek sürdürülecek ve klasik heparine
oranla daha az osteoporoz riski taşıyan düşük molekül ağırlıklı heparin tedavisi uygun bir seçenek olarak görünmektedir (36).
8. Oral kontraseptif ve hormon replasman tedavileri: OK kullanımı venöz trombozis riskini yaklaşık 3-7 kat artırmaktadır (12). OK kullanmayan kişilerle karşılaştırıldığında risk düşük östrojen içeren levonorgestrelde 3.4 iken 3.jenerasyon progestogenlerden desogestrel ve gestodenede 7.3 ve 10.2 olarak saptanmıştır (37). 3.jenerasyon OK kullanımı özellikle Faktör V Leiden mutasyanu taşıyıcılığı ve pozitif aile hikayesi olanlarda DVT riskini artırmaktadır (38).
Postmenapozal dönemde östrojen hormon replasman tedavisi ile riskin 2-4 kat arttığı belirtilmektedir. Bu risk koroner arter hastalığı olanlarda daha yüksektir. Risk tedavi başlangıcında yüksektir ve hormon replasman tedavisi kesildiğinde ortadan kalkar (17,39).
Östrojenin tek başına veya progestagenlerle kombine haldeyken trombozisi artırma mekanizması bilinmemektedir. Ancak son yıllardaki çalışmalarda kullanılan ilaç tipinden bağımsız olarak OK'lerin aktive protein C'ye karşı sensitivitede belirgin azalmanın olduğu, bu azalmanın 3.jenerasyon monofazik OK' lerde 2.jenerasyonlara göre daha fazla olduğu bildirilmektedir (40).
9. Hastaneye yatışı gerektiren medikal durumlar: Hastanede dahili birimlerde yatan hastalardaki tromboembolik hastalık insidansı, hastalık tipine bağlı olarak farklı oranlarda bildirilmektedir. Herhangi bir risk faktörü olmayanlarda risk oranı %3 iken daha önceden VTE geçiren hastalarda %50 olarak bildirilmektedir. Dahili bölümlerdeki hastane mortalitesinin %4-8'ini masif PTE'ler oluşturmaktadır (41,42). Hastanede yatış sırasında nörolojik ve kardiak hastalığı olanlarda VTE riski diğer hasta gruplarına göre daha yüksektir (43).
VTE komplikasyon riskini artırdığına dair bulgular olan bazı hastalıklar vardır. Bunlar; SLE, inflamatuar barsak hastalıkları, nefrotik sendrom, paroksismal naktumal hemoglobinüri, myeloproliferatif hastalıklar, Behçet hastalığı, Cushing sendromu ve sickle cell sendromudur. Bu hastalıklarda genel populasyona göre DVT vaka sayısı yüksektir
10. Antifosfolipid antikor sendromu: Antifosfolipid antikorlar, antikardiolipin antikor (ACA) ve lupus antikoagülan antikorları (LAC) içermektedir. Hem ACA hem de LAC SLE'li hastalarda pozitiftir, diğer otoimmün hastalıklarda da pozitif olabilir (44). Bu antikorların var olduğu klinik durum antifosfolipid antikor sendrom olarak isimlendirilir ve arteriel-venöz
Antifosfolipid antikorların protein C sistemini etkilemesiyle olduğu bir hipotez olarak öne sürülmektedir (46). Antifosfolipid antikorları genel populasyonda % 2 oranında bulunur. SLE'li hastalarda ise %30-40 oranında vardır. Yapılan bir çalışmada SLE'li antifosfolipid antikor (+) olgularda trombozis sıklığı %42 iken, (-) olgularda bu oran %13 olarak saptanmıştır. Antifosfolipid antikor pozitif, SLE'li hastalarda arteryel ve venöz trombozisin arttığı gösterilmiş olmakla birlikte, SLE'si olmayan hastalarda bu ilişki gösterilememiştir (44). LAC ile VTE arasında kuvvetli bir risk ilişkisi vardır. VTE ilk epizodundaki hastalarda LAC %8,5-14 gibi yüksek oranlarda saptanmıştır. ACA IgG düzeyinin 40 ünitenin üzerinde olması trombotik olayın gelişmi ile anlamlı ilişkisi olduğu gösterilmiştir (47,48).
11. Behçet Hastalığı: İlk kez 1937 yılında rekürren oral ve genital ülserler ve göz inflamasyonu ile tanımlanmıştır. Bu kronik multisistem inflamatuar hastalığın diğer belirleyici özellikleri ise nörolojik, kardiyovasküler, pulmoner, gastointestinal, kas-iskelet ve dermatolojik tutulumunun olmasıdır. Venöz ve arteryel trombozis hastaların %25 (10-37)’inde oluşur. Venöz trombozis arteryel trombozisten daha yaygındır (%88’e karşın %12). Derin ve yüzeyel tromboz alt ekstremitelerde daha sıktır. Etyolojisi bilinmemekle beraber bu hastalarda venöz trombozis ile Faktör V Leiden mutasyonu arasında güçlü ilişki bulunmuştur (49). Soy ve ark. (50) 30 kişilik Behçet’li hasta grubunda yaptıkları çalışmada 7 hastada %23 oranında Faktör V Leiden mutasyonu saptamışlardır (p=0,02). Bu hasta grubunda 12 kişide venöz tromboz saptanmıştır. Faktör V Leiden Mutasyonu saptanan 7 hastanın 5’inde tromboz varken 2’sinde saptanmamış olup bu durum istatiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (p=0,06).
C) VTE ile kesin ilişkisi kanıtlanamayan ancak ilişkili olduğu gösterilen durumlar: 1. Obesite: Postoperatif DVT'nin obesite ile artış gösteren bir risk faktörü olduğu univaryant analizin yapıldığı birkaç çalışma ile gösterilmiştir. Obesite ile PTE arasında ilişki olduğu bazı çalışmalarda gözlenmekle birlikte, bazı çalışmalarda bu doğrulanmamıştır. Bu nedenle obesitenin VTE için risk faktörü olup olmadığının anlaşılması için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır (21,51).
2. Variköz venler: Variköz ven varlığında, postoperatif DVT riskinin arttığı bazı çalışmalarda gösterilmiştir.
3. Etnik köken: Postmortem çalışmalarda VTE açısından etnik farklılıklar olmadığı gösterilmiştir. Aynı bölgede yaşayan Avrupalı, zenci ve Hindistanlılar arasında DVT insidansının benzer olduğu saptanmıştır (52). Bazı çalışmalarda ise majör operasyonları
takiben asya kökenlilerde (Koreli, Hindistanlı ve Çinli) batılılara göre daha düşük trombotik riske sahip oldukları gösterilmiştir (53).
Risk faktörleri bulunan olgularda yanlış-negatif sonuç % 20’yi bulduğundan DVT’li olgular risk faktörleri, klinik bulgular ve ayırıcı tanılar esas alınarak klinik olasılık düzeyleri bir skala ile belirlenmiştir (Tablo 2).
Tanı
Klinik tanı, öykü, fizik muayene ve risk faktörlerinin değerlendirilmesi ile kesin tanı konulamaz, ancak hangi ileri incelemenin yapılacağına karar verilir. DVT kuşkulu olgularda non-invaziv bir inceleme yapılmadan, sadece klinik tanı ile uzun süreli antikoagulasyon kullanımından kaçınılmalıdır. Yapılan çalışmalarda hikaye fizik muayenenin %50 oranında pozitif yanlış veya pozitif doğru olduğu saptanmıştır (54,55). Klinik olarak DVT tanısı almış olan hastalarda yapılan filebografik çalışmalarda hastaların ancak %46-62 sinin venlerinde trombüs bulunmuştur (54,56). Semptomlar ve bulgular az olduğunda tanı hataları %80’lere kadar çıkmaktadır. Sürekli olarak tanı kaçağı olan hastalarda tekrarlayan trombüsler, pulmoner emboli ve kronik venöz yetersizlik kaçınılmazdır (55).
İdeal test, DVT tanısı ile birlikte, tanısal amaçlı trombüsün yerini, derecesini, içeriğini ve ven duvarına yapışma derecesini belirtmelidir. Aynı zamanda pıhtının yaşını, kroniklik durumunu ve ven kapakları hakkında bilgi vermelidir. Test güvenli, en az rahatsızlık veren, hareketli, iyi derecede kabul gören, tekrarlanabilen, pahalı olmayan ve hızlı yapılabilen bir test olmalıdır. Günümüzde hiçbir test bu özelliklerin hepsini birden içermemektedir (55-57).
1. Laboratuar tetkikleri: D-Dimer Plazma Konsantrasyonu: D-Dimer plazma konsantrasyonu fibrin zincirlerinin özel bir yıkım ürünüdür. Venöz tromboz için oldukça hassas olan bir metoddur ve son yıllarda sıklıkla kullanılmaya başlanmıştır. Ayrıca postoperatif tromboz riski olan olgularda koruyucu tedavi gerekliliğini saptamak için kullanılmaktadır (58-61).
Proksimal ven trombozlarında duyarlılığı % 93’a varmakla birlikte özgüllüğü düşüktür. Bazı merkezler DVT taramasında bu testi kullanmakta, tanı ve tedavi stratejilerinde önemli yer vermektedir (62). Değişik tekniklerle elde edilen D-dimer düzeyi uygulanan yönteme bağlı olarak farklı duyarlılık ve özgüllük içerir. Tüm D-dimer testleri oluşan
geçirilmiş cerrahi girişim, travma, MI, gebelik ve metastatik kanserler D-dimer testini olumlu hale getirebilirler.
2. Görüntüleme yöntemleri:
a) Doppler ultrasonografi: En sık kullanılan testlerden birisidir. Her zaman için kolaylıkla tekrarlanabilen ve tanıda oldukça duyarlı bir testtir ve testin doğruluğu uygulamayı yapanın deneyimi ile doğru orantılıdır. Düşük maliyeti ve taşınabilir olması diğer avantajlarıdır. Venöz tıkanıklık, valvüler yetersizlik ve perforan venler hakkında fikir verir. Fakat baldır venleri, internal iliak ve profunda femoris için hassasiyeti azdır ve baldır venlerinde kısmi tıkanıklıklar saptanamayabilir. Damara bası yapan hematom, yaygın ödem, popliteal kist rüptürü gibi damarda akım değişikliği yapan durumlarda hassastır. Pelvik kitle,
şiddetli konjestif kalp yetmezliği, hamilelik ve yaygın asit durumlarında yanlış pozitif sonuç verebilir. Venlerin anatomik varyasyonlarında yanlış değerlendirilebilir (56-58,63,64).
b) Piletismografi: Özellikle popliteal ven seviyesinde güvenli olarak kullanılabilen objektif bir testtir. Venöz outflow ile ilişkili olan ekstremite kan akımındaki değişikliklerinin belirlenmesi temeline dayanır. Proksimal ven trombozlarında oldukça duyarlı ve özgüldür. Baldır ven, non-oklüde proksimal ven ve iliofemoral ven trombozlarında duyarlılığı düşüktür. Soğuğa bağlı vasokonstrüksiyonda, ağrı sırasında, anksiyetede, kronik obtrüktif akciğer hastalığı, kalp yetersizliği olgularında, periferik arter hastalığında, hamilelikte artmış venöz basınç nedeniyle ve postoperatif asemptomatik hastalarda yanlış-pozitif sonuçlara rastlanabilir. Pahalı bir metoddur. Kronik venöz yetmezlik tanısında venöz reflü pletismografi kullanılır (54,56,57,65).
c) Filebografi: Pletismografi tekniğine benzer netice verir. Kollateral oluşumu, valvüler yetersizlik, venöz akımın ölçülmesi, rekanalizasyon ve venöz trombolitik tedavi hakkında objektif bilgi verir. Pahalı bir metod olup, işlem sırasında hasta ile iyi bir işbirliği gerektirir. Baldır venleri, profunda femoris ve iliak venler için yetersizdir (64).
d) Termografi: Lokal venöz trombozlarda kullanılan bir testtir. Isı, venöz tromboz olan tarafta arteryel kan akımına bağlı olarak 0,5-1,2 derece arasında değişir. Bu ısı değişikliği yandaş dokularda hiperemik cevap olarak termografi ile saptanmaktadır. Bu test diz üstü ve baldır venlerinde hassas olup travma, hematom, artrit, enfeksiyon ve kemik tümörlerinde hatalı olarak pozitif sonuç verebilir (54,64).
e) Venöz duplex ımaging (VDI): (B-Mode ultrasonic imaging, pulsed Doppler, Doppler mapping, color duplex scanning). DVT tanısında altın standarttır (55,64-67).
İmpedans pletismografi ile direkt kıyaslamada daha duyarlı ve özgül olduğu görülmüş ve başlangıç testi olarak en uygun seçenek olarak kabul edilmiştir (68). Dupleks ultrasonografide majör tanı kriteri, vasküler lümenin trombüs nedeniyle komprese olamamasıdır. Eski trombüs taze trombüsten daha ekojenik görülür. Venöz akım değişikliklerine bağlı olarak normal fazik sinyallerin alınamaması indirekt bir bulgudur. Proksimal ven trombozlarında duyarlılık ve özgüllüğü % 98’e ulaşır. Ayrıca hematom, Baker kisti, abse ayırımı yapılabilir. En önemli dezavantajı, baldır venlerindeki tanı başarısızlığı ile inguinal ligamanın proksimalindeki venlerin görüntülenme güçlüğüdür. Bu test yaygın venöz kompresyonu olanlarda, kontrast madde allerjisi olanlarda ve kronik venöz yetersizliği olanlarda avantajlıdır. Tam bir netice için iyi bir kullanım tecrübesi ister.
3. Yarı invaziv testler:
a) X-ray filebografi: Diğer tüm testlerle karşılaştırıldığında altın standartları kapsar. Tüm ekstremitenin ana venlerinde venöz trombüsün saptanmasında hassas ve spesifiktir. Tekrarlayan enjeksiyon gerektirmesi, çeşitli teknik modifikasyonlar içermesi (turnike uygulama, valsalva manevrası, masa hareketleri gibi), ağrılı olması, pahalı olması, bir kısım hastada kontrast madde tromboflebitine neden olması gibi dezavantajları vardır. Tekrarı zor ve her yerde uygulanması mümkün değildir (54-56,66,69).
b) Radyonüklid filebografi: Kontrast venografiye göre daha az hassas olup, kontrast venografiden daha hızlı uygulanabilir ve aynı zamanda perfüzyon scanningi de yapılabilir. Pelvik ve proksimal venler için oldukça hassas olmakla birlikte baldır venlerinde özellik gösterir. Oldukça pahalı bir metoddur. Hasta az da olsa radyo aktiviteye maruz kalmaktadır (54,57).
c) I125 fibrinojen up-take: Baldır, popliteal ve distal bacak venleri için oldukça hassastır. Tekrarlayan DVT şüphesi olan olgularda faydalıdır. Proksimal ven trombozunun saptanmasında etkili değildir. Operatif yaralanma, kanama ve enflamasyonda yanlış pozitif olabilir. Oldukça pahalı bir tetkik olup, teorik olarak hepatit riski ve HIV tehlikesi vardır (54,56,57).
d) Manyetik rezonans venografi (MRV): DVT tanısı ve yayılımı hakkında oldukça değerli fikirler verir. İlio-femoral venöz trombozların ve vena kava inferior trombozlarının tanısında çok hassastır. Gebeliğin 2 ve 3. trimestrında büyüyen uterusun venöz akım karakteristiklerini değiştirmesinden ötürü MRV, dubleks USG’ye üstünlük sağlar. Baldır ven
trombozlarında da diğer non-invaziv testlere üstündür. Yüksek maliyeti dezavantajıdır (55,64,70).
Ayırıcı tanı: Klinik olarak DVT’den kuşkulanılan olguların % 70’inde ayırıcı tanıda yer alan diğer hastalıklar tespit edilir (Tablo 3). Bu hastalıklardan süperfisiyel tromboflebit, lokal ısı artışı ve kızarıklık, palpasyonda kordon şeklinde ven hissedilmesi, Erizipel daha lokalize, keskin sınırlı olması ve sistemik enfeksiyon bulgularının eşlik etmesi ile ayrılır. Sellülit ise keskin sınırlı değildir, predispozan yara ya da yanık genellikle mevcut olup ateş, üşüme–titreme, lenfadenopati ve lökositoz olaya eşlik eder. Lenfödemde majör bulgu ödemdir. Hassasiyet ve ağrı bariz değildir. Akut arter tıkanıklığı (AAT), özellikle “phlegmasia cerula dolens” olguları ile karışabilir. Ancak, DVT’de tablo yavaş gelişir, ödem bulunmaz ve nörolojik defisit, AAT’deki kadar değildir.
DVT kuşkusuna yaklaşım: Wells klinik skalasına göre DVT kuşkulu olgular, yüksek, orta ve düşük risk olmak üzere üçe ayrılır (11). Eğer olgu yüksek risk grubunda ve Dupleks USG pozitif ise DVT tanısı konur ve tedaviye başlanır. Olgu düşük risk grubunda ve Dupleks USG negatif ise DVT tanısı dışlanır. Eğer risk grubu ile Dupleks sonucu arasında uyuşmazlık varsa ileri incelemelere gereksinim vardır. Özellikle baldır ven trombozlarında böyle sonuçlara sahip olgular için venografi veya bir hafta sonra işlemin tekrarlanması önerilir. D-dimer testinin (-) olması yararlı olabilir. Eğer olgu düşük risk grubunda ve Dupleks USG pozitif ise antikoagulasyon komplikasyonlarından kaçınmak amacıyla venografi uygulanır. Eğer olgu orta risk grubunda ve Dupleks negatif ise bir hafta sonra yeni bir Dupleks ile tekrar değerlendirme gerekmektedir. Bu arada DVT şüphesi olan hastalarda batın ve pelvis içi basıyı(tm, hamilelik vs) saptayabilmek ve tedaviyi düzenleyebilmek amacıyla diğer tetkiklerin yanında mutlaka abdomino-pelvik USG yaptırılmalıdır(71).
Tedavi
1. Antikoagulan tedavi: Heparin, mevcut trombüsün progresyonunu ve rekürren trombozu engelleyerek PTE indsidansını düşürür. Bununla birlikte intrensek trombolitik aktivitesi bulunmadığından oluşmuş trombüse etki etmez. Heparin tedavisinin, kronik venöz yetmezlik ve postflebitik sendroma etkisi de minimaldir (72). Standart heparin tedavisinde aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTZ) değerinin normalin 1.5 katından fazla olması hedeflenir. Kanama ve heparine bağlı trombositopeni gibi komplikasyonlar nedeniyle günlük hematokrit ve trombosit değerleri ölçülmelidir. Heparinizasyon, INR (international
normalized ratio) 2.0-3.0 arasına ulaştığı döneme dek sürdürülmelidir. Warfarin tedavisi ise 3-6 ay uygulanır. Özellikle rekürren DVT’de ya da persistan ve irreversibl risk faktörlerinin varlığında daha uzun dönem antikoagulasyon önerilmektedir. Örneğin trombofilik olgularda, mezenter veya hepatik ven trombozu gibi fatal seyreden patolojilerde ve aktif malignitelerde ömür boyu antikoagulasyon gerekebilir. Son yıllarda düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH) preparatları DVT tedavisinde öne çıkmıştır. Trombosit fonksiyonlarını etkilemediklerinden kanama komplikasyonları daha azdır. Dozaj vücut ağırlığına göre ayarlanır ve monitörizasyona ihtiyaç duyulmaksızın subkutan uygulanım kolaylığı ile özellikle evde izlenebilecek olgularda büyük kolaylık sağlar. Ayrıca uzun etkili olmaları nedeniyle günde 1-2 kez uygulanım ile istenen etki sağlanabilir (73,74).
2. Trombolitik tedavi: Semptomların hızla düzelmesi, PTE’nin önlenmesi, normal venöz dolaşımı tesis etmesi, venöz valvüler fonksiyonları koruması ve postflebitik sendromu önlemesi konvansiyonel antikoagulan tedaviye göre üstünlükleridir. Tedavi sonrasında trombozun ilerlemesini ve retrombozu engellemez. Bu yüzden trombolitik tedaviyi takiben mutlaka antikoagulan tedavi sürdürülmelidir. Trombolitik ajanlar sadece temas ettiği trombüsü eritebildiği için komplet venöz oklüzyonda bazen pıhtıya penetre olamaz ve tedavi başarısız olabilir. Postflebitik sendromun % 50 oranında görülme sıklığını azaltmaktadır. Trombolitik ilaçlar kanama riskini 3 kat arttırmaktadır. Özellikle intraserebral hemoraji, fatal bir komplikasyonudur. Bu nedenle rutin olarak önerilmemekte sadece masif iliofemoral ven trombozlarında, ekstremiteyi tehdit eden durumlarda ya da genç olgulardaki yeni ve yaygın ven trombozlarında uygulanmaktadır. Streptokinaz, ürokinaz ve alteplaz, bu amaçlarla kullanılan trombolitik ajanlardır. Protombin zamanı, aPTZ, ve fibrinojen düzeyleri ilk dozdan 4 saat sonra izlenmelidir. Trombolitik tedavide 6-12 saat aralıklarla flebografi veya dubleks ultrasonografi ile lizisin kontrolü gerekir (75-77).
3. Cerrahi tedavi: Cerrahi trombektomi özellikle masif iliofemoral ven trombozu nedeniyle ekstremite viabilitesini tehdit eden phlegmasia cerulea dolens kliniğinde tercih edilecek bir yöntemdir (78,79). Venöz patensinin sağlanmasının yanında venöz valvüler fonksiyonlar da korunur. Heparinizasyon ya da antikoagulasyon yapılmaksızın sadece trombektominin primer tedavi olarak seçilmesi yüksek retromboz oranları nedeniyle genellikle başarısızlıkla sonuçlanır. Trombektomiye ek olarak uygulanan arteriyovenöz fistül (AVF), venöz patensi arttırır. Ayrıca kros-pubik venöz bypass, venöz patensin elde edilemediği olgularda bir diğer seçenektir (80).
4. İstirahat: DVT Tedavisinde istirahat uygulaması tartışmalı bir konudur. Kuzey Amerika’da bazı merkezler, erken dönemde PTE’nin önlenmesi amacıyla bacak elavasyonu ile birlikte yatak istirahati ve mobilizasyonun kısıtlanmasını önerirken, Avrupa’da mobilizasyon ile venöz staz ve trombozdaki ilerlemenin engellenebileceği düşünülmekte ve mobilizasyon kısıtlanmamaktadır. Varis çorapları veya kompresyon bandajları rutin olarak önerilmektedir.
5. Kaval filtre: Vena kava inferior filtreleri PTE’nin mekanik bir bariyer ile önlenmesi esasına dayanır. Floroskopi altında intravenöz olarak yerleştirilirler. Antikoagulan tedaviye bağlı hemorajik komplikasyonlar, antikoagulasyonun kontrendike olduğu durumlar, yeni veya rekürren DVT ve uygun antikoagulasyona rağmen oluşan PTE’de kaval filtreler endikedir.
Tedavi stratejileri:
a) Distal ven trombozları: Bazı merkezler izole baldır ven trombozlarında anti-inflamatuar ve aspirin tedavisini yeterli görmekte iken bazı merkezler bu olgularda antikoagulasyon uygulamaktadırlar. Hospitalize ve postoperatif olgularda, izole baldır ven trombozlarının proksimale progresyonu % 6-30 oranında görülür. Semptomatik olguların ise % 10’unda erken progresyona rastlanır. Tedavi edilmezlerse % 30 oranında rekürrens gelişebilir (81,82). Prospektif randomize bir çalışmada sadece 5 gün heparin tedavisi uygulanan grupta % 29 nüks gözlenirken 3 aylık antikoagulan tedavide nükse rastlanmamıştır (83). İzole baldır ven trombozlarında eğer antikoagulasyon uygulanmayacaksa mutlaka kısa aralıklarla (3-7 gün) Dupleks ile proksimal progresyonun araştırılmalı ve eğer varsa antikoagulasyon uygulanmalıdır.
b) Proksimal ven trombozları: Yüzeyel femoral ve popliteal ven trombozları, en sık tedavi gerektiren formlardır. Antikoagulasyon standart tedavi olmakla birlikte, trombolitik tedavi ile de oldukça iyi erken ve uzun dönem sonuçlar bildirilmiştir (62,67,68,81-85). Derin femoral venin distalindeki trombozlarda yüzeyel femoral ven ligasyonu kabul görmemiş bir tedavi seçeneği olmakla birlikte, Masuda ve ark. (36) ilginç sonuçlar elde edilmiştir. Proksimal ven trombozlarında terapötik antikoagulasyona rağmen yineleyen PTE ya da antikoagulasyonun kontrendike olduğu durumlarda kaval filtreler endikedir. Masif iliofemoral ven trombozlarında, ekstremite iskemisi ve PTE’nin önlenmesi amacıyla daha agresif tedavi gerekebilir. Kateter-direkt trombolizis ve venöz trombektomi iki uygun seçenek olarak görünmektedir. Kateter yerleştirilemediğinde ya da trombolizisin kontrendike olduğu durumlarda venöz trombektomi ile birlikte AVF açılabilir. Eğer ipsilateral venöz patens elde
edilemediyse 8-10 mm PTFE greft ile kros-pubik venöz bypass ve AVF kombinasyonu uygulanabilir (84, 86).
Tablo 1. DVT risk faktörleri
• GENEL
İleri yaş
3 günden uzun immobilizasyon Gebelik ve postpartum dönem Majör cerrahi sonrası ilk 4 hafta
Uzun uçak veya araba yolculuğu (>4 saat) sonrası ilk 4 hafta
MEDİKAL
Kanser
Geçirilmiş DVT Serebrovasküler hasar
Akut myokard infarktüsü (AMI) Konjestif kalp yetmezliği Sepsis
Nefrotik sendrom Ülseratif kolit
TRAVMA
Multipl travma
Santral sinir sistemi veya spinal kord hasarı Yanık
Alt ekstremite fraktürleri
VASKÜLİT
Sistemik lupus eritematozis (SLE) ve lupus antikoagulant Behçet hastalığı
Homosistinüri
HEMATOLOJİK
Polisitemi rubra vera Trombositoz
Kalıtsal koagulasyon bozuklukları, fibrinolizis Antitrombin eksikliği
Protein C ve protein S eksikliği Faktör V Leiden
Disfibrinojenemi, plazminojen aktivasyon bozuklukları
İLAÇ/MEDİKASYON
İntravenöz ilaç bağımlılığı Oral kontraseptifler, Östrojen Heparine bağlı trombositopeni
Tablo 2. Derin ven trombozlarında Wells puanlaması*
Klinik parametre Puan
Aktif kanser (tedavisi süren ya da son 6 ay içinde küratif/palyatif tedavi uygulanmış) 1
Alçı veya paralizi nedeniyle immobilizasyon 1
3 günden uzun yatak istirahati veya son 1 ay içinde majör cerrahi girişim 1
Derin venöz sistem üzerinde lokalize hassasiyet 1
Tüm bacakta ödem 1
Unilateral bacak ödemi (asemptomatik bacak ile >3 cm çap farkı) 1
Semptomatik bacakta daha fazla gode bırakan ödem 1
Non-variköz süperfisiyel ven kollaterallerinin varlığı 1
DVT dışında alternatif tanı olasılığının yüksek olması -2 * Yüksek olasılık: puan = ≥3, Orta olasılık: puan = 1-2, Düşük olasılık: puan= ≤1
Tablo 3. DVT ayırıcı tanısında yer alan patolojiler
Aşil tendinit Arteriyel problemler Artrit
Asimetrik gode bırakan ödeme neden olabilen patolojiler
(konjestif kalp yetmezliği, karaciğer hastalığı, böbrek yetmezliği, nefrotik sendrom) Selülit, lenfanjit
İliyak venlere tümör, hematom veya apse nedeniyle bası Hematom
Lenfödem
Kas veya yumuşak doku yaralanması Nörojenik ağrı
Postflebitik sendrom
Uzamış immobilizasyon veya ayakta paralizi Rüptüre Baker kisti
Stres kırığı veya diğer kemik lezyonları Yüzeyel tromboflebit
GEREÇ-YÖNTEM
Çalışmamız Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Kalp Damar Cerrahisi Anabilim Dalı Kliniği’nde DVT tanısı almış hastalar üzerinde gerçekleştirildi. Çalışma öncesinde Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu onayı alınmıştır (EK 1). Trakya Üniversitesi Bilimsel Araştırma Fonu desteği (TÜBAP No: 531/2003 ) ile çalışma için gerekli kitler alındıktan sonra çalışmaya başlandı.
Aralık 2000- Ağustos 2005 tarihleri arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi (TÜTF) Kalp-Damar Cerrahisi Kliniği’nde alt ekstremite DVT tanısı ile yatmış olan hastalar incelendi. Bu hastalar içerisinden Trakya bölgesi kökenli olan, 55 yaş altında hastalar etyolojileri açısından değerlendirildi. DVT tanısı aldığında etyolojisinde DVT için risk faktörü bulunan hastalar (Örneğin; malignensi, travma, 1 ay içinde geçirilmiş major cerrahi operasyon, kronik karaciğer hastalığı, intravenöz kateter kullanımı, inme, immobilizasyon, gebelik-puerperium, akut ve kronik iltihabi bir hastalık olması, OK kullanımı, ileri yaştaki hastalar gibi) çalışma dışı bırakıldı. Hastalığın tanısı öncelikle klinik olarak konmuş, daha sonra tüm hastalara tanıyı doğrulamak amacıyla Doppler USG yapılmıştır. Hiçbir olguya venografi yapılmamıştır.
Hiçbir edinsel risk faktörü saptanmayan 9 tanesi bayan, 26 tanesi erkek toplam 35 (13-55 yaşlar arası) hasta çalışmaya rızaları alınarak dahil edildiler. Hematolojik testler için hastalardan kan örneklemesi yapıldığında antikoagülan ve antiagregan tedavi almıyorlardı. Kan örnekleri alındığı sırada antikoagülan tedavi gören hastalardan ise sadece genetik mutasyon testleri ve homosistein testi için kan örnekleri alındı, hematolojik tetkikler için kan alınmadı.
Çalışmanın kontrol gurubunu ise sağlıklı ve gönüllü Trakya bölgesi kökenli ve doğumlu olgular seçildi. Hiçbir ilaç kullanmayan, olgular ile akrabalığı olmayan, DVT etyolojisinde yer alabilecek hiçbir risk faktörü olmayan kişiler alındı. Yaşları ve cinsiyetleri hasta gurubundaki olgulara yakın olarak seçildi.
Hastalardan ve kontrol gurubundaki olgulardan hematolojik ve biyokimyasal testler için alınan sitratlı ve kuru kan örnekleri 2500/dakika hızında 10 dakika santrifüj edildikten sonra elde edilen serum ve plazma örnekleri -80 derecede dondurucuda saklandı. Kitler için istenilen sayıya ulaşıldıktan sonra TÜTF Hematoloji ve TÜTF Nükleer Tıp Laboratuarları’nda gerekli labaratuar çalışmaları yapıldı.
Hematoloji Labaratuarı’nda protein C ve S, antitrombin, aktive protein C rezistansı ve Faktör VIII seviyeleri çalışıldı.
Protein C düzeyleri STA-STACLOT (Diagnostica Stago, Fransa) cihazı kullanılarak STA Analizörü ile kolorimetrik yöntemli kit ile ölçüldü. Protein S düzeyleri STA-4 (Diagnostica Stago, Fransa) cihazı kullanılarak STA Analizörü ile Protein S Klotting testi kiti ile ölçüldü. Antitrombin (AT) düzeyleri STA-STACLOT (Diagnostica Stago, Fransa) cihazı kullanılarak STA Analizörü ile kolorimetrik yöntemli kit ile ölçüldü. Serum homosistein düzeyleri TÜTF Nükleer Tıp Anabilim Dalı Labaratuarı’nda Immulıte Homosistein kiti kullanılarak Immulıte 2000 cihazı (BIO DPC, Los Angeles, USA) ile ölçüldü. Çalışılan bu parametlerin alt sınırları, kontrol grubunun ortalamalarından iki standart sapmanın çıkarılması ile elde edilmiştir. Yalnızca bulunan homosistein değerlerinin, istatiksel olarak karşılaştırılabilmesi için logaritmik değerleri hesaplanmıştır. Bu değerler çalışmayla elde edilen değerler olup, bilimsel olarak daha doğru sonuç verdiğinden, ticari kitin içindeki alt sınırlar kullanılmamıştır.
Faktör VIII düzeyleri STA-4 (Diagnostica Stago, Fransa) cihazı ile immüno-eksik plazma (immunodepleted plasma) yöntemi kullanılarak kit ile ölçüldü. Elde edilen sonuçlardan %200’ün üzeri yüksek olarak kabul edildi.
Aktive Protein C Rezistansı (APC-R) STA-STACLOT (Diagnostica Stago, Fransa) cihazı kullanılarak STA-STACLOT APC-R kiti ile ölçüldü. 120 saniyenin altındaki değerler pozitif olarak kabul edildi.
Faktör V (Leiden), Faktör II, MTHFR enzimi mutasyon testleri için tam kan sayımı tüpüne alınan örnekler TÜTF Tıbbi Biyoloji laboratuarında +4 derecede saklandıktan sonra
DNA izolasyonu yapıldı ve elde edilen DNA’lar -20 derecede toplandı ve en kısa sürede çalışıldı.
Yapılan işlemler ve izlenen yol aşağıda verilmiştir. 1. Periferik kandan DNA izolasyonu
2. İzole edilen DNA’ların spektrofotometrik ölçümü 3. Birinci polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) aşaması
4. Birinci PCR sonuçlarının amplifikasyon açısından %1,5 agaroz jelde elektroforeze tabi tutularak transluminatörde değerlendirilmesi
5. Amplifikasyon pozitif olan DNA örneklerinin postamplifikasyon PCR aşaması (İkinci PCR)
6. Primer ekstansiyon reaksiyon aşaması
7. Kitle belirtilen şemaya göre sonuçların mutasyon açısından değerlendirilmesi yapıldı. Faktör V (Leiden), Faktör II, MTHFR enzimi mutasyon testleri için Pronto Diagnostics (Ashdad Israel) kitleri kullanıldı.
Elde edilen sonuçların istatiksel analizleri, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı Bilgi İşlem Merkezi’ndeki Minitab paket programı (S0064 Minitab Release 13) (Lisans no: wcp 1331.00197) kullanılarak yapıldı. Bu amaçla tanımlayıcı istatistikler, X2 , Student’s t testleri ve odds ratio hesaplanması kullanıldı. p≤0,05 anlamlılık düzeyi olarak kabul edildi.
BULGULAR
Bu çalışmaya 35 hasta katılmış olup hastaların 9’u (%25,7) kadın, 26’sı (%74,3) erkekti. En küçük hastamız 13 yaşındayken, en büyüğü 55 yaşındaydı. Hastaların yaş ortalaması 38,7±12,8 olarak saptandı. Hastaların demografik verileri Tablo 4’de verilmiştir.
Kontrol grubuna ise 35 olgu alındı. Kontrol grubu olgularının 10’u (%28,5) kadın, 25’i (%71,5) erkekti. Kontrol olgularının en küçüğü 18 yaşındayken, en büyüğü 53 yaşındaydı. Kontrol grubu olgularının yaş ortalaması 41,94±9,8 olarak saptandı. Kontrol grubu olgularının demografik verileri ise Tablo 5’de verilmiştir. Hasta grubu ile kontrol grubu arasında yaş ortalamaları açısından anlamlı fark saptanmadı(p>0,05).
Çalışmaya alınan hastaların 3’ü (%8,5) ikinci DVT atağını geçirmekteydiler. Bir hasta üçüncü ataktaydı (% 2,85). Bir hasta ise beşinci atağını geçirmekteydi (%2,85). Diğer 30 hasta ilk DVT atağında saptanmışlardı (%85,7). Hastaların 5 tanesinde (%14,28) birinci dereceden akrabalarında geçirilmiş DVT öyküsü mevcuttu. Tekrarlayan DVT’li hastaların özellikleri Tablo 6‘te özetlendi. Bu grupta saptanan eksiklikler ve gen mutasyonları ise Tablo 7’te verildi.
Hasta grubu ile kontrol grubu vücut-kitle indeksleri (BMI) incelendiğinde istatiksel açıdan anlamlı fark saptanmadı ( p= 0,87; p≥0,05 ) . Hasta grubunun BMI ortalama değeri 27,2 ± 4,2 (16,8-35,5) iken, kontrol grubunun BMI değeri 27,1 ± 2,8 (21,6-34,4) olarak bulundu.
Çalışmaya alınan hastalar kan grupları açısından incelendiğinde her iki grupta da A Rh+ kan grubuna sahip hastalar büyük çoğunluktaydı ( Hasta grubunda 19/35, kontrol grubunda 16/35).
Hastaların tamamının Protein C düzeylerine bakıldı. Hasta grubunda 8 hastada protein C eksikliği saptandı (%22,9)(normal değerler %72-160). Hastaların sonuçları Tablo 8’te verilmiştir. Protein C eksikliği olan 8 hastadan 6’sı erkek, 2’si kadındı. Ortalama tromboz atağı geçirme yaşı 42,1’di (en düşük 20, en yüksek 55). Olguların özellikleri tablo 9’da özetlenmiştir.
Hastaların tamamının Protein S düzeylerine bakıldı. Hastaların sonuçları Tablo 8’te verilmiştir. Hasta grubunda 11 hastada protein S eksikliği saptandı (%31,4)(normal değerler %87-179). Protein S eksikliği olan 11 hastadan 6’sı erkek, 5’i kadındı. Ortalama tromboz atağı geçirme yaşı 38,1’di (en düşük 13, en yüksek 55). Olguların özellikleri tablo 10’da özetlenmiştir. Kontrol grubunda protein C ve protein S eksikliği saptanmadı.. Kontrol grubu olgularının protein C ve S sonuçları tablo 11’de verilmiştir.
Hastaların 33 tanesinin Faktör VIII düzeylerine bakılabildi. 18 hastada Faktör VIII düzeyi yüksekliği saptandı (%54,5)(%200’ün üzeri). Hastaların sonuçları Tablo 12’da verilmiştir. Kontrol grubunun tamamına bakıldı ve 19 olguda Faktör VIII yüksekliği saptandı (%54,3). Kontrol grubu olgularının sonuçları Tablo 13’te verilmiştir.
Hastaların 30’unun AT düzeylerine bakılabildi. Üç hastada AT eksikliği saptandı ( %10,3) (normal değerler %82-118). Kontrol grubunun tamamına bakıldı ve AT eksiliğine rastlanmadı. Hastaların sonuçları Tablo 12’de verilmiştir. Kontrol grubu olgularının sonuçları tablo 13’te verilmiştir. AT eksikliği olan 3 hastadan 2’si erkek, 1’i kadındı. Ortalama tromboz atağı geçirme yaşı 31’di (en düşük 18, en yüksek 52). Olguların özellikleri tablo 14’te özetlenmiştir.
Olgu gruplarında saptanan eksiklerden protein C, protein S ve antitrombin eksikliği olan grupların herbiri için ayrı ayrı, relatif tromboz geçirme risk oranı odds ratio (OR) ile hesaplandı. Aynı şekilde homosistein yüksekliği olan grup içinde, relatif tromboz geçirme risk oranı hesaplandı (Tablo 15).
Hastaların APC rezistanslarına bakıldığında 9 hastada APC rezistansı saptandı (%30). Hastaların sonuçları Tablo 16’da verilmiştir. Kontrol grubu olgularının sonuçları Tablo 17’de verilmiştir. Hasta grubunda APC-R saptanan olguların % 88,8’inde Faktör V(Leiden) mutasyonu saptandı. Hastaların tümünün Faktör V (Leiden) mutasyonlarına bakıldığında 5 hastada Faktör V (Leiden) homozigot mutasyonu (%14,7), 8 hastada heterozigot mutasyonu saptandı (%23,5). Kontrol grubunda ise 1 hastada Faktör V (Leiden) homozigot mutasyonu
(%2,8), 3 hastada heterozigot mutasyonu saptandı (%8,5). Hastaların sonuçları Tablo 16’da verilmiştir. Kontrol grubu olgularının sonuçları Tablo 17’de verilmiştir.
Hastaların Faktör II mutasyonlarına bakıldığında 1 hastada Faktör II homozigot mutasyonu (%2,8), 3 hastada heterozigot mutasyonu saptandı (%8,5). Kontrol grubunda ise Faktör II homozigot mutasyonuna rastlanmadı, 1 hastada heterozigot mutasyonu saptandı (%2,8). Hastaların sonuçları Tablo 16’da verilmiştir. Kontrol grubu olgularının sonuçları Tablo 17’de verilmiştir.
Hastaların MTHFR mutasyonlarına bakıldığında (33/35), 3 hastada MTHFR homozigot mutasyonu (%9), 15 hastada heterozigot mutasyonu saptandı (%45,4). Kontrol grubunda ise (35/35), 3 hastada MTHFR homozigot mutasyonu (%8,5), 20 hastada heterozigot mutasyonu saptandı (%57,1). Hastaların sonuçları Tablo 18’de verilmiştir. Kontrol grubu olgularının sonuçları Tablo 19’da verilmiştir.
Toplam 31 hastanın serum homosistein düzeyine bakılabildi. Hastaların sonuçları Tablo 18’de verilmiştir. Dokuz hastada homosistein yüksekliği saptandı (%29)(log 0,9-3,3). Homosistein yüksekliği olan olguların özellikleri tablo 19’da özetlenmiştir. Kontrol grubunda homosistein yüksekliği saptanmadı. Kontrol grubu olgularının sonuçları Tablo 20’de verilmiştir.
Tablo 4. Hastaların demografik verileri Sıra
No Ad-Soyad
Yaş Cins Body-Mass Index
Kan Gurubu
İliofemoral Popliteal Kaçıncı Atak
Ailede
1 E.İ. 20 E 26,8 AB RH + Var Var 1 Yok
2 E.Ö. 49 K 29,6 A RH + Var 3 Yok
3 T.Ç. 23 E 26,1 A RH + Var 1 Yok
4 M.I. 50 E 24,77 A RH + Var Var 1 Yok
5 E.M. 55 E 30 A RH + Var Var 1 Yok
6 Ş.B. 18 K 23,5 B RH + Var 1 Yok
7 Y.G. 51 E 24,2 A RH + Var 1 Yok
8 N.D. 52 K 30 A RH -- Var Var 1 Yok
9 F.D. 37 E 30 A RH + Var 1 Yok
10 S.Ş. 43 E 29,4 A RH + Var 1 Yok
11 F.A. 45 E 35 A RH + Var Var 1 Yok
12 Y.B. 45 E 31,8 B RH + Var Var 1 Yok
13 E.K. 52 E 27,7 A RH + Var 1 Yok
14 N.S. 49 K 22,6 A RH -- Var Var 1 Yok
15 H.A. 50 E 26,6 A RH + Var 1 Yok
16 Ş.T. 41 E 31 B RH + Var Var 1 Yok
17 C.K. 45 K 20,3 B RH + Var 1 Yok
18 R.M.K. 45 E 27,68 A RH + Var Var 1 Yok
19 S.G. 40 E 29 B RH + Var Var 1 Yok
20 C.I. 45 E 26,9 O RH + Var 1 Yok
21 K.K. 22 E 24,2 A RH + Var Var 1 Yok
22 L.T. 39 K 31,8 B RH + Var Var 5 Yok
23 S.E. 30 E 31 A RH -- Var 1 Yok
24 Ö.Ç. 55 E 23,7 A RH + Var Var 1 Var
25 F.K. 20 E 32 A RH + Var Var 2 Var
26 Z.G. 28 E 26,2 AB RH + Var Var 1 Yok
27 K.V. 40 E 34,1 O RH + Var Var 1 Var
28 E.Ö. 55 K 32,6 B RH + Var 1 Yok
29 T.D. 18 E 22,85 B RH + Var 2 Yok
30 R.B. 47 E 29,9 A RH + Var Var 1 Yok
31 G.B. 37 E 27,45 A RH + Var Var 1 Yok
32 G.Ç. 38 E 25,38 O RH + Var Var 1 Yok
33 S.K. 16 E 25,4 A RH+ Var Var 2 Var
34 N.K 44 K 26,44 A RH + Var Var 1 Var
