ÖZET
Hemokromatoz, nadir görülen ancak çeþitli organlarda aþýrý mik-tarda demir birikimi ile karakterli, demir birikiminin bu organ-larda fibrozise yol açtýðý ve bu organlarýn fonksiyonel yetmezliði ile sonlanan bir hastalýktýr. Demir birikiminin yol açtýðý psikiyat-rik klinik tablolardan psikiyatri literatüründe ve diðer medikal literatürde nadir olarak sözedilmektedir. 38 yaþýnda, herediter hemokromatozlu bir olguda sosyal izolasyon, mesleki ve toplum-sal iþlevsellikte kayýplar saptanmýþtýr. Ýzlemi sýrasýnda olguda diabetes mellitus ve hipogonadotropik hipogonadizme baðlý infertilite bulunduðu anlaþýlmýþtýr. Olgunun yapýlan tetkiklerinde serum ferritin düzeyi 502 mikrogram/litre olarak saptanmýþ, HFE geni pozitif bulunmuþ, karaciðer dokusunda ve bazal gangliyonlarda demir birikimi gösterilmiþtir. Psikotik bozuk-luðun etiyolojik nedeni olarak santral sinir sisteminde hemokro-matoza baðlý demir birikiminin rol oynadýðý düþünülmüþtür. Bu yazýda psikotik semptomlarýn etiyolojisinde demir birikiminin rolüne iliþkin olasý etki düzenekleri tartýþýlmýþtýr, bir olgunun sunumu ile birlikte literatürde bildirilmiþ diðer olgular gözden geçirilmiþtir.
Anahtar Sözcükler: Hemokromatoz, psikotik bozukluk.
KLÝNÝK PSÝKÝYATRÝ 2003;6:114-118
SUMMARY
Psychiatric Disorders due to Hemochromatosis: A Case Report with Psychotic Disorder and
Review of the Literature
Hemochromatosis is a rare disorder characterized by iron depo-sition in various tissues and organs, leading to fibrosis and func-tional organ failure. A 38 year-old man with a psychotic feature is presented. In his clinical examination social isolation, occupa-tional and social withdrawall were asssesed. He was infertile as a result of hipogonadotropic hypogonadism and had diabetes mellitus. Serum ferritin level was raised to 502 mikrogram/l. Genotyping confirmed HFE gene on chromosome 6 was positive. There were iron deposits both in the basal ganglia which were demonstrated by magnetic resonance imaging and in the liver. The iron accumulation due to hemochromatosis in central nerve system is considered to be the etiology of psychosis. In this review our hemochromatosis case in considered with the cases that are reported in the literature and the role of iron accumulation in the etiology of psychosis evaluated.
Key Words: Hemochromatosis, psychotic disorder. GÝRÝÞ
Hemokromatoz, çeþitli organlarda aþýrý miktarda demir birikimi ile karakterli, demir birikiminin bu organlarda fibrozise yol açtýðý ve bu organlarýn fonksiyonel yetmezliði ile sonlanan bir hastalýktýr. Demir birikiminin psikiyatrik manifestasyonlarýndan psikiyatri literatüründe ve diðer medikal literatürde nadir olarak sözedilmektedir. Niederau herediter hemokromatozlu bazý olgularda depresyon, letarji ve
Hemokromatoza Baðlý Psikiyatrik
Bozukluklar: Psikotik Bozukluklu Bir Olgu ve
Literatürün Gözden Geçirilmesi
Sermin KESEBÝR*, Erhan BAYRAKTAR**
* Uz. Dr., Kýrýkkale Yüksek Ýhtisas Devlet Hastanesi Psikiyatri Kliniði, KIRIKKALE ** Prof. Dr., Ege Üniversite-si Týp FakülteÜniversite-si PÜniversite-sikiyatri Anabilim Dalý, ÝZMÝR
oryantasyon bozukluklarýndan bahsetmektedir (Niedarau ve ark. 1985). Taný konulduðu sýrada %80 olguda halsizlik en sýk izlenen semptomdur. Demans ve ataksi bildirilen semptomlar arasýndadýr (Jones 1983). Hemokromatozun klinik kanýtlarý bulunan (deride bronzlaþma, hepatosplenomegali, serum fer-ritin düzeyi ve transferrin satürasyon indexi yüksek-liði, þelatör ajanla pozitif üriner deðiþiklik) ve daha önce demir metabolizma bozukluðu gösterilmemiþ yedi olguda anksiyete, depresyon, obsesif kompulsif bozukluk ve panik ataklar bildirilmiþtir (Cutler 1991). Bu olguda santral sinir sisteminde hemokromatoza baðlý demir birikimi gösterilmiþtir. Psikotik bozuk-luðun etiyolojik nedeni olarak santral sinir sisteminde hemokromatoza baðlý demir birikiminin rol oynadýðý düþünülmüþtür. Bu yazýda sunulacak olan olguda psikotik semptomlarýn etiyolojisinde demir biriki-minin rolüne iliþkin bir hemokromatoz olgusunun sunumu ile birlikte literatürde bildirilmiþ diðer olgular gözden geçirilmiþ ve olasý etki düzenekleri tartýþýlmýþtýr.
OLGU
38 yaþýnda, Çanakkale doðumlu, üniversite mezunu, eþinden boþanmýþ, banka memuru, erkek olgu. 02.04.2001 tarihinde Çanakkale Devlet Hastanesi tarafýndan Ege Üniversitesi Psikiyatri Anabilim Dalý Kliniði'ne sevkedilen ve baðlý bulunduðu kurum tarafýndan iþinde çalýþýp çalýþamayacaðý sorulmakta olan olgu taný ve tedavi amacýyla deðerlendirilmek üzere servisimizde yatýrýlarak izlenmiþtir.
Yakýnmalarýn geliþimi ve öykü:
1997 yýlýna kadar psikiyatrik ve týbbi öyküsünde her-hangi bir özellik bulunmayan olguda, ani olarak sinirlilik, þüphecilik, kendisine zarar verileceði düþünceleri ortaya çýkmýþtýr. Antipsikotik tedavi ile bu þikayetleri ortadan kalkan olgunun, bu dönemde yapýlan tetkikleri sýrasýnda herediter hemokromatoz olduðu düþünülmüþtür. Bu tarihten sonra demir birikimi yönünden flebotomilerle izlenen olgu, 1999 yýlýndan sonra halsizlik, yorgunluk gibi özgün olmayan þikayetleri nedeniyle çalýþmakta güçlük çek-miþ, dönem dönem istirahatli olarak iþini sürdür-müþtür. 2000 yýlý içinde geçici görevler ve tayin yoluy-la iþyeri deðiþiklikleri olmuþtur. Her zamankinden daha az konuþmaya, arkadaþlarý ve ailesi ile daha az vakit geçirmeye baþlamýþ, hobilerinden uzaklaþmýþ, iþ dýþýnda evde yatarak zaman geçirmeye baþlamýþtýr. 2000 yýlýnýn Ekim ayýnda olguda kötülük göreceði,
birilerinin kendisini izlediði, öldürüleceði yolunda düþünceler ve kulaðýna gelen emir veren sesler ortaya çýkmýþtýr. Baþvurduðu doktor tarafýndan 10 mg/gün olanzapin ile tedavi edilen olgunun bu þikayetleri iki hafta içinde ortadan kalkmýþtýr. Olgu bu þikayetlerinin olduðu dönemler dýþýnda antipsikotik tedavi almamýþtýr. Benzer bulgular 2002 Þubat ayýnda yeniden ortaya çýkmýþtýr. Bu dönemde iþyerinde iþini aksattýðý için sorunlar yaþayan olgunun, varolan hastalýðýnýn iþini etkileyip etkilemediði ve iþine devam edip edemeyeceði sözkonusu olmuþtur.
Psikiyatrik baký ve laboratuvar:
Olgunun yattýðý gün yapýlan psikiyatrik bakýsýnda, duygulanýmda kýsýtlýlýk, psikomotor retardasyon ve sosyal izolasyon saptanmýþtýr. Olgunun mesleki ve toplumsal iþlevselliðinde kayýplar olduðu anlaþýl-mýþtýr. Olgu malulen emekliliði istediðini belirtmiþtir. Olgu serviste izlendiði süre içinde, yataðýndan çýk-mamýþ, gazete okuçýk-mamýþ, televizyon izlememiþ, hiçbir özel uðraþla ilgilenmemiþtir, bunun nedeni olarak halsiz olduðunu, kalkacak gücü bulunmadýðýný belirtmiþtir. Depresif bulgular sýk sýk sorgulanmasýna karþýn duygudurum bozukluðu ve pozitif psikotik bulgu bu süre içinde saptanmamýþtýr, sendrom düzeyinde bir bozukluk izlenmemiþtir. Olgunun bu durumu sosyal izolasyon ve negativizm yönünde deðerlendirilmiþtir.
Olgu demans ölçütlerini karþýlamamaktadýr. Kýsa bi-liþsel bakýda bellek ve kýsa süreli bellek 5/7 ve 6/9 olarak saptanmakla birlikte oryantasyon, genel bilgi ve nörolojik yüksek kortikal iþlevler normal olarak deðerlendirilmiþtir. Bellek bakýsýndaki kayýplarýn dikkatteki azalma (6/9) ile ilgili olduðu sonucuna varýlmýþtýr. Bender-Gestalt testi sonuçlarý organik nedenli bir demansa iþaret etmediði gibi, demans test-lerinde karmaþýk dikkatte bozulma dýþýnda bellek, yürütücü iþlevler ve görsel-uzaysal yetiler normal olarak belirlenmiþtir.
Olgunun erkek kardeþinde de hastalýðýn heterozigot formu, hemokromatoza baðlý artrit ve kalp hastalýðý öyküsü bulunmaktadýr.
Olgunun yapýlan rutin kan ve idrar tetkiklerinde anemi ve hiperglisemi saptanmýþtýr. Üst batýn ultra-sonografisinde ýlýmlý splenomegali görülmüþtür. Karaciðer biyopsisi etiyolojisi tanýmlanamayan kronik karaciðer hastalýðý lehine yorumlanmýþtýr. Karaciðer dokusunda demir (10 mikrogram/ml) normalden yük-sek deðerlerde bulunmuþtur. HFE geninin pozitif
bulunmasý, infertilite ve diabet varlýðýnda klinik olarak hemokromatoz tanýsý Gastroenteroloji Kliniði tarafýndan onaylanmýþtýr. Elektroensefalografide seyrek olarak dikenler ve yaygýn olarak yavaþ dalgalar gözlenmiþ, bu deðiþiklikler paroksistik olarak deðer-lendirilmiþtir. Kranial manyetik rezonans görün-tülemesinde bilateral bazal gangliyonlarda para-manyetik madde birikimine baðlý T1-W sekanslarda hiperintens sinyal deðiþiklikleri izlenmiþtir. Amonyak düzeyi (NH3: 37 µg/dl) normal gelen olguda hepatik ansefalopati tanýsý dýþlanmýþtýr.
Evli olduðu dönemde çocuklarý olmadýðý için infertilite tedavisi gören olguda infertilite nedeni olarak hipogo-nadotropik hipogonadizm saptanmýþtýr. Kan þekerinin sürekli yüksek olarak izlenmesi üzerine yapýlan tetkikler sonucunda Tip II Diabetes Mellitus tanýsý konmuþtur.
Öykü, psikiyatrik baký ve klinik gözlemlerimizden yola çýkarak, tetkik sonuçlarý ve konsültasyonlarla birlikte deðerlendirildiðinde, olgunun psikiyatrik tablosunun genel týbbi durumuna baðlý olduðu ve tanýnýn ''hemokromatoza baðlý psikotik bozukluk'' olacaðý düþünülmüþtür.
TARTIÞMA
Herediter hemokromatoz en sýk görülen otozomal resesif geçiþli metabolizma bozukluklarýndandýr, beyaz ýrkta homozigosite %0.3 oranýnda, he-terozigosite %1.5 oranýnda izlenmektedir. Taþýyýcýlar %25 oranýnda demir metabolizma bozukluðu göster-mektedir (Basset ve ark. 1984).
Bronz diyabet diye de bilinen hemokromatozun en önde gelen bulgusu glukoz metabolizmasýndaki bozukluktur (Fairbanks 1986). Kan þekerinin yüksek olarak izlenmesi üzerine yapýlan tetkikler sonucunda Tip II Diabetes Mellitus tanýsý konan olgunun sürekli yüksek kan þekeri düzeyleri insülin tedavisine geçmeyi gerektirmiþtir.
Hemokromatozda endokrin organ disfonksiyonu deðiþen sýklýklarda saptanmaktadýr. Pitüiter dis-fonksiyona baðlý hipogonadotropik hipogonadizm en sýk endokrin bozukluktur (McNeil 1983, Walton ve ark. 1983). Diðer pitüiter bez ve hedef organ aksýnda-ki bozukluklar çeþitli olgu serilerinde bildirilmekle bir-likte genellikle asemptomatiktir ve sadece spesifik stimülasyon testleri ile gösterilebilmektedir (Charbonnel 1981). Otopsi çalýþmalarý demir birikimi-ni pitüiter bezde diðer hücrelerden çok
gonadotroplar-da göstermiþtir. Hipogonadizmin nedeni olarak erkek-lerde testiküler Leydig hücrelerinde demir birikiminin yol açtýðý hasar üzerinde durulmakla birlikte daha çok desteklenen santral orjin yani düþük luteinizan hor-mon (LH) ve folliküler stimülan horhor-mon (FSH) plazma düzeyleri ortaya konmuþtur. Bazý araþtýrmacýlar ise hipotalamik bir defektin olabileceði üzerinde dur-muþlardýr (Williams ve Frohman 1985). Yedi erkek olgu ile yapýlan bir çalýþmada hipogonadizmi olan kemokromatoz tanýlý hastalara kronik pulsatil gonadotropin releasing hormon (GnRH) tedavisi otuz gün boyunca uygulanmýþ ve bunun ardýndan yapýlan ölçümlerde serum testosteron, LH ve FSH düzey-lerinde bir yükselmenin olmadýðý görülmüþtür (Duranteau ve Chanson 1993). Bizim olgumuzda da öyküde mevcut infertilitenin nedeni olarak hipogo-nadotropik hipogonadizm saptanmýþtýr. Bir baþka anormal birikim yeri adrenal kortekste zona glomeru-lozada özellikle aldosteron salýnýmýndan sorumlu alandadýr. Adrenal bez ve glukokortikoid salýnýmýna odaklanmýþ pekçok çalýþma vardýr. Ancak hemokro-matozun yolaçtýðý bu fonksiyonel bozukluk þimdiye dek sadece iki olguda gösterilmiþtir (Bergeron ve Kovacs 1978, Hempenius 1999).
Demir birikiminin psikiyatrik manifestasyonlarýndan psikiyatri literatüründe ve diðer medikal literatürde nadir olarak sözedilmektedir. Niederau herediter hemokromatozlu bazý olgularda depresyon, letarji ve oryantasyon bozukluklarýndan bahsetmektedir (1985). Taný konulduðu sýrada %80 olguda halsizlik ensýk izlenen semptomdur. Demans ve ataksi bildirilen semptomlar arasýndadýr (Jones 1983). Hemokromatozun klinik kanýtlarý bulunan (deride bronzlaþma, hepatosplenomegali, serum ferritin düzeyi ve transferrin satürasyon indeksi yüksekliði, þelatör ajanla pozitif üriner deðiþiklik) ve daha önce demir metabolizma bozukluðu gösterilmemiþ yedi olguda anksiyete, depresyon, obsesif kompulsif bozukluk ve panik ataklar bildirilmiþtir (Cutler 1989). Bizim olgumuz da dahil olmak üzere bildirilen olgu-larýn tümünde ilginç olarak, bazal gangliyonlardaki demir birikimi, psikiyatrik tablo dýþýnda beklenen nörolojik bulgulara neden olmamaktadýr.
Niederau 163 olguluk serisinde psikiyatrik semptom-larý olan yedi olgu demir düzeylerinin azaltýlmasý ile baþarýlý bir þekilde tedavi edilmiþtir (Cutler 1991). Bu olgular kronik psikiyatrik rahatsýzlýklarý nedeniyle tedavi görüyorlardý, demir birikiminin klinik ve labo-ratuvar kanýtlarý mevcuttu ve demir birikiminin ikincil
olabileceði demir tedavisi, anemi, demir absorbsyon bozukluðu, hemoliz, alkolizm ve karaciðer hastalýðý dýþlanmýþtý (Tablo 1). 71 olgudan oluþan baþka bir seride iki hastada bildirilen sendrom demans, ataksi, rijidite ve myoklonik jerklerden oluþmaktadýr (Jones 1983). Flebotomi ile hemokromatozun klinik ve labo-ratuvar bulgularý iyileþirken demans, ataksi ve anse-falopatinin de gerilediði bildirilmiþtir. Demans ve atak-si ile karakterli benzeri 4 olgu 27 olgudan oluþan bir baþka seride de bildirilmiþtir (Victor 1965).
Herediter hemokromatozlu bireylerde 6. kromozomda clas 1 major histokompatibilite lokusunda HFE genin-de bir nokta mutasyonu tanýmlanmýþtýr (Jazwinska 1998). Son yýllarda bazý genetik çalýþmalarda HFE mutasyonu ile Alzheimer hastalýðý arasýnda kuvvetli bir baðdan sözedilmektedir. Demir metabolizma bozukluðu ile demir redoks aktivitesi bozukluðu ile Alzheimer hastalýðý birlikteliðini tanýmlayan malar vardýr (Marshall 1997, Wain 2000). Bir çalýþ-mada bu nokta mutasyonu ailesel Alzheimer hasta-lýðý, eriþkin Down sendromu ve saðlýklý kontrol guru-bu ile çalýþýlmýþtýr. Saðlýklý bireylerde Apolipoprotein E genotipi ile C282Y nokta mutasyonu arasýnda negatif
bir iliþki gösterilmiþitir. Sonuç olarak Apolipoprotein E E4 negatif bireylerde HFE mutasyonu erkeklerde aile-sel Alzheimer hastalýðýna predispoze bulunmuþtur, kadýnlarý neyin koruduðu sorusu ise bugün için yanýt-sýz býrakýlmýþtýr (Moalem ve ark. 2000).
14 herediter hemokromatoz olgusu ile yapýlan bir çalýþmada 6 olguda lentiform nükleusta bilgisayarlý tomografi ve manyetik rezonans görüntülemede dens ve intens lezyonlar, transkranial ultrasonografi ile hi-perekojen lezyonlar gösterilmiþtir (Berg ve Hoggen-müller 2000). Bu olgularýn hiçbiri bazal gangliyon hastalýðýna ilþkin klinik bulgu göstermemiþtir. Az sa-yýda otopsi bulgusu olarak bazal gangliyonlarda de-mir birikiminden sözedilmektedir. Etkilenen bireylerde az sayýda olguda serebellar bulgulardan, olgularda daha genel olarak halsizlik, psikomotor retardasyon, konfüzyondan bahsedilmektedir (Nielsen 1995). Ba-zal gangliyonlardaki birikim ile ferritin ve hemoglobin ölçümleri arasýnda korelasyon gösterilememiþtir. Globus pallidusta böyle bir birikim gösterilmediði halde histolojik ve histokimyasal olarak yüksek oran-larda demir bulunduðu bildirilmiþtir. Hallervorden Spatz sendromunda demir birikimi globus pallidus ve
Tablo 1. Cutler 1991'den alýntý
Psikiyatrik Öykü Desferroksamin tedavisi semptomlar ve taný sonrasýnda izlem
60 y., kadýn Yineleyici depresyon 6 yýl süre ile, antidepresif Yakýnmalarý ortadan kalkmýþ ve tedaviye dirençli 36 aylýk izlemde ortaya çýkmamýþ 23 y., erkek Anksiyete, halsizlik 10 yýl süre ile Yakýnmalarý ortadan kalkmýþ ve
21 aylýk izlemde ortaya çýkmamýþ 26 y., kadýn Þizofreni, son 2 yýlda 10 yýl süre ile, antipsikotik Kompulsiyonlar ortadan kalkmýþ, kompulsif semptomlar ve klomipramine dirençli negatif semptomlarda iyileþme
olmuþ, 15 aylýk izlemde ortaya çýkmamýþ
73 y., erkek Demans, görsel halusinasyonlar, 3 yýl süre ile, tedaviye Konfüzyonel tablo düzelmiþ, paranoid delirler, son 1 yýlda dirençli bellek önemli ölçüde konfüzyonel tablo ve ani geliþen iyileþmiþ, halusinasyon ve hafýza kayýplarý delirler ortadan kalkmýþ,
22 aylýk izlemde ortaya çýkmamýþ 23 y., erkek Yineleyici depresyon, 6 yýl süre ile, tedaviye Depresyon önemli ölçüde
migren ataklarý dirençli iyileþmiþ, migren ataklarý ortadan kalkmýþ, 14 aylýk izlemde ortaya çýkmamýþ 36 y., erkek Anksiyete, prematür ejekülasyon 16 yýl süre ile, Anksiyete ortadan kalkmýþ,
tedaviye dirençli olgu izleme gelmemiþ 59 y., kadýn Yaygýn anksiyete bozukluðu, 23 yýl süre ile, Anksiyete ortadan kalkmýþ,
panik ataklar tedaviye dirençli 24 aylýk izlemde yakýnmasý olmamýþ
substansia nigrada izlenmektedir ve burada astrosit ve mikroglialar içindedir. Ekstrasellüler demir birikimi ise perivasküler olarak serbest depozitler þeklinde görülmektedir. Psödokalsiyum da denen bu birikimler mulberry cisimcikleri olarak isimlendirilmektedir. Bir baþka pigment kompozisyonu ise seroid lipofuscin þeklindedir, bu nöromelanine dönüþebilmektedir. Nörotoksik olan nöromelaninin ekstrapiramidal semptomlardan sorumlu olduðu ileri sürülmektedir. Demir iyonu santral sinir sisteminde önemli rolü olan bazý enzimlerde, özellikle tirozin hidroksilaz, monoamin oksidaz ve fenilalanin hidroksilaz olmak üzere anahtar rol oynamaktadýr (Edwards ve ark. 1982). Demirin yüksek düzeyleri süperoksit iyon serbest radikal düzensizliðine yol açmaktadýr, kateko-laminlerin oksidasyonunu ve lipid metabolizmasýný bozmaktadýr (Walton ve ark. 1985, Halliwell 1987). Beyin serbest radikallere özellikle duyarlýdýr. Çünkü membran lipidleri yüksek oranda doymamýþ yað
asit-lerinden oluþmaktadýr, beyinde antioksidan katalaz, süperoksid dismutaz ve glutatyon peroksidaz düþük düzeylerde bulunmaktadýr, beyin dokusu demirden oldukça zengindir (Halliwell 1987). Demir birikiminin beyindeki miktarý tahmin edilebileceðinden oldukça fazladýr, bu miktar karaciðerdekinin yüzde otuzu kadardýr. Yüksek demir doku düzeyleri koroid plexus ve ekstrapiramidal dokularda gösterilmiþtir (Edwards ve ark. 1982). Ancak bununla psikiyatrik semptomlar arasýnda bir baðlantý henüz kurulmamýþtýr.
Bu olgu psikiyatrik semptomlarýn etiyolojisinde somatik faktörlerin rolüne iliþkin demir birikimine ait-tir. Ýki noktaya dikkat çekmeyi amaçlamýþtýr. Birincisi konvansiyonel tedavilere yanýt vermeyen psikiyatrik hastalýklarýn etiyolojisinde sistemik hastalýklar özel-likle de depo hastalýklarý akla gelmelidir. Ýkinci olarak da hemokromatoz karaciðer hastalýðý olan erkek olgu-lar dýþýnda da hatýrlanmalý ve tüm hastaolgu-larda sis-temik bir deðerlendirme yapýlmalýdýr.
Basset ML, Halliday JW, Powell LW (1984) Genetic hemochro-matosis. Seminars in Liver Disease, 4:217-227.
Berg P, Hoggenmüller U, Hoffman E (2000) The basal ganglia in hemochromatosis. Neuroradiology, 42:9-13.
Bergeron C, Kovacs K (1978) Pituitary siderosis. Am J Pathol, 93:295-309.
Charbonnel B (1981) Pituitary dysfunction in idiophatic hemochromatosis. Acta Endocrinol, 98:178-183.
Charlton RW, Abraham SC, Bothwell TH (1986) Idiopatic hemochromatosis. Hepatology, 6:142-145.
Cutler P (1989) Desferroxamin in high ferritin diabetes. Diabetes, 38:1207-1210.
Cutler P (1991) Iron overload in psychiatric illness. Am J Psychiatry, 148:147-148.
Duranteau L, Chanson P, Blumberg Tick J (1993) Non-respon-siveness of serum gonadotropines and testosterone to pulsa-tile GnRH in hemochromatosis. Acta Endocrinol, 128:351-354. Edwards CQ, Dadone MM, Skolnick MH (1982) Hereditary hemochromatosis. Clin Haematol, 11:411-435.
Fairbanks VF (1986) Hemochromatosis: the neglected illness. Mayo Clin Proc, 61:296-298.
Jazwinska EC (1998) Hemochromatosis: a genetic defect in iron metabolism. Bioessays, 20:562-568.
Jones HR (1983) Idiopathic hemochromatosis: demantia and ataxia as presenting signs. Neurology, 33:1479-1483.
Halliwell B (1987) The importance of free radicals and cat-alytic metal ions in human disease. Mol Aspects of Med, 8:135-153.
Hempenius LMC (1999) Mineralocorticoid status and endocrine dysfunction in severe hemochromatosis. J Endocrinol Invest, 22:369-376.
Marshall DS (1993) Prevalence of the C282Y and H63D poly-morphism in hereditary hemochromatosis. Int J Mol Med, 34:389-393.
McNeil LW (1983) The endocrine manifestations of hemochro-matosis. Am J Med Sci, 85:7-13.
Moalem S, Percy M, Andrews DF ve ark. (2000) Are HH muta-tions involved in Alzheimer Disease. Am J Med Genet, 93:58-66.
Niederau C, Fischer R, Sonnenberg A (1985) Survival and causes of death in cirrhotic and noncirrhotic patients with pri-mary hemochromatosis. N Eng J Med, 313:1256-1262. Nielsen JE (1995) Hereditary hemochromatosis: a case of iron accumulation in the basal ganglia. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 59:318-321.
Wain H (2000) Hemochromatosis gene nomenclature. Am J Med Genet (letter to editor), 98:1520-1527.
Walton C, Kelly WF, Laing I ve ark. (1983) Endocrine abnor-malities in idiophatic hemochromatosis. Q J Med, 52:99-110. Williams TCC, Frohman LA (1985) Hypothalamic dysfunction associated with hemochromatosis. Ann Intern Med, 103 550-551.
