Behçet Hastaliginda Tedavi

Behçet Hastal›¤›nda Tedavi

Treatment of Behçet’s Disease

Erkan Alpsoy

Akdeniz Üniversitesi T›p Fakültesi Dermatoloji ve Veneroloji Anabilim Dal›, Antalya, Türkiye

Özet

Behçet hastal›¤› (BH) ataklarla birlikte uzun süreli bir seyir gösteren ve etyolojisi tam olarak bilinmeyen sistemik bir hastal›kt›r. Temel patolojisi vaskülit olan hastal›k deri ve mukoza belirtilerine ek olarak göz, eklem, vasküler, pulmoner, gastrointestinal, ürogenital, kardiyak ve nörolojik sistem tutulumlar› gösterebilmektedir. Hastal›k tarihi “‹pek Yolu” üzerindeki ülkelerde daha s›k olmakla birlikte hemen hemen tüm dünyada görülür. Özellikle genç eriflkinlerde s›k rastlanan hastal›¤›n tan›s›, tan› koydurucu laboratuar ve histopatolojik bulgular› olmad›¤›ndan klinik bulgulara dayanmaktad›r. BH önceden kestirilemeyen ataklar ve iyi-lik dönemleri ile uzun süreli bir seyir izler. Erkek cinsiyet ve hastal›¤›n erken yaflta ortaya ç›kmas› kötü seyir nedenleri olarak ka-bul edilir. Hastal›k gerek deri ve mukoza gerekse di¤er organ tutulumlar› ile önemli bir morbidite nedenidir. Di¤er yandan ölüm h›z›n› da artt›rmaktad›r. Ölüm genellikle pulmoner arter anevrizmas› gibi büyük damarlar›n tutulumuna, perforasyona neden ola-bilen gastrointestinal sistem tutulumuna ve nörolojik tutuluma ba¤l› olarak geliflmektedir. BH’de genel anlamda standart bir te-davi flemas› yoktur. Hastal›¤›n tete-davisinde çok say›da ilaç de¤iflik baflar› oranlar› ile kullan›lmaktad›r. Son y›llarda hastal›¤›n et-yopatogeneziyle ilgili bilgilerimizin giderek artmas› ve yeni ilaçlar›n hastal›kta kullan›lmaya bafllanmas›yla tedavide önemli iler-lemeler kaydedilmifltir. Bu derlemede hastal›¤›n tedavisinde kullan›lan topikal ve sistemik ilaçlar, son y›llarda bu alanda sa¤la-nan geliflmelerin ›fl›¤›nda özetlenmeye çal›fl›lm›flt›r. (Türk Dermatoloji Dergisi 2007; 1: 1-7)

Anahtar kelimeler: Behçet hastal›¤›, tedavi, derleme

Summary

Behçet's disease (BD) is a chronic, relapsing, systemic vasculitis of unknown aetiology with clinical features of mucocutaneous lesions, ocular, vascular, articular, gastrointestinal, urogenital, pulmonary and neurologic involvement. The disease is particular-ly prevalent in “Silk Route” populations but has global distribution. BD affects primareparticular-ly young subjects. The diagnosis is based on clinical criteria, as there is as yet no pathognomonic test. The disease runs a chronic course with unpredictable exacerbations and remissions. The male sex and a younger age of onset are associated with more severe disease, and in addition to consider-able morbidity, the disease confers an increased mortality, mainly because of large vessel involvement, especially pulmonary arte-rial, neurologic involvement and bowel perforation. No standard therapy has yet been established for the treatment of BD, and a wide spectrum of therapeutic agents has been used with varying degrees of success. Treatment of the disease has become much more effective in recent years with the introduction of new drugs. This review overviews the current literature on the therapeutic approaches in the treatment of BD, including local and systemic agents. (Turkish Journal of Dermatology 2007; 1: 1-7)

Key words: Behçet’s disease, treatment, review

Girifl ve amaç

Behçet hastal›¤› (BH) ataklarla birlikte uzun süreli bir seyir gösteren, çok say›da organ› tutabilen ve temel pa-tolojisi vaskülit olan sistemik bir hastal›kt›r. ‹lk kez 1937 y›l›nda, Prof. Dr. Hulusi Behçet taraf›ndan oral ve genital

ülserlerle birlikte hipopyonlu üveitten oluflan üç semp-tomlu bir kompleks olarak tan›mlanm›flt›r (1). Sonraki ça-l›flmalar hastal›¤›n bu üç bölge ile s›n›rl› kalmay›p sistemik bir seyirle artiküler, pulmoner, gastrointestinal, ürogenital, kardiyak, vasküler ve nörolojik tutulumlar yapabilece¤ini ortaya ç›karm›flt›r (2).

Yaz›flma Adresi: Dr. Erkan Alpsoy, Akdeniz Üniversitesi T›p Fakültesi Dermatoloji ve Veneroloji Anabilim Dal› 07070 Antalya, Türkiye Tel.: 0242 249 67 06 Faks: 0242 227 44 90 e-posta: ealpsoy@ akdeniz.edu.tr

Genellikle yaflam›n ikinci on y›l›n›n sonlar›na do¤ru bafllayan hastal›k, en s›k olarak 20-40 yafllar› aras›nda görülmektedir. Bafl-lang›çta, hastal›k erkeklerde daha s›k rapor edilmiflse de, son 20 y›l içindeki araflt›rmalar hastal›¤›n neredeyse her iki cinsiyette eflit olarak görüldü¤üne iflaret etmektedir (3). BH hemen hemen tüm dünyada görülmekle birlikte, Türkiye, ‹srail, Yunanistan ve K›br›s gibi Akdeniz ülkeleri, Irak ve ‹ran gibi Ortado¤u ülkeleri ve Japon-ya, Kore, Çin gibi Uzakdo¤u ülkelerinde di¤er ülkelere göre daha s›k görülmektedir. Hastal›¤›n yukar›da belirtilen ve tarihi ‹pek Yo-lu’nun geçti¤i bu ülkelerde daha s›k görülmesi, gelifliminde gene-tik ve/veya çevresel faktörlerin etkili olabilece¤ine iflaret etmek-tedir (4). Söz konusu co¤rafyada BH’nin en s›k görüldü¤ü yer Türkiye’dir. Yap›lan araflt›rmalarda Japonya'da prevalans 1/10.000 iken ‹ngiltere'de 1/100.000' den daha az olarak saptan-m›flt›r (3). Türkiye’ de ise hastal›¤›n prevalans› ile ilgili çal›flmalar-da; 4-37/10.000 aras›nda de¤iflen oranlar bildirilmifltir (5-7). Aziz-lerli ve ark. (8) yak›n tarihli çal›flmalar›nda, 12 yafl ve üzeri toplu-lukta hastal›¤›n prevelans›n› yaklafl›k olarak 1/250 olarak bildir-mifllerdir. Tüm bu verilerin ›fl›¤›nda, Türk boylar›n›n tarihsel göç yollar› da göz önüne al›nd›¤›nda BH’nin yay›l›m›nda Türklerin önemli bir rol oynad›¤› düflünülebilir. Hastal›¤›n etyolojisi tam ola-rak bilinmemektedir. Bugün için üzerinde en çok durulan hipotez; hastal›¤›n, viral, bakteriyel vb. gibi çevresel bir antijenle ve/veya ›s› flok proteinleri gibi otoantijenlerle tetiklenen ve genetik olarak hastal›¤a yatk›nl›k gösteren kiflilerde ortaya ç›kan düzensiz bir immün yan›t oldu¤u yönündedir (4).

BH hastan›n yaflam kalitesini olumsuz yönde etkileyen ya da fonksiyonlar›nda engellili¤e neden olabilen deri/mukoza lezyonla-r› ve eklem tutulumu ve görmede kayba yol açabilen göz tutulu-mu ile önemli bir morbidite nedenidir. Di¤er yandan hastal›k özel-likle genç erkek hastalarda ölüm h›z›n› artt›rmaktad›r (9). Ölüm ge-nellikle pulmoner arter anevrizmas› gibi büyük damarlar›n tutulu-muna, perforasyona neden olabilen gastrointestinal sistem tutu-lumuna ve nörolojik tutuluma ba¤l› olarak geliflmektedir (10).

Hastal›¤›n do¤al seyri henüz tam olarak bilinmemektedir. BH önceden kestirilemeyen ataklar ve iyilik dönemleri ile uzun süreli bir seyir izlemektedir. Erkek cinsiyet, hastal›¤›n erken yafl-ta oryafl-taya ç›kmas› ve HLA-B51 pozitifli¤i kötü prognoz nedenleri olarak bildirilmifltir (11). Çok merkezli olarak planlanan yak›n ta-rihli çal›flmada (12), Akdeniz, Çukurova, F›rat, Gazi, ‹nönü ve Mersin Üniversiteleri Dermatoloji ve Veneroloji Anabilim Dallar›na baflvuran ve Uluslararas› Behçet Hastal›¤› Çal›flma Grubu’nun s›-n›fland›rma kriterlerini dolduran, sistemik tutulumlar aç›s›ndan tam olarak araflt›r›lm›fl toplam 661 hasta BH’nin do¤al seyri yö-nünden ayr›nt›l› olarak incelenmifltir. Bu çal›flmada, deri ve mu-koza lezyonlar› en s›k gözlenen bulgulard› [oral ülser (OÜ), %100; genital ülser (GÜ), %85.3; papülopüstüler lezyonlar (PPL), %55.4, eritema nodozum (EN), %44.2; deri paterji testi (DPT), %37.8]. Bunlar› s›ras›yla eklem (%33.4) ve göz (%29.2) tutulum-lar› izliyordu. OÜ en s›k ortaya ç›kan bafllang›ç semptomuydu (%88.7). Bunu % 14.2 ile GÜ, % 5.7 ile EN ve % 4.2 ile göz tu-tulumu takip ediyordu. Hastal›¤›n klinik fliddet skoru, düzenli rak takip ve tedavi edilemeyen Behçet hastalar›nda, düzenli ola-rak izlenebilenlere göre zamanla belirgin derecede bir art›fl gös-teriyordu. Göz tutulumu ve GÜ s›kl›¤› hastal›¤›n 40 yafl›ndan da-ha önce geliflti¤i grupta 40 yafl›ndan sonra BH geliflen gruba gö-re anlaml› degö-recede yüksek bulundu. GÜ, göz tutulumu, PPL, tromboflebit ve DPT erkek hastalarda kad›n hastalara göre belir-gin derecede yüksekti. Büyük damar tutulumu ve nörolojik tutu-luma ek olarak gastrointestinal tutulumun da hastal›¤›n geç

y›lla-r›nda geliflebildi¤i gözlendi. Çal›flmam›z deri ve mukoza belirtile-rinin hastal›¤›n bafllang›c›nda ya da herhangi bir döneminde en s›k saptanan ve do¤al olarak da hastal›¤› karakterize eden bul-gular oldu¤unu göstermektedir. Hastal›¤›n tan›s›nda son derece önemli olan bu belirtilerden özellikle OÜ’ler hastal›¤›n öncü belir-tisi olarak dikkat çekmekteydi. Erkek cinsiyet ve erken bafllang›ç yafl› hastal›¤›n fliddetini belirleyen en önemli faktörlerdi. Çal›flma-m›z ayr›ca düzenli takip ve tedavinin hastal›¤›n seyrinde önemli bir etken oldu¤una da iflaret etmektedir. Sonuç olarak, gecikmifl tan› ve tedavi, hastal›¤›n fliddetini ve do¤al olarak da ölüm h›z›n› artt›ran önemli bir risk olarak karfl›m›za ç›kmaktad›r.

BH için kesin tan› koydurucu laboratuar ve histopatolojik bul-gular olmad›¤›ndan tan› klinik bulbul-gulara dayanmaktad›r. Bu amaçla kullan›lan de¤iflik tan› kriterlerinin ortak özelli¤i, hastal›¤›n tan›s›n›n deri ve mukoza bulgular› ve özellikle de OÜ, GÜ, deri belirtileri ve DPT pozitifli¤inin üzerine kurgulanmas›d›r. Üstelik deri ve mukoza belirtileri hastalar›n ço¤unda, ciddi organ tutulu-mundan önce ortaya ç›kmaktad›rlar. Bu nedenle hastalar›n h›zla tan›nmas›nda ve belki de uygun bir tedavi ile ileride geliflebilecek ciddi komplikasyonlar›n önlenmesinde deri ve mukoza belirtileri-nin önemi yads›namaz. Sonuç olarak, Behçet hastalar›yla ilgile-nen hekimlerin deri ve mukoza belirtilerini iyi bilmesi büyük önem tafl›maktad›r (13,14).

BH’de genel anlamda hiçbir ilaç hastal›¤›n tüm belirtilerini or-tadan kald›rmamaktad›r. Bu nedenle tedavi var olan lezyonlar›n özelli¤ine göre belirlenmektedir. Tedavide temel amaç hastal›¤›n özellikle erken ve aktif dönemindeki geri dönüflümsüz organ ha-sar›n› engellemek olmal›d›r. Hastal›¤›n tedavisinde çok say›da ilaç kullan›lmaktad›r. Ne yaz›k ki bu alandaki araflt›rmalar›n henüz çok az› kontrollü çal›flmalar fleklindedir. Birçok çal›flmada ise ol-gu say›s› yetersizdir. Üstelik hastal›¤›n do¤al seyrinin ataklar ve iyilik dönemlerini içermesi bu çal›flmalardaki tedavi etkinli¤inin gerçek anlamda de¤erlendirilmesini de zorlaflt›rmaktad›r (14).

Bu derlemede hastal›¤›n tedavisi, son y›llarda sa¤lanan gelifl-melerin ›fl›¤›nda özetlenmeye çal›fl›lm›flt›r.

Behçet hastal›¤›nda tedavi

Hastal›¤›n tedavisini temelde topikal ve sistemik tedavi yak-lafl›mlar› olarak ikiye ay›rmak mümkündür.

A) Topikal tedavi

Bu alandaki deneyimin önemli bir bölümü rekürren aftöz sto-matit (RAS) ile ilgili çal›flmalardan kaynaklanmaktad›r. Bilindi¤i gibi BH’nin OÜ’lerinin klinik görünümü ve seyri RAS ile benzerdir (13). Bu nedenle de RAS için önerilen tedavi yaklafl›mlar› BH’nin OÜ’leri içinde büyük oranda geçerlidir. Di¤er yandan topikal te-davilerin lokal etkili oldu¤u ve hemen daima sistemik bir tedavi-nin parças› olarak ele al›nmalar› gerekti¤i unutulmamal›d›r.

1-Kortikosteroitler

Birçok çal›flmada hem OÜ hem de GÜ için etkili bulunmufltur. Kortikosteroitler daha çok inflamasyonu bask›layarak etkili olduk-lar›ndan, özellikle inflamasyonun yo¤un oldu¤u erken dönemde (tercihen ilk 5 gün) kullan›ld›klar›nda etkili olabilmektedirler (14). Genel olarak a¤r›n›n fliddetini azalt›p, iyileflmeyi h›zland›r›rlar. An-cak, OÜ’lerin geç döneminde kullan›ld›klar›nda yara iyileflmesini geciktirerek ülserin iyileflme süresini uzatabilmektedirler (15). OÜ için plastibaz içerisinde triamsinolon s›k tercih edilen bir seçenek-tir. Yine triamsinolon’un burun spreyleri bu amaçla 4 kez/gün kul-lan›labilir. Prednizolonun 5 mg’l›k tabletleri 20 ml su içerisinde çözülerek günde 4 kez gargara fleklinde de uygulanabilir.

Triamsinolon süspansiyonunun intralezyoner uygulan›m› (5-10 mg/ml) özellikle büyük çapl› ve derin ülserlerde kullan›labilir. Uygulama ülser alan›na komflu alandan ülser taban›na do¤ru ol-mal›d›r. A¤r›y› azaltmak için önce topikal anastezikler uygulanabi-lir (16,17). Yine güçlü topikal kortikosteroitli kremler GÜ’de etkili-dir. Ayr›ca, kortikosteroid ve antibiyotik kombinasyonlar› GÜ atak-lar›n›n fliddetini azaltmada etkili olabilir (14). Ayn› kombinasyon PPL ve ekstragenital ülserler için de kullan›labilir. Ön üveit atakla-r›nda topikal kortikosteroidli damlalar s›kça kullan›l›r (x3-6/g). Yine topikal midriyatikler veya sikloplejik ajanlar irisin arkaya yap›flma-s›n› önlemek ve a¤r›y› gidermek için 2 kez/g verilir (18).

Topikal kortikosteroid kullan›l›rken ülser yüzeyi ile de¤inme süresi mümkün oldu¤unca artt›r›lmal› ve uygulamadan sonra en az 30 dakika süre ile s›v›/g›da al›nmamal›d›r.

Topikal kortikosteroitlerin yan etkileri göz ard› edilmemelidir. Nadiren de olsa adrenal süpresyon gözlenebilir. Kandidiyaz geli-flimi yönünden hastalar izlenmeli, gerekirse profilaktif olarak an-tifungaller tedaviye eklenmelidir.

2-Antimikrobiyal ajanlar

Genel olarak mikroorganizmalar›n kontaminasyonunu ve ikincil infeksiyonlar› önlemek için kullan›l›rlar (15).

2.1. Antiseptikler (heksetidin, klorheksidin, listerin)

OÜ’lerin a¤r› yak›nmas›na etkilidirler. ‹yileflme süresine olan etkileri ise tart›flmal›d›r. RAS için topik antiseptik kullan›m› ile ilgi-li 4 kontrollü çal›flmadan (19-22) ikisinde ilgi-listerin (19) ve klorhek-sidin’in (20) a¤r›n›n yan›s›ra OÜ iyileflme h›z› üzerinde de etkili ol-duklar› bildirilmifltir.

Klorheksidin kullananlarda tedavinin 2. haftas›ndan itibaren difllerde ve dilde kahverengi renk de¤iflikli¤i geliflebilece¤i unu-tulmamal›d›r (14).

2.2. Antibiotikler

2.1.1. Tetrasiklin: Uzun y›llardan beri hastalar›n OÜ’lerinin te-davisi için kullan›lmaktad›r. ‹lac›n 250 mg’l›k kapsülü 5 ml su içe-risinde çözülerek 1-2 dk a¤›z içeiçe-risinde tutulduktan sonra yutu-lur. Günde 4 kez uygulanabilir. ‹laç flurup içerisinde de haz›rlana-bilir. Yine topikal anestetik etki sa¤lamak için difenhidramin hid-roklorid ile birlikte kullan›labilmektedir (14). Tetrasiklin antibakte-riyel, antimikoplazmal ve antiviral etkilerinin yan›nda kemotaksisi de bask›lamaktad›r (17). ‹laç a¤r› yak›n›m›n› azalt›rken iyileflmeyi h›zland›rmaktad›r (15).

‹lac›n 5 güne kadar olan kullan›mlar›nda yan etki gözlenmez-ken, daha uzun süreli kullan›mlarda oral mukozada fungal infek-siyon riski artmaktad›r (14).

2

2..11..22.. SSeeffaalleekkssiinn:: ‹lac›n 250 mg’l›k preperatlar› 30 ml su içeri-sinde çözülüp tetrasikline benzer flekilde kullan›labilir (17).

3- Sukralfat

Peptik ulkus yan›nda, RAS ve kemoterapi sonucu ortaya ç›-kan oral mukozitte etkinli¤i gösterilmifl bir preparatt›r (23-25). ‹laç ülsere dokuya ba¤lanarak bir bariyer oluflturur, ayr›ca yara iyilefl-mesini h›zland›r›r. Klini¤imizde yap›lan kontrollü çal›flmada (26) BH’nin OÜ ve GÜ’lerinde kullan›lm›flt›r. Üç ayl›k tedavi süresince hasta gruplar›na günde 4 kez sukralfat süspansiyon (1g/5 ml) ya da plasebo verildi. OÜ için, hastalar o an ülser olsun olmas›n 3 ay boyunca ö¤ünler sonras› rutin a¤›z temizli¤ini takiben ve gece yatmadan önce 2 dakika süreyle oral gargara fleklinde tedavileri-ni uygulad›lar. GÜ için pamuk uçlu aplikatörler kullan›ld›. Sukralfat tedavisi OÜ’lerin s›kl›k, iyileflme süresi ve a¤r› yak›n›mlar›n›, GÜ’lerin ise iyileflme süresi ve a¤r› yak›n›mlar›n› tedavi öncesi dö-nemle karfl›laflt›r›ld›¤›nda belirgin derecede azaltt›. Sukralfat’›n et-kinli¤i tedavi sonras› takip döneminde giderek azalma gösterdi.

4-Amleksanoks

Antiinflamatuvar ve antiallerjik etkilere sahip olan ve henüz ül-kemizde bulunmayan ilaç RAS’l› olgularda a¤r›y› azalt›rken, ülser iyileflmesini h›zland›rmaktad›r (27-28).

5-Anti-inflamatuvar preperatlar (benzidamin, diklofenak)

Genelde geçici bir analjezi sa¤layarak oral ülserlerin a¤r› ya-k›n›m›n› giderirler. Duyarl›l›¤a yol açabilecekleri unutulmamal›d›r (14,29).

6-Anestezikler

Lidokain (2-5%), mepivakain (1.5%), tetrakain (0.5-1%) jel veya mukozal merhemler fleklinde günde 2-3 kez kullan›labilir. Daha çok OÜ’lerin yaratt›¤› a¤r› ve rahats›zl›k hissini giderirler. Kontakt dermatit en s›k görülen yan etkileridir (14,30).

7-Gümüfl nitrat

Gümüfl nitrat kalemleri y›llard›r tedavi amac›yla kullan›lm›fl-t›r. Uygulama ço¤u hastada rahats›zl›k hissine yol açmaktad›r. ‹yileflme süresine olan etkileri ise s›n›rl›d›r. Son y›llarda %5’lik solüsyonlar›, pamuk uçlu çubuklarla uygulanmaktad›r. Hasta-larda daha az rahats›zl›k hissi yaratmas› nedeniyle tercih edil-mektedir (14,31).

8-Koloni uyar›c› faktör

Ülkemizden 2 ayr› yay›nda, All› ve ark. (32) ve Bacanl› ve ark. (33) koloni uyar›c› faktörlerin topikal uyguland›¤›nda OÜ ve GÜ’lerin iyileflmesini h›zland›rd›¤›n› ve a¤r›y› giderdi¤ini bildiril-mifllerdir.

9-Di¤erleri

Topikal olarak EN klasik EN gibi tedavi edilir. Islak pansu-manlar (Burow solüsyonu yani %3-5’lik aliminyum asetat) uygu-lanabilir. Benzer uygulama yüzeysel tromboflebitte de etkilidir. PPL ve ekstragenital ülser için ise antibakteriyel ilaçlar tek bafl›-na ya da kortikosteroitli kremlerle kombine edilerek kullan›lmak-tad›r.

Oral hijyen yeni ülser geliflimini engellemede önemli olabilir. Bu nedenle üzerinde durulmal› ve gerekli önlemler al›nmal›d›r. Ayr›ca OÜ’li olgularda asitli, kabuklu, sert, ac›l› ya da tuzlu yi-yecekler gibi irrite edici ajanlar ve alkolik içeceklerden sak›n›l-mal›d›r.

B) Sistemik tedavi 1-Kortikosteroitler

Hemen hemen hastal›¤›n tüm belirtilerinde uzun y›llardan be-ri ve yayg›n olarak kullan›lan bir seçenektir. Özellikle debe-ri ve mu-koza belirtileri, akut üveit ve nörolojik tutulumda etkin bir seçe-nek olarak kullan›l›r. Ancak sistemik kortikosteroitlerin bilinen yan etkileri nedeniyle uzun süreli ve yüksek dozda kullan›mlar› sak›n-cal› olmakta, üstelik hastal›¤›n ataklar›n› ve geliflebilecek sekelle-rini önlemede etkisiz kalmaktad›r. ‹lac›n bafllang›ç dozu 20-60 mg/g aras›nda de¤iflir ve en az 4 hafta süreyle tek bafl›na ya da kolflisin, interferon vb. ilaçlarla kombine edilerek verilebilir (15). Yine, nörolojik ve büyük damar tutulumlar›nda genellikle kombi-nasyon tedavisinin önemli bir eleman› olarak ve daha yüksek dozlarda (ör; 100 mg/g ya da pulse metil prednizolon 1 gr/g, ar-d›fl›k 3 gün) kullan›labilmektedir. Bununla birlikte, Mat ve ark. n›n yak›n tarihli kontrollü çal›flmalar›nda (34), düflük doz depo stero-it (metil prednizolon, 40 mg/3hf) kolflisine benzer flekilde kad›n hastalarda EN için etkili bulunmufltur. Bu sonuç, yinede daha yüksek ve günlük dozlarda ilac›n hastal›¤›n di¤er belirtilerinde et-kili olmayaca¤› anlam›na gelmemektedir.

2-Kolflisin

Tedavide en yayg›n olarak kullan›lan ilaçlardan birisidir ve nötrofillerdeki artm›fl kemotaksis aktivitesini inhibe ederek

etkin-lik sa¤lad›¤› düflünülür (35). Kolflisin ile yap›lan ilk kontrollü çal›fl-mada (36), sadece EN ve artralji üzerine etkili bulunmufltur. Yur-dakul ve ark. (37), yapt›klar› son kontrollü çal›flmada kolflisinin kad›n hastalarda GÜ, EN ve artrit s›kl›¤›n› azaltt›¤›n› göstermifltir. Erkek hastalarda ise sadece artrit üzerine etkili bulunmufltur. ‹la-c›n dozu 0.5-2 mg/gündür. Oligoazospermi, amenore veya dis-menore, bitkinlik, saç kayb› ve gastrointestinal flikayetler (bulan-t›, kusma, ishal vb.) bafll›ca yan etkileridir.

Çalgüneri ve ark. (38), 1.2 MÜ benzatin penisilin/3 hf ve kol-flisin kullan›m›n› tek bafl›na kolkol-flisin kullan›m›na göre daha etkili bulmufllard›r. Bu kombinasyon tek bafl›na kolflisin kullan›m›na göre OÜ, EN s›kl›k ve süresi üzerine ve GÜ s›kl›¤› üzerine daha etkilidir. Yak›n tarihli bir di¤er çal›flmada, Al-Waiz ve ark. (39), 1.2 MÜ benzatin penisilin/4 hf ve kolflisin kombinasyonunun her iki ilac›n tek bafl›na kullan›m›na göre daha etkili oldu¤unu bildirmifl-lerdir.

3-Dapson

Kolflisine benzer flekilde nötrofillerdeki artm›fl kemotaksis ak-tivitesini inhibe ederek etkinlik gösterir. Kolflisine iyi bir alternatif olan dapsonun 100-150 mg’l›k dozlar› hastal›kta etkili bulunmufl-tur. Ancak ilac›n kesilmesini takiben h›zla yeni ataklar gözlen-mektedir (40). Sharquie ve ark.’n›n kontrollü çal›flmalar›nda (41), OÜ ve GÜ’lerin yan›s›ra EN ve PPL’de plaseboya göre anlaml› derecede bir etkinlik gözlenmifltir. Tedavi artrit ve epididimit için-de yararl› bulunmufltur. Hemolitik anemi ve methemoglobinemi (glukoz 6 fosfat dehidregenaz eksikli¤i olanlarda fliddetli olabilir) en önemli yan etkileri olup bu ilac›n yayg›n kullan›m›n› büyük oranda s›n›rlamaktad›r.

4-Levamizol

Bir antihelmintik olan ve immunomodülatör etkisi nedeniyle kullan›lan levamizol'den özellikle OÜ, GÜ, EN ve PPL’de olumlu sonuç al›nm›flt›r. Turanl› ve ark. (42), 2 haftada 1 kez, ard›fl›k 3 gün, 3x40 mg levamizolu 12 ay süreyle kullanm›fllar ve OÜ, GÜ ve PPL üzerine etkili bulmufllard›r. Övül ve ark. (43), ilac› benzer dozda ancak haftada 1 kez ve toplam 6-12 ay süreyle kullanm›fl-lar, özellikle OÜ ve GÜ’de etkili, EN’de yararl› bulmufllard›r. Bu ilaçla ilgili BH için yap›lm›fl tek kontrollü çal›flmada, Lehner ve ark. (44), ilac› OÜ, GÜ, artrit ve üveitte etkili bulmufllard›r. Ancak son y›llarda bu ilaçla ilgili yeni bir yay›n bulunmamaktad›r. ‹lac›n yeterince etkili bulunmamas› ve daha yeni ve etkili ilaçlar›n son 20 y›lda ortaya ç›kmas› bunda etken olabilir.

Tat de¤ifliklikleri ve bulant› bafll›ca yan etkileridir. Nötropeni, grip benzeri semptomlar, deri döküntüleri ve ürtiker di¤er yan et-kiler aras›nda say›labilir.

5-Talidomid

‹lac›n erkek hastalarda ya da sterilize veya post-menepozal dönemdeki kad›nlarda kullan›m› Amerika Birleflik Devletleri’nde kabul edilmifltir (45). Talidomid seçici olarak monositlerden TNF-α sentezini inhibe eder. Hamuryudan ve ark. (46), kontrollü çal›fl-malar›nda, talidomidin hastalar›n %22’sinde 8 hafta ve daha uzun süreli olarak OÜ, GÜ ve PPL’yi bask›lad›¤›n› göstermifltir. Tedavinin kesilmesini takiben aftöz lezyonlarda yeni ataklar göz-lenmifl ve 50 mg/g ile 50 mg/haftada 2 kez’lik dozlar›n remisyon için gerekli oldu¤u bildirilmifltir. Talidomidi 100-300 mg/g dozda 6 ay›n üzerinde kullanan hastalar›n %6’s›nda periferik nöropati ile akral parestezi, %22’sinde ise elektrofizyolojik bozukluklar orta-ya ç›km›flt›r. Merkezi sinir sistemi bulgular› (uyku hali, bafl a¤r›s›), kserostomi ve kab›zl›k s›k görülen di¤er yan etkileridir. Ayr›ca EN ataklar›n› artt›rd›¤› unutulmamal›d›r. Teratojenitesi nedeniyle ha-milelik kontrendikedir.

Talidomidin etkisi tedavi kesildikten sonra h›zla kaybolur (yaklafl›k 20 gün sonra). Denman ve arkadafllar›n›n yapt›¤› (47), 43 hastal›k kontrolsüz bir çal›flmada 17 ay süreyle, haftada 3 kez, 50 mg’l›k talidomid dozu etkili bulunmufltur. Üstelik bu dozlarda polinöropati geliflmedi¤i bildirilmifltir.

6-Azatiopürin

‹laç antiinflamatuvar etkisini hem hümoral hem de hücresel immüniteyi bask›layarak gösterir. Hastal›¤›n prognozunu de¤iflti-rebildi¤i gösterilmifl önemli bir ilaçt›r. Yaz›c› ve ark. n›n plasebo kontrollü çal›flmalar›nda (48), azatiopürinin 2.5 mg/kg/g dozunda göz belirtileri ve artrit yan›nda OÜ, GÜ ve tromboflebit tedavisin-de tedavisin-de etkili bir seçenek oldu¤u gösterilmifltir. ‹laç yeni göz ya-k›nmalar›n›n geliflimini önledi¤i için mukokutanöz belirtilerle bafl-layan genç erkek hastalarda uygun bir seçenek olarak kullan›la-bilir. Sterilite, myelotoksisite, immünsupresyon, f›rsatç› infeksi-yonlar ve karaci¤er hastal›¤› önemli yan etkileridir.

7-Siklosporin A

‹laç özgün olarak T lenfosit inhibisyonu yapar ve günümüzde özellikle üveitte kullan›lan en etkili seçeneklerden birisidir. Siklos-porin 2-5 mg/kg/g dozunda göz ataklar›n›n say› ve fliddetini azal-t›r, görmeyi düzeltir. Etkisi son derece h›zl› bafllar. Ancak tedavi kesildi¤inde hastal›k s›kl›kla tekrarlar. Masuda ve ark. (49), kont-rollü bir çal›flma ile siklosporin ile kolflisin tedavisini karfl›laflt›r-m›fllar ve üveit ataklar›n› siklosporinin anlaml› derecede daha iyi bask›lad›¤›n› göstermifllerdir. ‹laç deri ve mukoza belirtilerinde de belirgin bir iyileflmeye yol açar. Ancak ciddi olabilen yan etkileri nedeniyle dikkatle kullan›lmas› gereken bir ilaçt›r. Kontrollü bir di-¤er çal›flmada (50), ilaç standart tedavi (kortikosteroidleri tek ba-fl›na ya da azatiopürin ile kombine) alan grupla karfl›laflt›r›ld›¤›n-da OÜ, GÜ, deri belirtileri, tromboflebit, eklem ve nörolojik belir-tilerde daha etkili bulunmufltur. Böbrek yetmezli¤i, hipertansiyon, hirsutismus, gingival hiperplazi ve nörotoksisite ilac›n temel yan etkileridir.

8-Metotreksat

Nörolojik tutulumun yan› s›ra fliddetli deri ve mukoza belirtile-rinde haftal›k 7.5-20 mg dozlarda, 4 hafta ve üzeri kullan›mda ya-rarl› bulunmufltur (51). Hamilelik ve laktasyon da kullan›m› öneril-mez. Ciddi kemik ili¤i depresyonu, karaci¤er fonksiyon bozuklu-¤u, akut enfeksiyonlar, gastrointestinal ülserler, böbrek yetmez-li¤i vb. önemli yan etkileridir.

8-Siklofosfamid

H›zl› etkili alkilleyici ajan olan ilaç özellikle göz tutulumu ve hastal›¤›n en fliddetli formlar› olan büyük damar tutulumu (pul-moner arter tutulumu vb.) ve nörolojik tutulumda kullan›lmaktad›r (52,53). Kontrollü bir çal›flmada (52) kortikosteroit ile kombinas-yonu, tek bafl›na kortikosteroit kullan›m›na göre özellikle göz tu-tulumunda etkili bulunmufltur. ‹laç, 2-3 mg/kg/g dozlar›nda veya yüksek doz pulse olarak 750-1000 mg/m2_{/ay dozlarda kullan›l›r.}

Myelosupresyon, pulmoner fibrozis, böbrek toksisitesi, hemora-jik sistit, infertilite, malign hastal›k geliflimi ve alopesi önemli yan etkileridir.

9-‹nterferon

Antiviral ve immünomodülatör etkileri (lenfoid hücrelerde HLA klas 1 antijen gösterimini, hastalardaki azalm›fl do¤al öldü-rücü hücre ve T hücre aktivitesini artt›rmas› vb.) ile BH’de etkili oldu¤u düflünülen bir ilaçt›r. Literatürde ülkemizden de de¤erli çal›flmalar›n yer ald›¤› çok say›da çal›flma ve olgu sunumu vard›r (54-59). ‹laç, haftada 3 kez, 3-12 MÜ aras›nda de¤iflen dozlarda ve farkl› sürelerle kullan›lmaktad›r. Hastalar›n büyük bir bölümün-de bölümün-deri ve mukoza belirtileri, eklem ve göz belirtilerinbölümün-de belirgin

bir iyileflme bildirilmifltir. Grubumuzun yapt›¤› kontrollü çal›flma-da (59), haftaçal›flma-da 3 kez toplam 3 ay süreyle 6 MÜ interferon-α 2a tedavisi özellikle deri ve mukoza lezyonlar›nda etkili bulunmufl-tur. Bu etki tedavinin kesilmesiyle yavaflça ortadan kalkm›flt›r. Tedavi süresince OÜ süre ve a¤r› yak›n›m›nda, GÜ ve PPL’nin s›kl›¤›nda belirgin bir azalma gözlenmifl, ilaç ayr›ca EN ve trom-boflebitte yararl› bulunmufltur. Yak›n tarihli aç›k bir çal›flmada Kötter ve ark. (60), di¤er tedavilere dirençli ve görmeyi tehdit eden göz tutulumlu 50 hastaya interferon-α2a tedavisi uygula-m›fllard›r. Bafllang›çta 6 MÜ/gün ile tedaviye bafllanm›fl daha sonra yan›t al›nan hastalar›n dozu önceden belirlenen bir tedavi flemas›na göre yavaflça azalt›lm›flt›r. Tüm hastalarda retinal infiltratlar 2-3 hafta içerisinde azalm›fl ve hastalar›n tümünde 24. haftada remisyon sa¤lanm›flt›r. Tutulan gözlerin %97’sinde gör-mede düzelme ya da hastal›¤›n ilerlememesi saptanm›fl. Takipte hastalar›n %40’› 30 ay hastal›ks›z bir dönem geçirmifltir. Türkiye kaynakl› bir di¤er çal›flmada, Tugal-Tutkun ve ark. (61), standart tedavilere dirençli toplam 44 olguda interferonu 3-6 MÜ/g dozla-r›nda kullanm›fllard›r. Sonuç olarak k›smi ya da tam yan›t oran› %91’e ulaflsa da Kötter ve ark.’n›n çal›flmalar›na göre daha dü-flük bir tam yan›t oran› (%36.4) saptam›fllard›r. Tedaviye al›nan hastalar›n farkl› etnik yap›s› ve/veya Tugal-Tutkun ve ark.’n›n ça-l›flmas›nda daha fliddetli göz tutulumuna sahip hastalar›n çal›fl-maya dahil edilmesi nedeniyle bu farkl›l›k ortaya ç›km›fl olabilir.

‹nterferon kullan›m›nda bafll›ca yan etki olarak hastalar›n ço-¤unlu¤unda grip benzeri semptomlar (atefl, üflüme, bafla¤r›s›, myalji vb.) gözlenir. Bu yan etki tedaviyi takip eden birkaç saat içerisinde ortaya ç›kar ve bir günden daha az sürer. Bulant›, kus-ma, ifltahs›zl›k, diyare, kilo kayb›, kan tablosu de¤ifliklikleri, psiki-yatrik de¤ifliklikler ve karaci¤er enzimlerinde geçici yükselme da-ha az s›kl›kla ortaya ç›kan di¤er yan etkilerdir.

10- Tümör nekroz edici faktör (TNF)-αantagonistleri

TNF-αhastal›¤›n patogenezinde suçlanan ve monosit ve len-fositlerce üretilen önemli bir inflamasyon sitokinidir. ‹mmün yan›-t›n gelifliminde ve düzenlenmesinde önemli bir görev üstlenen TNF-α, özellikle hastal›¤›n aktif döneminde artm›flt›r (62). TNF-α etkisini antagonize eden ilaçlardan özellikle infliksimab ve eta-nersept son y›llarda giderek artan s›kl›kla tedavide kullan›lmakta-d›r. ‹nfliksimab nötralizan bir antikor olup membrana ba¤›ml› ve solubl TNF-α’ya yüksek bir seçicilikle ba¤lanarak etkisini engel-lemektedir. Çok say›da çal›flma ile göz (63-67), gastrointestinal (68), eklem tutulumlar› (69), serebral vaskülit (70) ve deri ve mu-koza belirtilerinde (71-72) etkili oldu¤u gösterilmifltir.

Etanersept p75 kd TNF-αreseptörü ve insan IgG1’in Fc k›s-m›n›n dimerik bir füzyon proteinidir. Yak›n tarihli kontrollü çal›fl-mada (73), toplam 3 ay süreyle haftada 2 kez 25 mg subkutan uygulanan etanerseptin OÜ, EN, PPL ve artrit ataklar›n›n say›s›n› azaltt›¤› gösterilmifltir. Tedavi sonras› takipte hastalar›n bir bölü-münde yeni ataklar saptanm›flt›r.

TNF-α antagonistlerinin tedavideki yerini belirlemek üzere May›s 2006’da Behçet hastal›¤› ve/veya TNF-αantagonistleri ko-nusunda deneyimli bir grup yazar bir uzlafl› toplant›s› yapm›fl ve sonuçlar›n› takip eden ilk Behçet kongresinde bildirmifllerdir (74). Buna göre, TNF-αantagonistleri bu alanda yeterince güçlü, ran-domize ve kontrollü çal›flmalar yap›lana kadar fliddetli olgularda ve dikkatle kullan›lmal›d›r. Y›lda iki veya daha fazla posterior üve-it, kronik kistoid maküler ödem veya aktif nörolojik tutulumlu has-talar ve/veya intestinal inflamasyonu veya yaflam kalitesini belir-gin derecede s›n›rlayan eklem, deri ve mukoza belirtileri olan has-talar bu ilaçlar için adayd›r. fiu ana kadarki veriler infliksimab›n

etanerseptten daha etkili oldu¤unu göstermektedir. Adalimumab ile deneyim ise henüz s›n›rl›d›r. ‹nfliksimab fliddetli, geleneksel im-münsupresif tedavilere dirençli ya da bu tedavileri tolere edeme-yen Behçet hastalar›nda tedaviye eklenebilir. Ayr›ca infliksimab›n etkisinin çok h›zl› bafllamas› nedeniyle bir kerelik infüzyonu (5 mg/kg) görmeyi tehdit eden, çift tarafl› posterior göz inflamas-yonunda ilk seçenek olarak kullan›labilir. Böylece sabit retinal lez-yonlar›n ve kal›c› görme kayb›n›n önüne geçilebilir. Göz yak›n›m-lar›n›n siklosporin ve/veya azatioprin ile kontrol edilemedi¤i olgu-larda, infliksimab›n 6-8 haftada bir kez olmak üzere 5 mg/kg’l›k dozlar› yeni ataklar saptanmad›¤› sürece 2 y›l kullan›labilir.

TNF-αantagonistleri genel olarak hastal›¤›n hemen hemen tüm semptomlar›n› h›zl› ve etkili bir flekilde bask›lamaktad›r. Ay-r›ca ayn› anda kullan›lan immünsupresiflerin dozunun azalt›lma-s›na da yard›mc› olabilmektedirler. Bu nedenle bu grup ilaçlar te-daviye dirençli olgularda yeni ve etkili bir seçenek olarak de¤er-lendirilmelidirler. Bununla birlikte TNF-αantagonistlerinin uzun dönemdeki etkileri henüz bilinmemektedir. Yine ideal doz, s›kl›k ve süre belirlenmemifltir. Bu ilaçlar kullan›ld›¤› sürece etkilidir, te-davi kesildi¤inde yeni ataklar gözlenmektedir. Di¤er önemli bir sorun ise TNF-αantagonistlerinin son derece pahal› olmas›d›r.

‹nfeksiyon (sinüzit, farenjit, bronflit ve üriner sistem infeksi-yonlar›, tüberkülozun yeniden aktifleflmesi), otoimmün reaksi-yonlar (lupus benzeri sendrom vb.), lenfoproliferatif hastal›klar, gecikmifl hipersensitivite reaksiyonlar›, nörolojik, kardiyak ve gastrointestinal semptomlar önemli yan etkileridir.

Basamakland›r›lm›fl tedavi yaklafl›m› ve son söz

Son y›llarda hastal›¤›n etyopatogeneziyle ilgili bilgilerimizin giderek artmas› ve yeni ilaçlar›n hastal›kta kullan›lmaya bafllan-mas›yla tedavide önemli ilerlemeler kaydedilmifltir. Bugün hasta-l›¤›n ço¤u semptomu tedavi edilebilmektedir. Hastal›k belli oran-larda kontrol edilebilmektedir. Do¤al olarak hastal›¤›n morbidite-sinde ve mortalitemorbidite-sinde önemli iyileflmeler sa¤lanm›flt›r. Afla¤›da özetlenmeye çal›fl›lan tedavi yaklafl›m› organ tutulumu/lar› odak-l› olup öncelikle kontrollü çaodak-l›flmalar›n ve daha sonrada grubu-muzun klinik deneyimleri do¤rultusunda gelifltirilmifltir (75).

Deri ve mukoza tutulumu; GÜ ve/veya EN’da, özellikle kad›n hastalarda kolflisin ilk seçenek olmal›d›r. Bu seçenek etkisizse veya hasta erkekse kolflisin benzatin penisilin ile birlikte kullan›-labilir. Deri ve mukoza belirtilerinin akut ataklar›nda k›sa süreli kortikosteroitler kullan›labilir. Bu durumda ilac› kolflisin gibi bir ilaçla birlikte kullanmak ak›lc› bir yaklafl›m olabilir. Dapson ve ta-lidomid deri ve mukoza belirtilerinde etkili di¤er alternatiflerdir. fiiddetli ya da yukar›daki tedavilere yan›ts›z olgularda immün-supresifler (azatiopürin, siklosporin vb.) ve biyolojik ajanlar (inter-feron vb.) kullan›labilir.

Eklem tutulumu; kolflisin, antiinflamatuvar ilaçlar ve sulfasa-lazin eklem tutulumunda kullan›labilecek ilk seçeneklerdir. Düflük doz kortikosteroit ve azatiopürin bir sonraki basamakta kullan›la-bilecek etkili seçeneklerdir. Biyolojik ajanlardan interferon ve TNF-αantagonistleri tüm bu tedavilere dirençli, fliddetli olgular-da kullan›lmas› gereken alternatiflerdir.

Göz tutulumu; önemli bir morbidite nedeni olan göz tutulu-munun tedavisi son derece önemli olup özenli bir tedavi yaklafl›-m› gerektirir. Topikal olarak uygulanan kortikosteroitli göz dam-lalar›, midriyatik ve siklopilejik ajanlarla birlikte anterior üveiti kontrol etmek için kullan›labilir. Tedaviye yan›ts›z olgularda ya da posterior üveit, panüveit ve/veya retinal vaskülitli olgularda

im-münsupresifler bafllanmal›d›r. Bu amaçla siklosporin veya azati-opürin kullan›labilir. Baz› dirençli olgularda bu iki ilac›n birlikte kullan›lmas› gerekebilir. Seçilmifl olgularda TNF-αantagonistleri, özellikle infliksimab kullan›labilir. ‹nterferon, dirençli olgularda di-¤er önemli bir alternatiftir. Yukar›dakilere ek olarak, genellikle sis-temik kortikosteroitler posterior üveit, panüveit ve retinal vaskü-litin akut ataklar›nda tedaviye eklenir.

Tedavide son y›llarda belirgin bir ilerleme sa¤lanm›flsa da ciddi organ tutulumlar›nda tedavi tam anlam›yla baflar›l› de¤ildir. Bu alandaki tedaviler henüz ampirik yaklafl›mlar fleklindedir.

Gastrointestinal tutulum; Ülkemiz Behçet hastalar›nda nadir görülen bu tutulumda temel seçenekler sulfasalazin (2-4 gr/gün) ve kortikosteroitlerdir. TNF-αantagonistleri, özellikle infliksimab yeni bir alternatif gibi görünmektedir. Cerrahi giriflim barsak per-forasyonu ya da inatç› kanamalarda tercih edilmelidir.

Büyük damar tutulumu, nörolojik tutulum; Kortikosteroit (100 mg/g veya pulse olarak 1 gr/g, birbirini takip eden 3 gün) ve siklofosfamid (2-3 mg/kg/g veya pulse olarak 750-1000 mg/m2_{/ay) bazen azatiopürin ile birlikte hastal›¤› kontrol etmek}

için kullan›lmaktad›r. Bu alanda, di¤er etkili tedavilerle birlikte kul-lan›labilecek TNF-αantagonistleri ilerisi için yeni bir umut olarak de¤erlendirilmektedir.

Sonuç olarak, hastal›¤›n uzun süreli ve düzenli bir flekilde ta-kip edilmesi gerekmektedir. BH’nin sistemik bir hastal›k oldu¤u unutulmaks›z›n ve ilgili bilim dallar› ile iflbirli¤i içerisinde takip ve tedavi edilmesi büyük önem tafl›maktad›r.

Kaynaklar

1. Behçet H. Über rezidivierende aphthöse, durch ein Virus Verursach-te Geschwüre am Mund, am auge, und an den Genitalien. Derma-tol Wochenschr 1937;105:1152.

2. Onder M, Gurer MA. The multiple faces of Behcet's disease and its ae-tiological factors. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2001;15:126-36. 3. Zouboulis CC. Epidemiology of Adamantiades-Behcet's disease.

Ann Med Interne 1999;150:488-98.

4. Alpsoy E, Akman A. Behçet hastal›¤›: etyopatogenezde yeni kav-ramlar. Türkiye Klinikleri Dergisi 2007;3:8-14.

5. Acar MA, Akbaba M, Yalaz M. Çukurova bölgesinde Behçet hasta-l›¤› prevalans›. Deri ve Zührevi Hastal›klarda Yenilikler Simpozyumu 1989;272-5.

6. ‹dil A, Gürler A, Boyvat A, et al. Behçet’s disease prevalence study over 10-year age in park Health Care Center. In; Oliveri I, Salvanani C, Cantini F, eds. 8th Internatianol Congress on Behçet’s Disease. Program and absracts. Milano. Prex 1998:99.

7. Yurdakul S, Günayd›n I, Tüzün Y, et al. The prevalance of Behçet’s syndrome in rural area in nothern Turkey. J Rheumatol 1988;15:820-2.

8. Azizlerli G, Köse AA, Sar›ca R, et al. Prevalence of Behcet's disease in Istanbul, Turkey. Int J Dermatol. 2003;42:803-6.

9. Yaz›c› H, Basaran G, Hamuryudan V, et al. The ten-year mortality in Behçet’s syndrome. Br J Rheumatol 1996;35:39-41.

10. Kural-Seyahi E, Fresko I, Seyahi N, et al. The long-term mortality and morbidity of Behcet syndrome: a 2-decade outcome survey of 387 patients followed at a dedicated center. Medicine (Baltimore). 2003;82:60-76.

11. Alpsoy E, Elpek O, Yilmaz F, et al. Androgen receptor levels of oral and genital ulcers and skin pathergy test in patients with Behçet’s disease. Dermatology 2005;210: 31-5.

12. Alpsoy E, Donmez L, Onder M, et al. Clinical features and natural course of Behçet’s disease in 661 cases: A multicenter study. XII. International Conference On Behçet’s Disease, 20-23 September 2006, Lisbon-Portugal.

13. Alpsoy E. Behçet hastal›¤›n›n deri ve mukoza belirtileri. Deri Hasta-l›klar› ve Frengi Arflivi 2003;37:92-9.

14. Alpsoy E. Behçet’s disease: Treatment of mucocutaneous lesions. Clin Exp Rheumatol. 2005;23:532-9.

15. Alpsoy E, Akman A. Treatment of Behçet’s disease. Therapy 2006;3:139-51.

16. Ghate JV, Jorizzo JL. Behcet's disease and complex aphthosis. J Am Acad Dermatol 1999;40:1-18.

17. Bang D. Treatment of Behcet's disease. Yonsei Med J 1997;38:401-10.

18. Evereklioglu C. Current concepts in the etiology and treatment of Behcet disease. Surv Ophthalmol 2005;50:297-350.

19. Meiller TF, Kutcher MJ, Overholser CD et al. Effect of an antimicro-bial mouthrinse on recurrent aphthous ulcerations. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1991;72:425-9.

20. Addy M, Carpenter R, Roberts WR. Management of recurrent apht-hous ulceration. A trial of chlorhexidine gel. Br Dent J 1976;141:118-20.

21. Chadwick B, Addy M, Walker DM. Hexitidine mouthrinse in the ma-nagement of minor aphthous ulceration and as an adjunct to oral hygiene. Br Dent J 1991;171:83-6.

22. Hunter L, Addy M. Chlorhexidine gluconate mouthwash in the ma-nagement of minor aphthous ulceration. A double-blind, placebo controlled cross-over trial. Br Dent J 1987;162:106-10.

23. Garnett WR. Sucralfate: alternative therapy for peptic-ulcer disease. Clin Pharm 1982;1:307-14.

24. Rattan J, Schneider M, Arber N, et al. Sucralfate suspension as a tratment of recurrent aphthous stomatitis. J Intern Med 1994;236:341-3.

25. Pfeiffer P, Madsen EI, Hansen O, et al. Effect of prophylactic suc-ralfate suspension stomatitis induced by cancer chemotherapy. Ac-ta Oncol 1990;29:171-3.

26. Alpsoy E, Er H, Durusoy C, et al. The use of sucralfate suspension in the treatment of oral and genital ulceration of Behcet disease: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. Arch Derma-tol 1999;135:529-32.

27. Greer RO Jr, Lindenmuth JE, Juarez T, et al. A double-blind study of topically applied 5% amlexanox in the treatment of aphthous ul-cers. J Oral Maxillofac Surg 1993;51:243-8.

28. Binnie WH, Curro FA, Khandwala A, et al. oral paste: a novel treat-ment that accelerates the healing of aphthous ulcers. Compend Contin Educ Dent 1997;18:1116-24.

29. Saxen MA, Ambrosius WT, Rehemtula al-KF, et al. Sustained relief of oral aphthous ulcer pain from topical diclofenac in hyaluronan: a randomized, double-blind clinical trial. Oral Surg Oral Med Oral Pat-hol Oral Radiol Endod 1997;84:356-61.

30. Alpsoy E, Zouboulis CC, Ehrlich CE. Mucocutaneous lesions of Behçet’s disease. Yonsei Med J 2007; 48: 573-85.

31. Conklin RJ, Blasberg B. Common inflammatory diseases of the mo-uth. Int J Dermatol 1991;30:323-35.

32. Bacanli A, Yerebakan O, Parmaksizoglu B, et al. Topical granulocy-te-colony stimulating factor for the treatment of oral and genital ul-cers of patients with Behçet’s disease. J Eur Acad Dermatol Venereol 2006;20:931-5.

33. All› N, Karakayal› G, Kahraman I, et al. Local intralesional therapy with rhGM-CSF for a large genital ulcer in Behcet's disease. Br J Dermatol 1997;136:639-40.

34. Mat C, Yurdakul S, Uysal S, et al. A double-blind trial of depot cor-ticosteroids in Behçet’s syndrome. Rheumatology (Oxford). 2006;45:348-52.

35. Ben-Chetrit E, Levy M. Colchicine: 1998 update. Semin Arthritis Rheum. 1998;28:48-59.

36. Aktulga E, Altac M, Muftuoglu A, et al. A double blind study of colc-hicine in Behcet's disease. Haematologica 1980;65:399-402. 37. Yurdakul S, Mat C, Tuzun Y, et al. A double-blind trial of colchicine

in Behcet's syndrome. Arthritis Rheum 2001;44:2686-92.

38. Calguneri M, Ertenli I, Kiraz S, et al. Effect of prophylactic benzat-hine penicillin on mucocutaneous symptoms of Behcet's disease. Dermatology 1996;192:125-8.

39. Al-Waiz MM, Sharquie KE, A-Qaissi MH, et al. Colchicine and ben-zathine penicillin in the treatment of Behcet disease: a case com-parative study. Dermatology Online Journal. Available at: http://der-matology.cdlib.org/113/.

40. Sharquie KE. Suppression of Behcet's disease with dapsone. Br J Dermatol 1984;110:493-4.

41. Sharquie KE, Najim RA, Abu-Raghif AR. Dapsone in Behcet's dis-ease: a double-blind, placebo-controlled, cross-over study. J Der-matol 2002;29:267-79.

42. Turanl› AY, Mengü K, Cantürk T, ve ark. Behçet hastal›¤›nda lev-amizol ve kolflisin tedavisiyle elde edilen sonuçlar. Deri Hast Frengi Arfl 1991;25:103-11.

43. Övül C, Azizlerli G, Özarma¤an T. II. Behçet günü kitab› 1978: 111-8.

44. Lehner T, Wilton JM, Ivanyi L. Double blind crossover trial of lev-amisole in recurrent aphthous ulceration. Lancet 1976;2:926-9. 45. Jorizzo JL, Schmalstieg FC, Solomon AR Jr, et al. Thalidomide

ef-fects in Behçet’s syndrome and pustular vasculitis. Arch Intern Med 1986;146:878-81.

46. Hamuryudan V, Mat C, Saip S, et al. Thalidomide in the treatment of the mucocutaneous lesions of the Behçet syndrome. A ran-domized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1998;128:443-50.

47. Denman AM, Graham E, Howe L, et al. Low dose thalidomide treat-ment of Behçet’s syndrome. In: Wehchsler B, Godeau P, eds. Beh-çet’s disease. Proceedings of the Sixth International Conference on Behçet’s Disease. Paris: Excerpta Medica;1993:649-53.

48. Yazici H, Pazarli H, Barnes CG, et al. A controlled trial of azathiop-rine in Behcet's syndrome. N Engl J Med 1990;322:281-5. 49. Masuda K, Nakajima A, Urayama A, et al. Double-masked trial of

cyclosporin versus colchicine and long-term open study of cyclos-porin in Behcet's disease. Lancet 1989;20;1:1093-6.

50. Assaad-Khalil SH. Low-dose cyclosporin in Behçet’s disease: fol-low-up controlled study with emphasis on extraocular manifes-tations and neuro-Behçet’s disease. In: Behçet’s Disease: Basic and Clinical Aspects, O’Duffy JD, Kokmen E, eds. New York, Mar-cel Dekker 1991;603-12.

51. Jorizzo JL, White WL, Wise CM, et al. Low-dose weekly methot-rexate for unusual neutrophilic vascular reactions: cutaneous pol-yarteriitis nodosa and Behçet’s disease. J Am Acad Dermatol 1991;24:973-8.

52. Davatchi F, Shahram F, Chams H, et al. Pulse cyclophosphamide (PCP) for ocular lesions of Behçet’s disease: double blind crossover study. Arthritis Rheum 1999;42(Suppl):320.

53. Ermakova NA: Comparative evaluation of the effectiveness of cor-ticosteroids and cytostatics in treating retinal angiitis in Behçet’s disease. Vestn Oftalmol 2002;118:32-5.

54. Alpsoy E, Yilmaz E, Basaran E. Interferon therapy for Behçet's dis-ease. J Am Acad Dermatol 1994;31:617-9.

55. Azizlerli G, Sar›ca R, Köse A, et al. Interferon alfa-2a in the treatment of Behcet's disease. Dermatology 1996;192:239-41.

56. Boyvat A, Sisman-Solak C, Gurler A. Long-term effects of inter-feron alpha 2a treatment in Behçet’s disease. Dermatology 2000;201:40-3.

57. Hamuryudan V, Moral F, Yurdakul S, et al. Systemic interferon alp-ha 2b treatment in Behcet's syndrome. J Rheumatol 1994;21:1098-100.

58. O'Duffy JD, Calamia K, Cohen S, et al. Interferon-αtreatment of Behçet’s disease. J Rheumatol 1998;25:1938-44.

59. Alpsoy E, Durusoy C, Y›lmaz E, et al. Interferon alpha-2a in the treatment of Behçet disease: A randomized, placebo-controlled and double blind study. Arch Dermatol 2002;138:467-71.

60. Kötter I, Zierhut M, Eckstein AK, et al. Human recombinant interferon-alpha2a for the treatment of Behçet’s disease with sight-threatening posterior or panuveitis. Br J Ophthalmol 2003;87:423-31.

61. Tugal-Tutkun I, Guney-Tefekli E, Urgancioglu M. Results of inter-feron-alfa therapy in patients with Behcet uveitis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2006;244:1692-5.

62. Santos Lm, Marcos MC, Gallardo Galera JM, et al. Aqueous humor and serum tumor necrosis factor-alpha in clinical uveitis. Ophthal-mic Res 2001;33:251-5.

63. Sfikakis PP, Theodossiadis PG, Katsiari CG, et al. Effect of inf-liximab on sight-threatening panuveitis in Behcet's disease. Lancet 2001;358:295-6.

64. Wechsler B, Sable-Fourtassou R, Bodaghi B. Infliximab in refractory uveitis due to Behçet’s disease. Clin Exp Rheumatol 2004;22:14–6. 65. Sfikakis PP, Kaklamanis PH, Elezoglou A, et al. Infliximab for recur-rent, sight-threatening ocular inflammation in Adamantiades-Beh-çet disease. Ann Intern Med 2004;140:404-6.

66. Ohno S, Nakamura S, Hori S, et al. Efficacy, safety and phar-macokinetics of multiple administration of infliximab in Behçet’s disease with refractory uveoretinitis. J Rheumatol 2004;31:1362-8. 67. Tugal-Tutkun I, Mudun A, Urgancioglu M, et al. Efficacy of Inf-liximab in the treatment of uveitis that is refractory to treatment with the combination of azathioprine, cyclosporine, and corticosteroids in behcet’s disease. An open-label trial. Arthritis Rheum 2005;52:2478-84.

68. Travis SP, Czajkowski M, McGovern DP, et al. Treatment of intes-tinal Behcet's syndrome with chimeric tumour necrosis factor alp-ha antibody. Gut 2001;49:725-8.

69. Sarwar H, McGrath H Jr, Espinoza LR. Successful treatment of long-standing neuro-Behçet’s disease with infliximab. J Rheumatol 2005;32:181-3.

70. Rozenbaum et al. Rosner I, Portnoy E. Remission of Behçet’s syn-drome with TNFa blocking treatment. Ann Rheum Dis 2002;61:283-4. 71. Robertson LP, Hickling P. Treatment of recalcitrant orogenital ul-ceration of Behcet's syndrome with infliximab. Rheumatology 2001;40:473-4.

72. Haugeberg G, Velken M, Johnsen V. Successful treatment of geni-tal ulcers with infliximab in Behçet’s disease. Ann Rheum Dis 2004;63:744-5.

73. Melikoglu M, Fresko I, Mat C, et al. Short-term trial of etanercept in Behcet's disease: a double blind, placebo controlled study. J Rheumatol 2005;32:98-105.

74. Sfikakis PP, Kaklamanis P, Alpsoy E, et al. Anti-TNF agents in the treatment of Behcet's Disease (BD). Part I: Critical review of the available evidence. XII. International Conference On Behçet’s Disease, 20-23 September 2006, Lisbon-Portugal.

75. Alpsoy E. Management of Behcet’s Disease. 15th Congress of European Academy of Dermatology and Venereology, 4-8 October 2006, Rhodos-Greece.