Ankilozan Spondilit Hastal›¤›nda Osteoporoz
Osteoporosis in Patients with Ankylosing Spondylitis
Ankilozan spondilitli (AS) hastalardaki osteoporoz (OP) iyi bilinmektedir. Uzun dönemdeki AS’nin karakteristik bir özelli¤i de OP sonucu olarak geliflen vertebral k›r›klard›r. Ankilozan spondilitteki OP’nin tan›s› hala tart›flmal›d›r. Hastalar kemik dansitometrisi ile de¤erlendirilmelerine ra¤men ligaman kalsifikasyonlar› ve sindesmofit oluflumlar› nedeniyle yorum yap-mak güçleflmektedir. Bu yaz›da, AS hastalar›ndaki OP ve vertebral k›r›¤›n etyopatogenezi, tan›s› ve tedavisi son literatür-ler gözden geçiriliteratür-lerek sunulmufltur. (Osteoporoz Dünyas›ndan 2007;13:83-7)
Anahtar kelimeler: Ankilozan spondilit, osteoporoz, kemik mineral yo¤unlu¤u, vertebral k›r›k
Osteoporosis (OP) is now well recognized in patients with ankylosing spondylitis (AS). Vertebral fractures that result from osteoporosis are a feature of longstanding AS. In AS, diagnosis of osteoporosis is still often a challenge. Although bone density has been measured in patients with AS, the high incidence of syndesmophyte formation and ligamentous calcifi-cation makes interpretation difficult. Alternative sites such as the neck of the femur should be used for sequential assess-ment of bone mineral density in AS. In this paper, pathophysiology, diagnosis and treatassess-ment method of osteoporosis and vertebral fracture in patients with AS are reviewed according to the recent studies. (From the World of Osteoporosis
2007;13:83-7)
Key words: Ankylosing spondylitis, osteoporosis, bone mineral density, vertebral fractures
Y
Yaazz››flflmmaa AAddrreessii//AAddddrreessss ffoorr CCoorrrreessppoonnddeennccee:: Dr. Yasemin Turan, 240 Sokak No: 2/1, D:4 35040-Bornova, ‹zmir, Türkiye Tel.: 0256 444 12 56 Gsm: 0533 346 67 67 E-mail: dryaseminturan@gmail.com
Yasemin Turan, Mehmet Tuncay Duruöz*
Atatürk E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, Fiziksel T›p ve Rehabilitasyon Klini¤i, ‹zmir, *Celal Bayar Üniversitesi Hastanesi, Fiziksel T›p ve Rehabilitasyon Ana Bilim Dal›, Manisa, Türkiye
Summary
Özet
Girifl
Ankilozan spondilit (AS) belirgin olarak sakroiliak eklemleri, aksiyel iskeleti ve bazen periferik eklemleri tutan, entezitler-le karakterize kronik inflamatuvar bir hastal›kt›r (1). Spinal inflamasyon boyunca yeni kemik oluflumlar› vertebran›n an-kilozuna ve sindesmofit oluflumlar›na yol açabilmektedir (2). Bessant ve Keat’in literatür taramalar› sonucunda AS hasta-lar›ndaki osteoporoz (OP) insidans›n›n %18-62 aras›nda ol-du¤unu bildirmifllerdir (3). AS’de OP geliflim mekanizmas› için baz› hipotezler vard›r. Bu hipotezlere göre AS hastal›¤›n-daki sindesmofit köprüler oluflmas› nedeniyle mekanik stres-lerin omur cisimstres-lerinden uzaklaflmas› veya OP geliflmesi inf-lamatuar sürece ba¤l› olarak geliflmektedir (1,4). AS’li hasta-lardaki karakteristik kifoz art›fl›n›n bir nedeninin de verteb-ral k›r›klar oldu¤u gözlenmifltir (5). Ayr›ca immobilite,
gene-tik faktörler, enflamatuvar sitokinlere ba¤l› olarak geliflen kemik metabolizmas›ndaki bozukluklar ve ilaçlar›n yan etki-si gibi faktörlerin etkin oldu¤u düflünülmektedir (6). Biz bu raporda, AS hastal›¤›ndaki OP ve vertebral k›r›klar›n etyopatogenezini, tan› ve tedavi yöntemlerini güncel maka-leler eflli¤inde sunmay› amaçlad›k.
Osteoporozun etiyopatogenezi
AS’de OP’nin etyolojisi biokimyasal ve mekanik faktörler gi-bi karmafl›k olaylar› içerir. AS’de erken dönemde femur boy-nunda azalm›fl kemik mineral yo¤unlu¤undan (KMY) siste-mik mediatörlerin sorumlu oldu¤u düflünülmektedir (7,8). ‹nsan tümör nekroz faktör-α (TNF-α) ve limfotoksin (TNF- β) (9) murine yan› s›ra interlökin 1 (IL-1) gibi çeflitli sitokinlerin güçlü osteoklast aktivatör faktörler oldu¤u bulunmufltur (10). Yap›lan bir çal›flmada AS’de IL-6 ve TNF-α’n›n serum konsantrasyonlar› non-inflamatuvar bel a¤r›l› hastalara
oranla yüksek oldu¤u görülmüfltür (11). Roche ve arkadafl-lar› AS’de IL-6 seviyeleri ve TNF-α ölçümleri ile hastal›k akti-vitesi aras›nda anlaml› bir iliflki oldu¤unu bildirmifllerdir (12). Lange ve arkadafllar› ise TNF-α’y› da içeren hastal›k ak-tivite göstergeleri ile artm›fl kemik metabolizma belirteçle-ri aras›nda anlaml› bir iliflki oldu¤unu vurgulam›fllard›r (13). Bununla birlikte anti- TNF-α ile tedavi olan hastalarda be-lirgin oranda KMY’nin artm›fl ve kemik biyokimyasal belir-teçlerinde düzelme olmas› bu çal›flmalar›n sonuçlar›n› des-teklemektedir (14, 15). Maillefert ve arkadafllar› 54 AS has-tas›n›n 2 y›ll›k takip çal›flmas›nda KMY’deki de¤iflim h›z›n› ve patogenezi araflt›rm›fllar ve AS’de OP gelifliminde fiziksel k›s›tl›l›k, inflamatuar süreç, tedavi yan etkisinin rolünü ince-lemifllerdir. Bu çal›flma sonucunda AS hastal›¤›ndaki OP pa-togenezinden inflamatuar sürecin sorumlu oldu¤u vurgu-lanm›flt›r (16). Baflka bir çal›flmada ise OP’nin patogenezi, hastal›¤›n erken döneminde TNF-α ve IL-6, geç döneminde ise mobilite azl›¤›na ba¤lanmaktad›r (3).
Osteoporoza yol açan di¤er faktörlerden olan genetik ne-denler ve kortikosteroid tedavisinin AS hastal›¤›nda kemik kitlesinde azalmaya yol açma olas›l›¤›n›n düflük oranlarda oldu¤u rapor edilmifltir (17). Bunun yan› s›ra kalsitonin ve in-terferon-gama gibi ajanlar›n kemik rezorbsiyonunu stimüle eden sitokinleri inhibe edebilecekleri yay›nlanm›flt›r (9). Di¤er nedenlere bakacak olursak; erkek AS hastalar›ndaki OP’nin nedenleri araflt›r›l›rken hormonlarla ilgili nedenler suçlanm›fl ve çeliflkili sonuçlar bulunmufltur. Mitra ve arka-dafllar› seks hormonlar› aç›s›ndan erkek AS ve erkek kontrol grubu aras›nda anlaml› farkl›l›k olmad›¤›n› rapor etmifller-dir (18). Bu çal›flmaya z›t olarak; Frank ve arkadafllar›, AS hastalar›nda kemik kayb›n›n düflük serum seks steroid hor-mon ve düflük serum osteoprotegerin seviyesi ile iliflkili ol-du¤unu bildirmifllerdir (19).
Bu bilgiler ›fl›¤›nda AS’deki OP’nin etyopatogenezi tam ola-rak anlafl›lamasa da yap›lan çal›flmalara göre stokinlerin et-kisinin belirgin oldu¤u söylenebilir (3,13,16,20,21).
Osteoporotik k›r›k riski
Osteoporotik k›r›k hastalar›n yaflam kalitesini oldukça dü-flüren OP’nin önemli bir komplikasyonudur. Osteoporotik vertebral kompresyon k›r›klar› AS’li hastalar›n %21’inde görüldü¤ü bildirilmifltir (20,21). Vertebral kompresyon k›-r›klar›n›n genellikle yaflam›n üçüncü dekad›nda ortaya ç›ka-bilece¤i bilinmektedir (22). Cooper ve arkadafllar› retros-pektif bir çal›flmada AS’li hastalarda aksiyel iskelette k›r›k-lar›n belirgin olarak artt›¤›n› bildirmifllerdir (23). Jun ve ar-kadafllar› AS hastalar›ndaki özellikle intertrokanterik böl-gedeki düflük femur KMY de¤erlerinin vertebral k›r›k için anlaml› bir risk faktörü oldu¤unu gözlemifllerdir (24). Yap›-lan di¤er çal›flmalarda cinsiyetin, ileri yafl›n, düflük vücut kütle indeksinin, hastal›k süresinin, hastal›k aktivitesinin, afl›r› büyük sindesmofit oluflumlar›n›n varl›¤›n›n, spinal k›-s›tl›l›k artmas› ve periferal eklem tutulumunun varl›¤›n›n AS hastalar›nda k›r›k riskini artt›rd›¤› rapor edilmifltir (20-23). Ankilozan spondilit hastal›¤›nda vertebral kompresyon k›r›klar›, erkeklerde (%13,7) kad›nlara (%8,3) oranla daha fazla görülmektedir. Bunun nedeni tam olarak bilineme-mektedir (20,23).
Literatürde 2006 y›l›nda yedi tane osteoporotik k›r›¤› olan AS’li olgu yay›nlanm›flt›r. Bu hastalardaki k›r›k yerleri s›k gö-rülmeyen bölgeler (servikal bölge, dens gibi) oldu¤u rapor
edilmifltir. Bu aç›dan erken teflhis de kemik sintigrafisi, bil-gisayarl› tomografi ve magnetik rezonans gibi görüntüle-me teknikleri kötü prognozu önlegörüntüle-mek aç›s›ndan erken dö-nemde kullan›lmal›d›r (21).
Osteoporoz riskinin de¤erlendirilmesi
AS’li hastalarda OP’nin klinik de¤erlendirilmesi di¤er hastalardaki gibidir. Hastal›¤›n aktif ve fliddetli olmas›, düflük vücut kütle indeksi yan› s›ra düflük ya¤ kütlesi AS de OP görülme olas›l›¤›n› artt›r›r (25). Osteoporoz de-¤erlendirmesinde kullan›lan görüntüleme yöntemleri Tablo 1’de, kemik döngüsünün biyokimyasal belirteçleri ise tablo 2’de özetlenmifltir (3).
Osteoporozun de¤erlendirilmesi
Hastalar›n KMY’sinin ölçülmesi ve kemik döngüsünün biyo-kimyasal belirteçlerinin seviyesinin ölçülmesi ile OP de¤er-lendirilebilir. Osteoporoz taramas›nda ilk yap›lacak tetkik KMY’nin belirlenmesidir (3). Bu nedenle öncelikle KMY’den bahsedilecektir.
A. KMY’nin belirlenmesi
Direkt radyografiler AS’li hastalarda OP’yi de¤erlendirmek için kullan›labilir. Fakat güvenilir bir yöntem de¤ildir ve öl-çümü genellikle güçtür. Çünkü kemik minerilizasyon kayb› %50’nin üzerinde oldu¤unda ancak bulgu direkt grafilere yans›yabilir (22). KMY’yi de¤erlendirmede en s›k kullan›lan ve en kesin sonuç al›nan görüntüleme tekni¤i Dual Energy x-ray Absorbsiyometri (DXA)’dir. Ancak AS seyrinin tüm dö-nemleri boyunca lomber vertebra’n›n KMY’sini DXA do¤ru olarak ölçemeyebilir (22,26-29). Erken dönemdeki AS’de DXA vertebral OP’yi güvenilir biçimde gösterirken, ileri dö-nemdeki AS’de sindesmofitlerin varl›¤›na ba¤l› olarak lom-ber KMY hatal› olarak artm›fl görülebilmektedir (22,29). Lomber omurgadaki OP’nin fliddetinin DXA ile tan›mlan-mas› en fazla hafif derecede klinik ve radyolojik bulgular› olan AS hastalar›nda olmaktad›r. Ayr›ca hastal›k süresi k›sa olan AS hastalar›nda, DXA’n›n osteopeniyi tespit etme ola-s›l›¤› artmaktad›r (22). Kantitatif bilgisayarl› tomografi (KBT), DXA ile gösterilemeyen lomber bölge kemik kayb›n› tespit etmede oldukça önemlidir. ‹ki ölçüm aras›ndaki bu farkl›l›k daha fliddetli AS hastalar›nda daha belirgin olarak ortaya ç›kmaktad›r. Bu farkl›l›k, santral trabeküler osteope-ni ve vertebral kemiklerin uzun kemiklere transformasyo-nunu sa¤layan yeni periferik kemik oluflumu nedeniyle oluflmaktad›r (3).
Il›ml› veya orta dereceli AS’de lomber vertebra KMY’si azalm›flken, ilerlemifl hastal›kta ise KMY’nin artt›¤› göz-lenmifltir. Hastal›k süresi ve fliddeti artt›kça femur boynu KMY’si azalmaktad›r. Femur boynu KMY ölçümü, AS’li hastalar›n %72 ve %93’ünde osteopeniyi gösterebil-mektedir. Ayr›ca Bronson ve arkadafllar› femur boynu KMY ölçümünün lomber vertebra KMY ölçümüne göre osteopeninin fliddetini daha iyi gösterdi¤ini bildirmifller-dir. Yine ayn› çal›flmada AS hastalar›nda üçüncü lomber vertebra lateral dekubit görüntünün (LAT-L3), konvansi-yonel postero-anterior görüntülemeye oranla OP’yi tes-pit etmede daha duyarl› oldu¤u gözlenmifltir (26). ‹leri AS’li olgularda lomber bölge KMY de¤erleri, sindesmo-fitler aldat›c› olaca¤›ndan kalça tutulumu yoksa femur boynu bölgesi incelemesinin hastan›n kemik yap›s›n› da-ha objektif gösterece¤i ak›lda tutulmal›d›r (30). Bu
çal›fl-maya benzer olarak Meirelles ve arkadafllar› 30 AS has-tas›nda yapt›klar› çal›flmada KMY kayb›n›n femur proksi-malinde daha iyi de¤erlendirildi¤ini göstermifllerdir (31). Sonuç olarak KMY’nin belirlenmesinde ileri AS'li hastalarda omurgada spesifik olarak trabeküler kemi¤i ölçebilen KBT'nin; kalçada ise DXA yönteminin tan›sal de¤erinin da-ha fazla oldu¤u iddia edilmektedir (7).
B. Kemik formasyonunun biyokimyasal belirteçleri 1. Osteokalsin
Serum osteokalsin kemik formasyonunun duyarl› ve spesi-fik bir belirtecidir. Osteokalsin sentezi, paratroid hormon ve 1,25-dihidroksi-vitamin D3 ile stimüle olur. Sar›kaya ve arkadafllar› AS’li hastalarda serum osteokalsin seviyelerinin kontrol grubuna oranla belirgin dercede düflük oldu¤unu göstermifllerdir (32). Lange ve arkadafllar› ise AS hastalar›n-da PTH ve 1-25OHD3 düzeyini düflük bulmufllard›r (33). An-cak son y›llarda yap›lan bir çal›flmada ise bu iki belirtecin AS hastalar›nda normal oldu¤u rapor edilmifltir (34).
2. ‹nsulin-benzeri growth faktör 1 (IGF-1) ve IGF ba¤lay›c› protein 3 (IGFBP3)
‹nsulin-benzeri growth faktör 1 (IGF-1) mediatörleri, kemi-¤i de içeren dokulardaki growth hormon (GH) düzeylerini
etkilemektedirler. IGF ba¤lay›c› protein 3 (IGFBP3), kemik-teki IGF-1’in anabolik aktivitesini artt›rabilmektedir. Bu-nunla birlikte bu art›fl›n osteoblast fonksiyonunu yans›tt›¤› bilinmektedir (35). IGF-1 seviyeleri idyopatik erkek oste-oporozunda (36) azalmaktad›r. ‹dyopatik erkek osteoporo-zunda IGF-1 tedavisi sonras› kemik oluflumlar›nda artma ol-du¤u bildirilmifltir (37). IGFBP3 seviyelerinin AS’li hastalarda azalm›fl oldu¤u gözlenmifltir ve IGF-1 konsantrasyonlar› ile osteokalsin aras›nda anlaml› iliflki oldu¤u bildirilmifltir. IGFBP3 seviyeleri ile eritrosit sedimantasyon h›z› (ESH) ara-s›nda negatif yönde iliflki oldu¤u görülmüfltür. AS hastal›-¤›nda serum IGFBP3 seviyelerinin azalmas›, IGF-1’in aktivi-tesinin de azalmas›na yol açmaktad›r (38).
C. Kemik rezorpsiyonunun biyokimyasal belirteçleri
Ankilozan spondilit hastalar›nda osteoblastik aktivitenin normal, osteoklastik aktivitenin ise yüksek oldu¤u gösteril-mifltir (39). Daha önce yap›lan çal›flmalarda piridinolin, de-oksipiridinolin gibi üriner kemik y›k›m belirteçleri ve C-telo-peptid ile sabah tutuklu¤u, Larsen radyolojik kalça skoru, ESH ve C-reaktif protein (CRP) aras›nda anlaml› iliflki oldu-¤u gösterilmifltir (26,33). Kemik formasyonu ile akut faz re-aktanlar› aras›ndaki z›t iliflki ESH, prokollajen I C-terminal peptid seviyeleri (40) ve IGFBP3 seviyeleri (39) aras›ndaki negatif iliflki ile aç›klanabilir. Bu çal›flmalar sonucu hastal›-¤›n aktif dönemlerinde kemik rezorbsiyonu artaca¤› için kemik kayb› daha fazla olacakt›r (33,40). Daha önce yap›lan bir çal›flmada Schober indeksi ve ya¤ kitle oranlar› ile üriner kemik rezorbsiyon belirteçleri aras›nda negatif iliflki oldu¤u gösterilmifltir (26).
AS hastal›¤›nda kullan›lan non-steroid anti-inflamatuvar ‹laç (NSA‹‹) tedavisinin, tedavi edici dozlarda pridinolinin üriner at›l›m›n› de¤ifltirmedi¤i ve kemik metabolizmas› üzerine belirgin bir etkisi olmad›¤› gözlenmifltir (33).
Tedavi
Osteoporozun tedavisi primer önleyici tedavi ve sekonder önleyici yaklafl›m olmak üzere iki gruba ayr›lmaktad›r. Bu tedavi yöntemlerinin alt gruplar› tablo 3’de verilmifltir (3). Etidronat›n yeni vertebral kompresyon k›r›k oran›n› azaltt›-¤› gözlenmifltir (8). Alendronat tedavisinin ise aksiyel ve
pe-T
Taabblloo 11:: Osteoporozun de¤erlendirilmesinde kullan›lan görüntüleme yöntemleri
Teknik Bölge Güvenilirlik (%)
Direkt radyografi Lomber, femur
boynu, radius, kalkaneum Single energy x–ray Radius, 5-8 absorbsiyometri (SXA) kalkaneum
Dual enerji x–ray Lomber 4-6
absorbsiyometri (DXA) Femur boynu
Kantitatif bilgisayarl› Lomber 5-15 tomografi (KBT)
Kantitatif ultrason Kalkaneum
T
Taabblloo 33:: Osteoporozun Tedavisi
Primer Önleyici Tedavi
Beslenme (Günlük D vitamini ve kalsiyumdan zengin diyet) Yaflam fleklini de¤ifltirme (fiziksel aktivite, yeterli günefl ›fl›n›na maruz kalma)
Sekonder Önleyici Tedavi
Kalsiyum Kalsitonin Parathormon Testesteron Anabolik steroidler Vitamin D metabolitleri Hormon Replasman Tedavisi Bifosfanatlar
Egzersiz tedavisi
T
Taabblloo 22:: Ankilozan Spondilitte kemik döngüsünün biyokimyasal belirteçleri
Kemik rezorbsiyon belirteçleri
Üriner
Piridinolin, deoksipiridinolin
Tip 1 kollajenin crosslinking telopeptidleri: C-terminal and N-terminal telopeptidler
Hidroksilisin glikosidaz Hidroksiprolin
Kalsiyum
Serum
Tartarata rezistan asit fosfataz
Kemik formasyon belirteçleri
Serum
Osteokalsin
Kemi¤e spesifik alkalen fosfataz Prokollajen tip 1: C-terminal ve N-terminal propeptidleri IGF-1 and IGFBP3
IGF-1, insulin-benzeri growth faktör-1; IGFBP3: insulin-benzeri growth faktör ba¤layan protein-3
riferik iskelette KMY’yi artt›rd›¤› bilinmekle birlikte lomber vertebra KMY’de y›lda %3 ve femur boynunda ise %2 ora-n›nda art›fl saptanm›flt›r (8). Günümüzde yap›lan bir çal›fl-mada bir amino bifosfonat olan pamidronat›n OP’yi önle-minin yan› s›ra AS hastalar›nda klinik ve radyolojik iyileflme de sa¤lad›¤› yay›nlanm›flt›r (41). Baflka bir çal›flmada TNF-α inhibitörü olan infliksimab’›n kemik mineral yo¤unlu¤unu artt›rd›¤›na yönelik umut verici sonuçlar bildirilmifltir (42). Elli yafl üstündeki erkeklerdeki vertebral kompresyon k›r›k-lar›n›n yaklafl›k olarak %27’sinin nedeni hipogonadizmdir. Erkek OP’sinde testosteron tedavisinin kullan›m› konusun-da çeliflkili sonuçlar olmakla birlikte hipogonodik erkekler-de bu tedavi ile olumlu sonuçlar al›nd›¤› bildirilmifltir. Ayr›-ca hipogonodal erkeklerdeki OP bifosfonatlar ile tedavi edilmekle birlikte son zamanlarda insan PTH’› olan teripa-ratide ile de olumlu sonuçlar gözlenmifltir (43).
Sonuç olarak; AS hastalar›nda OP’nin araflt›r›lmas› ve he-men tedavisinin bafllanmas› k›r›k geliflimini önlemek aç›s›n-dan önemlidir. Erken evre AS hastalar›nda DXA hem ver-tebra hem de kalça KMY ölçümü için yeterli olmaktad›r. ‹le-ri evre AS’li olgularda ise lomber bölge KMY de¤erle‹le-ri, sin-desmofitler dolay›s› ile yanl›fl sonuç verebilece¤inden kalça tutulumu olmayan hastalarda femur boynu incelemesinin hastan›n kemik yap›s›n› daha objektif olarak gösterece¤i ak›lda bulundurulmal›d›r. Ek olarak OP’nin etyopatogene-zinden ço¤unlukla stokinlerin sorumlu oldu¤u görülmekte-dir. Stokinleri inhibe eden ilaçlar›n da OP’u önledi¤i düflü-nülmektedir. Bu konuda yap›lacak daha fazla say›da çal›fl-malara ihtiyaç vard›r.
Kaynaklar
1. Van der Linden. Ankylosing spondylitis. In: Kelley WN, Harris ED, Ruddy S, Sledge CB ed. Textbook of Rheumato-logy.Philadelphia:WB Saunders Company, 1997;969-982. 2. Braun J, Khan MA, Sieper J. Enthesitis and ankylosis in
spondyloarthropathy: what is the target of the immune response? Ann Rheum Dis 2000;59:985-94.
3. Bessant R, Keat A. How should clinicians manage osteoporo-sis in Ankylosing Spondylitis. J Rheumatol 2002;29:1511-9. 4. Arnett FC. Ankylosing spondylitis. In :Koopman WJ, ed.
Arthritis and Allied Conditions. A Textbook of Rheumato-logy. Baltimore,Willams and Wilkins, 1997; 1197-1208. 5. Geusens P, Vosse D, van der Heijde D, Vanhoof J, et al.
High prevalence of thoracic vertebral deformities and dis-cal wedging in ankylosing spondylitis patients with hyperkyphosis. J Rheumatol 2001;28:1856-61.
6. Lee YS, Schlotzhauer T, Ott SM, van Vollenhoven RF, et al. Skeletal Status of Men with Early and Late Ankylosing Spondylitis. Am J Med. 1997; 103: 233-241.
7. Will R, Palmer R, Bhalla AK, Ring F, et al. Osteoporosis in early ankylosing spondylitis: A primary pathological event? Lancet 1989;2:1483-5.
8. Donnelly S, Doyle DV, Denton A, Rolfe I, et al. Bone mine-ral density and vertebmine-ral compression fracture rates in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 1994;53:117-21. 9. Bertolini DR, Nedwin GE, Bringman TS, Smith DD, et al.
Stimulation of bone resorption and inhibition of bone formation in vitro by human tumor necrosis factors. Natu-re 1986;319:516-8.
10. Heath JK, Saklatvala J, Meikle MC, Atkinson SJ, et al. Pig interleukin 1 (catabolin) is a potent stimulator of bone re-sorption in vitro. Calcif Tissue Int 1985;7:95-7.
11. Gratacós J, Collado A, Filella X, Sanmartí R, et al. Serum cytokines (IL-6, TNF-α, IL-1ß and IFN-Á) in ankylosing spondylitis: a close correlation between serum IL-6 and di-sease activity and severity. Br J Rheumatol 1994;33:927-31.
12. Roche NE, Fulbright JW, Wagner AD, Hunder GG, et al. Correlation of interleukin-6 production and disease acti-vity in polymyalgia rheumatica and giant cell arteritis. Art-hritis Rheum 1993;9:1286-94.
13. Lange U, Teichmann J, Stracke H. Correlation between plasma TNF-alpha, IGF-1, biochemical markers of bone metabolism, markers of inflammation/disease activity, and clinical manifestations in ankylosing spondylitis. Eur J Med Res 2000;5:507-11.
14. Demis E, Roux C, Breban M, Dougados M, et al. Infliximab in spondylarthropathy -influence on bone density. Clin Exp Rheumatol 2002;20:S185-6.
15. Woo JH, Lee HJ, Sung IH, Kim TH. Changes of clinical res-ponse and bone biochemical markers in patients with ankylosing spondylitis taking etanercept. J Rheumatol 2007;34(8):1753-9.
16. Maillefert JF, Aho LS, El Maghraou A, Dougados M, et al. Changes in bone density in patients with Ankylosing spondylitis: a two year follow-up study. Osteoporos Int 2001;12:605-9.
17. Will R, Palmer R, Bhalla AK, Ring F, et al. Bone loss as well as bone formation is a feature of progressive ankylosing spondylitis. Br J Rheumatol. 1990;29(6):498-9.
18. Mitra D, Elvins DM, Collins AJ. Testesterone and TFI in mild ankylosing spondylitis. J Rheumatol 1999;26:2414-7. 19. Franck H, Meurer T, Lorenz CH. Evaluation of Bone
Mine-ral Density, Hormones, Biochemical Markers of Bone Me-tabolism, and Osteoprotegerin Serum Levels in Patients with Ankylosing Spondylitis. J Rheumatol 2004;31:2236-41 20. Mitra D, Elvins DM, Speden DJ, Collins AJ. The prevalence of vertebral fractures in mild ankylosing spondylitis and their relationship to bone mineral density. Rheumatology 2000;39:85-9.
21. Geusens P, Vosse D, van der Linden S. Osteoporosis and vertebral fractures in ankylosing spondylitis. Curr Opin Rheumatol. 2007;19(4):335-9.
22. O'Neill TW, Felsenberg D, Varlow J, Cooper C, et al. The prevalence of vertebral deformity in European men and women: the European Vertebral Osteoporosis Study. J Bo-ne MiBo-ner Res 1996;11:1010-8.
23. Cooper C, Carbone L, Michet CJ, Atkinson EJ, et al. Fractu-re risk in patients with ankylosing spondylitis- a populati-on-based study. J Rheumatol 1994;21:1877-82.
24. Jun JB, Joo KB, Her MY, Kim TH, et al. Femoral bone mi-neral density is associated with vertebral fractures in pati-ents with ankylosing spondylitis: a cross-sectional study. J Rheumatol 2006;33(8):1637-41.
25. El Maghraou A, Borderie D, Cherruau B, Edouard R et al. Osteoporosis, body composition, and bone turnover in ankylosing spondylitis. J Rheumatol 1999;26:2205-9. 26. Bronson WD, Walker SE, Hillman LS, Keisler D, et al. Bone
mineral density and biochemical markers of bone meta-bolism in ankylosing spondylitis. J Rheumatol 1998;25:929-35.
27. Will R, Palmer R, Bhalla AK, Ring F, et al. Osteoporosis in early ankylosing spondylitis: a primary pathological event? Lancet. 1989 Dec 23-30;2(8678-8679):1483-5. 28. Karberg K, Zochling J, Sieper J, Felsenberg D, et al. Bone
Loss Is Detected More Frequently in Patients with Ankylo-sing Spondylitis with Syndesmophytes. J Rheumatol 2005;32:1290-8
29. Lanyi E, Gomor B, Ratko I. Determination of diminished bone mineral density in ankylosing spondylitis. Orv Hetil 1997;138:2227-9.
30. Haslock I. Ankylosing spondylitis: Management.In: Klippel JH, Dieppe PA. Rheumatology. Philadelphia, Mosby,1998:6.19.1.
31. Meirelles ES, Borelli A, Camargo OP. Influence of disease activity and chronicity in Ankylosing Spondylitis on bone mass loss. Clin Rheumatol 1999;18:364-8.
32. Sarikaya S, Basaran A, Tekin Y, Ozdolap S, et al. Is oste-oporosis generalized or localized to central skeleton in ankylosing spondylitis? J Clin Rheumatol 2007;13:20-4. 33. Marhoffer W, Stracke H, Masoud I, Scheja M, et al. Evidence
of impaired cartilage bone turnover in patients with active ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 1995;54:556-9. 34. Laroche M, Lassoued S, Billey T, Bernard J, et al. Male
os-teoporosis with vertebral fractures? Look for ankylosing spondylitis! A report of 10 cases. J Rheumatol 2007;34:2271-2.
35. Jones JI, Clemmons DR. Insulin-like growth factors and their binding proteins: biological actions. Endocr Rev 1995;16:3-34. 36. Ljunghall S, Johansson AG, Burman P, Kämpe O, et al. Low plasma levels of insulin-like growth factor 1 in male patients with idiopathic osteoporosis. J Intern Med 1992;232:59-64. 37. Johansson AG, Lindh E, Blum WF, Kollerup G, et al. Effects of
growth hormone and insulin-like growth factor in men with idiopathic osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:44-8.
38. Toussirot E, Nguyen NU, Dumoulin G, Regnard J, et al. Insulin-like growth factor-I and insulin-Insulin-like growth factor binding protein-3 serum levels in ankylosing spondylitis. Br J Rheuma-tol 1998;37:1172-6.
39. Y›lmaz N, Özaslan J. Biochemical bone turnover markers in pati-ents with Ankylosing spondylitis. Clin Rheumatol 2000;19:92-8. 40. MacDonald AG, Birkinshaw G, Durham B, Bucknall RC, et
al. Biochemical markers of bone turnover in seronegative spondyloarthropathy: relationship to disease activity. Br J Rheumatol 1997;36:50-3.
41. Toussirot E, Wendling D. Antiinflammatory treatment with bisphosphonates in ankylosing spondylitis. Curr Opin Rheumatol. 2007;19:340-5.
42. Allali F, Breban M, Porcher R, Maillefert JF, et al. Increase in bone mineral density of patients with spondyloarthro-pathy treated with anti-tumour necrosis factor alpha. Ann Rheum Dis 2003;62:347-9.
43. Kamel HK. Male osteoporosis: new trends in diagnosis and therapy. Drugs Aging. 2005;22:741-8.
