Psoriatik artritte abatasept: Olgu sunumları

(1)

‹letiﬂim / Correspondence:

Prof. Dr. Serdal U¤urlu. ‹stanbul Üniversitesi Cerrahpaﬂa T›p Fakültesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›, Romatoloji Bilim Dal›, ‹stanbul. e-posta: serdalugurlu@gmail.com

Ç›kar çak›flmas› / Conflicts of interest:Ç›kar çak›flmas› bulunmad›¤› belirtilmifltir. / No conflicts declared.

www.raeddergisi.org doi:10.2399/raed.18.30592

Karekod / QR code:

Psoriatik artrit (PsA) psoriazis ile iliflkili bir tür kro-nik, heterojen, destrüktif ve inflamatuar bir artropatidir. Hastal›k periferik eklem, aksiyal alan ve entezis bölgele-rini etkileyebilmektedir. %70 civar›nda psoriatik lezyon-lardan sonra artrit geliflirken, %15 oran›nda efl zamanl› ve %15 oran›nda da artritten sonra cilt lezyonlar› gelifle-bilmektedir. Kad›n ve erkeklerde eflit s›kl›kta görülmek-tedir.[1,2]

Tutulum bölgelerine göre günümüzde de halen kullan›lan s›n›flama, Moll ve ark. taraf›ndan 1973 y›l›nda

yap›lm›ﬂt›r.[3]

Bu s›n›flamaya göre klinik olarak 5 ana gruptan söz edilebilir:

1. Romatoid artrit benzeri poliartiküler simetrik artrit (%5–20)

2. Oligo-monoartrit, asimetrik artrit (%70–80)

3. DIF tutulumu bask›n artrit (%10) 4. Spondilit (%5–20)

5. Artritis mutilans (nadir)

Baz› hastalar birden çok paterne sahip olabilir veya

ta-kip süresinde artrit paternleri de¤iﬂebilir.[4–6]

Tan› için sero-negatiflik gerekmekle birlikte farkl› çal›ﬂmalarda %7.8 ve

%15.7 oran›nda anti-CCP pozitifli¤i bildirilmiﬂtir.[7,8]

Abatasept CTLA-4’ü ve IgG1’in Fc k›sm›n› içeren çözünebilir bir füzyon proteinidir. CD28’in CD80/ CD86’ya ba¤lanmas›n› önler. Böylece artm›ﬂ T hücre ak-tivitesi bask›lanm›ﬂ olur. PsA’da standart tedavilere ya-n›ts›z veya intolerans› olan hastalarda abataseptin tedavi seçenekleri aras›na girebilece¤i bildirilmektedir. Ülke-mizde de Sa¤l›k Uygulama Tebli¤i’ne göre endikasyon

Psoriatik artritte abatasept: Olgu sunumlar›

Abatacept in psoriatic arthritis: case reports

Gül Güzelant, Serdal U¤urlu

‹stanbul Üniversitesi Cerrahpaﬂa T›p Fakültesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›, Romatoloji Bilim Dal›, ‹stanbul

Olgu Sunumu/ Case Report

doi:10.2399/raed.18.30592

Özet

Psoriatik artrit (PsA) eklemlerde kal›c› hasar yapabilen kronik ve inflamatuar bir artropatidir. Klasik tedavilere yan›ts›z hastalarda günümüzde anti-TNF grubu biyolojik ajanlar ile yüz güldürücü so-nuçlar al›nmaktad›r. Ancak anti-TNF grubu ilaçlara dirençli veya kontrendikasyonu bulunan hastalarda tedavi halen sorun teflkil et-mektedir. Bu grup hastalarda TNF d›fl› biyolojik ilaçlar prati¤imize girmeye bafllam›flt›r. Bu yaz›da PsA tan›s› ile abatasept tedavisi al-m›fl üç hastay› sunmak ve bu konuyla ilgili literatürü gözden geçir-meyi amaçlad›k.

Anahtar sözcükler: Psoriatik artrit, abatasept, psoriazis

Summary

Psoriatic arthritis (PsA) is a chronic and inflammatory arthropathy that may permanently damage joints. Nowadays it is reported that anti-TNF agents have good results in patients with inefficient response to conventional treatments. However, treatment with anti-TNF drugs is still problematic in patients who are resistant to or have any con-traindications under treatment. In this group of patients, non-TNF biologic agents are started being used in daily practice. In this paper, we aimed to present three patients who had PsA diagnosis and abat-acept treatment and to review the literature on this subject. Keywords: Psoriatic arthritis, abatacept, psoriasis

(2)

d›ﬂ› izin al›narak PsA tan›l› hastalara abatasept verilebil-mektedir.

‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal› Romatoloji Bilim Dal› tara-f›ndan izlenen PsA tan›l› ve abatasept tedavisi alm›fl olan 3 adet hastay› sunmak ve bu konu ile ilgili literatür veri-sini gözden geçirmek amaçland›. Bu nedenle retrospektif olarak hasta kay›tlar› tarand› ve endikasyon d›fl› izin al›-narak abatasept verilmifl 3 hastan›n verilerine ulafl›ld›.

Olgu Sunumu

‹stanbul Üniversitesi Cerrahpaﬂa T›p Fakültesi ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal› Romatoloji Bilim Dal› Polik-lini¤inde biri kad›n olmak üzere üç hasta PsA tan›s› ile abatasept tedavisi alm›ﬂt›.

Olgu 1

‹lk olgu 53 yafl›nda bir erkek hastayd›. 17 y›l önce efl zamanl› olarak deri ve eklem flikayetleri bafllamas› üzeri-ne poliartiküler simetrik tip PsA tan›s› konularak klasik oral tedaviler baflland›. Takip süresince metotreksat, lef-lunomid, sülfasalazin, steroidi yeterli süre ve dozlarda kullanan hasta etanersept ve adalimumab olmak üzere 2 farkl› anti-TNF ajan› da kullanm›flt›, ancak sekonder ya-n›ts›zl›k geliflmesi üzerine hastaya 4 y›l önce abatasept 125 mg/hafta subkutan tedavi baflland›. Bafllang›ç döne-minde PASI skoru 18.9, DAS28-ESR de¤eri ise 6.18 idi. Halen ayn› tedavide olan hasta klinik ve laboratuar olarak remisyondad›r. Son PASI skoru 2.1, DAS28-ESR de¤eri 1.5’tir.

Olgu 2

‹kinci olgu 60 yafl›nda bir erkek hastayd›. Yirmi dört y›l önce psoriazis, 20 y›l önce de PsA tan›s› konulmufltu. Daha önce kulland›¤› ilaçlar metotreksat, leflunomid, sülfasalazin, infliksimab, etanersept ve adalimumab idi. Bafllanan biyolojik tedavilere sekonder yan›ts›zl›k gelifl-mesi ve halen aktif artritleri olmas› üzerine 3 y›l önce abatasept 125 mg/hafta subkutan tedavi baflland›. O dö-nemdeki PASI skoru 30.6, DAS28-ESR 7.6 idi. Kombi-nasyon tedavisi olarak metotreksat 15 mg/hafta ve pred-nizolon 5 mg/gün tedavisine devam edildi. Toplamda 16 ay tedaviye devam edildikten sonra kalça protez operas-yonu planlanan hastan›n almakta oldu¤u abatasepte ara verildi. Postoperatif dönemde protez enfeksiyonu olan hastaya abatasept tekrar bafllanamad›. Sekiz ay önce has-tan›n enfeksiyon nedeniyle vefat etti¤i ö¤renildi.

Olgu 3

Son olgu 37 yaﬂ›nda bir kad›n hastayd›. Yaklaﬂ›k ola-rak 30 y›ld›r psoriazisi olan hasta 17 y›ld›r PsA nedeniyle

takip edilmekteydi. Özgeçmiflinde multipl sklerozu (MS) da olan hasta PsA için uzun süre metotreksat tedavisi ile izlenmiflti. Devam eden hastal›k aktivitesi nedeniyle bi-yolojik tedaviye geçifl planland›¤›nda, hasta nöroloji biri-mi ile birlikte de¤erlendirilerek anti-TNF tedaviye uy-gun bulunmad› ve abatasept bafllanmas›na karar verildi. O dönemki PASI skoru 19.2, DAS28-ESR de¤eri 5.8 idi. ‹ki y›l önce abatasept 125 mg/hafta subkutan tedavisine bafllanan hasta halen mevcut tedavi alt›ndad›r ve kombi-nasyon tedavisi olarak metotreksat 15 mg/hafta almakta-d›r. Son PASI de¤eri 0, DAS28-ESR de¤eri 1.74’tür. MS aç›s›ndan da hasta remisyonda ve takiplerine devam et-mektedir.

Tart›ﬂma

Poliklini¤imizde PsA tan›s›yla endikasyon d›fl› izin al›narak abatasept verilmifl 3 adet PsA hastas› mevcuttu. Bu hastalar›n ikisinde abatasept endikasyonu klasik teda-vilere ve anti-TNF grubundaki ilaçlara direnç iken, son hastada özgeçmiflindeki MS tan›s› idi. Anti-TNF tedavi-lere dirençli veya kontrendike bir durumu olan hastalar-da PsA tehastalar-davisinde farkl› yolaklar gündeme gelmektedir. IL-17 blokerleri ülkemizde henüz kullan›ma girmedi¤i için bu 3 hastada abatasept tercih edilmifltir.

PsA tedavisinde temel amaç, semptom ve bulgular› azalt›p fonksiyonlar› korumak ve yaflam kalitesini artt›r-makt›r. Tedavi yaklafl›m›n› esas belirleyen durum, tutulum tipi ve cilt-t›rnak tutulumu gibi eklem d›fl› bulgular›n var-l›¤›d›r. EULAR PsA tedavisi k›lavuzunu en son 2015’de

güncellemiﬂtir.[9]

GRAPPA da ayn› y›l tedavi k›lavuzunu

yay›nlam›ﬂt›r.[10]

Her iki k›lavuzda da ilk tercih olarak non-steroid antiinflamatuar ilaçlar (NSA‹‹) önerilmifltir. Bu grup ilaçlara yan›t vermeyen ve progresif seyreden hasta-larda sonraki basamakta ilk tercih metotreksat olmak üze-re bir csDMARD kullan›l›r. Metotüze-reksat›n cilt ve eklem bulgular›na iyi gelmesi ile ilgili literatürde çok fazla rando-mize kontrollü çal›flma yoktur. 2012’de yap›lm›fl çal›flmada plasebo ile k›yasland›¤›nda metotreksat›n üstünlü¤ü

göste-rilememiﬂtir.[11]

Ancak uzun süre kullan›m ve uzman görü-flü, RA’da kan›tlanm›fl etkinlik ve çal›flmalarda 15 mg/haf-ta’n›n üzerindeki dozlarda klinik yan›t al›nmas› nedeniyle ilk tercih edilmesi gereken csDMARD’d›r. Periferik artri-ti olan ve en az bir csDMARD tedavisine yan›ts›z hastalar-da özellikle tümor nekrozis faktör inhibitörü (anti-TNF) baflta olmak üzere bir bDMARD tedavisi önerilmekte-dir.[9,10]

Tüm anti-TNF ajanlar›n hem eklem hem de cilt üzerine olumlu etkileri gösterilmiﬂtir, ayn› zamanda

rad-yografik progresyonu da önlemektedirler.[9,10]

Ancak birbir-lerine üstünlüklerini gösteren herhangi bir kafa kafaya kar-fl›laflt›rmal› çal›flma mevcut de¤ildir. Anti-TNF ajanlar›n uygun olmad›¤› hastalarda IL-12/23 veya IL-17 yola¤›n›

Güzelant G, U¤urlu S.Psoriatik artritte abatasept

(3)

hedefleyen bDMARD ilaçlar bafllanabilir.[9]_bDMARD te-davisi için uygun olmayan hastalarda PDE-4 inhibitörü gi-bi sentetik DMARD denenegi-bilir. Aksiyel tutulumu bask›n olan hastalarda da NSA‹‹’ye yan›ts›zl›k durumunda bDMARD tedavilerine geçilebilir. Bir bDMARD tedavisi-ne yeterince yan›t vermeyen hastalarda TNF inhibitörü dahil olmak üzere baflka bir bDMARD tedavisine de¤iflik-lik yap›lmal›d›r.

Günümüzde farkl› anti-TNF ajanlar ve prati¤imize girmeye baﬂlayan IL-17 veya IL-12/23 yola¤›n› bloke eden ajanlara ra¤men halen farkl› tedavilere bir grup has-tada ihtiyaç duyulmaktad›r. Danimarka Ulusal Kay›t Sis-temi’nde olan 1422 anti-TNF kullanan PsA’l› hastan›n incelendi¤i gözlemsel çal›ﬂmada hastalar›n %39’unda se-konder yan›ts›zl›k veya yan etki nedeniyle biyolojik ilac›n

de¤iﬂtirilme gereklili¤i olmuﬂtur.[12]

Bu tedavilere primer yan›ts›z olan, sekonder yan›ts›zl›k gelifltiren, intolerans› olan veya kullan›m aç›s›ndan herhangi bir kontrendikas-yon tafl›yan hastalarda abatasept düflünülebilir.

‹lk kez 1999’da Abrams ve ark.’n›n psoriazis vulgaris tan›l› hastalarda yapt›¤› faz 1 çal›ﬂmada, abataseptinin psoriazisli hastalarda klinik hastal›k aktivitesinde iyileﬂme

sa¤lad›¤› gösterilmiﬂtir.[13]

Abataseptin PsA’da kullan›m› ile literatüre bak›ld›¤›nda çok yak›n tarihte yay›nlanm›fl olan faz 3 çal›flmas›nda en az bir tane anti-TNF verilmifl ve yan›ts›z olan 213 hastaya abatasept verilmifltir. 24. haf-tada bak›lan ACR20 yan›t› plasebo grubunda %22.3 iken abatasept grubunda %39.4’e ulaflm›flt›r (p<0.001). Benzer flekilde entezitli ve daktilitli hasta oran›nda da belirgin düflüfller gözlenmifltir. Bu yan›t oranlar› 1 y›ll›k takipte de devam etmifltir. PASI50 ile de¤erlendirilen deri lezyonla-r›ndaki yan›t kas-iskelet sistemindeki yan›tlara göre daha düflük orandad›r. 24. haftada abatasept grubunda PASI50 yan›t›na ulaflan hasta oran› %26.7 iken bu oran plasebo-da %19.6’d›r (p<0.137). Güvenlik verilerinde plasebo ile

benzer profil gözlenmiﬂtir.[14]

Abatasept alm›fl PsA’l› hastalar›n sinovyal biyopsi ör-neklerinin incelendi¤i bir çal›flmada immunohistolojik olarak CD3, CD4, CD8, FOXP3 CD31 ekspresyonu de-¤erlendirilmifl ve 6 ayl›k tedavi sonucunda sinovyal doku-da CD4 ve FOXP3 ekspresyonu anlaml› derecede azal-m›flt›r. Bu da abatasept ile klinik yan›t haricinde, sinovyal

inflamasyonda da regresyon olarak de¤erlendirilmiﬂtir.[15]

‹kinci olgu enfeksiyon nedeniyle kaybedilmifltir. Bu olguda abatasept protez operasyonu öncesinde kesildi¤i için, abatasept ile mevcut enfeksiyon durumunun çok iliflkili olmad›¤› düflünülmektedir. Abataseptin enfeksi-yon aç›s›ndan güvenlik verilerine bak›ld›¤›nda ATTEST çal›flmas›nda 1 y›ll›k periyotta abatasept ve infliksimab ciddi enfeksiyon aç›s›ndan karfl›laflt›r›ld›¤›nda abatasept kolunda daha az ciddi enfeksiyon saptanm›flt›r (%1.9 vs.

%8.5).[16]_{Abataseptin adalimumab ile kafa kafaya}

k›yas-land›¤› AMPLE çal›ﬂmas›nda abatasept kolundaki 12 cid-di enfeksiyonun hiçbirisinde tedavi kesimesine gerek ol-mam›ﬂt›r (0/12), adalimumab kolunda ise 19 ciddi

enfek-siyonlu hastan›n 9’unda tedaviye devam edilememiﬂtir.[17]

2016’da yay›nlanm›ﬂ olan ve tüm biyolojik ajanlar›n k›-yasland›¤› 5 y›ll›k bir kohort çal›ﬂmas›nda da infliksimab, ritüksimab ve etanersepte göre abataseptin daha güvenli

oldu¤u gösterilmiﬂtir.[18]

Üçüncü olguda abatasept endikasyonu hastan›n öz-geçmiflinde MS tan›s›n›n olmas›yd›. Literatürde anti-TNF tedaviler ile demiyelinizan hastal›klar aras›ndaki iliflkinin öne sürülmüfl birçok teoriye karfl›n net kan›tlan-mad›¤› görülmektedir. Giderek genifl kullan›m alan› bu-lan anti-TNF ilaçlar ile bildirilmifl obu-lan periferik (Guilla-in-Barré sendromu, Miller Fisher sendromu, kronik inf-lamatuar demyelinizan polinöropati, mononöritis mul-tipleks and aksonal sensorimotor polinöropatiler) veya santral (MS, optik nörit, akut transvers miyelit) demiye-linizan hastal›k görülme oran› son y›llarda da art›fl göster-mifltir.[19,20]

2017’de yay›nlam›ﬂ bir derlemede 1990–2016 y›llar› aras›nda anti-TNF tedavisinden sonra

demiyelini-zan hastal›k gelifltirmifl 122 olgu bildirisi saptanm›flt›r.[21]

Günlük prati¤imizde, demiyelinizan hastal›k tan›s› olan hastalarda anti-TNF tedaviden kaç›nmak veya anti-TNF tedavi alt›nda demiyelinizan hastal›k semptomu gelifltiren kiflilerde tedaviyi kesmek fleklinde bir yaklafl›m izlenmek-tedir. Bu nedenle üçüncü olguda TNF d›fl› bir biyolojik ajan aray›fl›na girilmifltir ve abatasept tercih edilmifltir. Abataseptin MS tedavisinde kullan›lmas›yla ilgili yap›l-m›fl olan randomize kontrollü ACCLAIM çal›flmas›nda abatasept ile anlaml› etkinlik gösterilmemekle birlikte,

hastal›kta herhangi bir progresyon da gözlenmemiﬂtir.[22]

Son olgu da abatasept öncesi MS aç›s›ndan stabilken, abatasept alt›nda da benzer flekilde stabil devam etmifltir. Sonuç olarak; klasik tedavilere dirençli PsA hastalar›n-da biyolojik ajanlarla tehastalar›n-davi seçilece¤i zaman ülkemiz ko-flullar›nda ilk seçenek anti-TNF grubu ilaçlar iken, bu gru-ba da direnç göstermifl veya kontrendike bir durumu olan hastalarda abatasept bir seçenek olarak düflünülebilir.

Kaynaklar

1. Gladman DD. Current concepts in psoriatic arthritis. Curr Opin Rheumatol 2002;14:361–6.

2. Brockbank J, Gladman D. Diagnosis and management of pso-riatic arthritis. Drugs 2002;62:2447–57.

3. Moll JM, Wright V. Psoriatic arthritis. Semin Arthritis Rheum 1973;3:55–78.

4. Jones SM, Armas JB, Cohen MG, Lovell CR, Evison G, McHugh NJ. Psoriatic arthritis: outcome of disease subsets and relationship of joint disease to nail and skin disease. Br J Rheumatol 1994;33:834–9.

(4)

Güzelant G, U¤urlu S.Psoriatik artritte abatasept

26

5. Khan M, Schentag C, Gladman DD. Clinical and radiological changes during psoriatic arthritis disease progression. J Rheumatol 2003;30:1022–6.

6. McHugh NJ, Balachrishnan C, Jones SM. Progression of peripheral joint disease in psoriatic arthritis: a 5-yr prospective study. Rheumatology (Oxford) 2003;42:778–83.

7. Vande Cruyssen B, Hoffman IE, Zmierczak H, et al. Anti-cit-rullinated peptide antibodies may ocur in patients with psoriat-ic arthritis. Ann Rheum Dis 2005;64:1145–9.

8. Bogliolo L, Alpini C, Caporali R, Scirè CA, Moratti R, Montecucco C. Antibodies to cyclic citrullinated peptides in psoriatic arthritis. J Rheumatol 2005;32:511–5.

9. Gossec L, Smolen JS, Ramiro S, et al. European League Against Rheumatism (EULAR) recommendations for the man-agement of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2015 update. Ann Rheum Dis 2016;75:499–510.

10. Coates LC, Kavanaugh A, Mease PJ, et al. Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis 2015 Treatment Recommendations for Psoriatic Arthritis. Arthritis Rheumatol 2016;68:1060–71.

11. Kingsley GH, Kowalczyk A, Taylor H, et al. A randomized placebo-controlled trial of methotrexate in psoriatic arthritis. Rheumatology (Oxford) 2012;51:1368–77.

12. Glintborg B, Ostergaard M, Krogh NS, et al. Clinical response, drug survival, and predictors thereof among 548 patients with psoriatic arthritis who switched tumor necrosis factor α inhibitor therapy: results from the Danish Nationwide DANBIO Registry. Arthritis Rheum 2013;65:1213–23. 13. Abrams JR, Lebwohl MG, Guzzo CA, et al.

CTLA4Ig-mediat-ed blockade of T-cell costimulation in patients with psoriasis vulgaris. J Clin Invest 1999;103:1243–52.

14. Mease PJ, Gottlieb AB, van der Heijde D, et al. Efficacy and safety of abatacept, a T-cell modulator, in a randomised, dou-ble-blind, placebo-controlled, phase III study in psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2017;76:1550–8.

15. Szentpetery A, Heffernan E, Gogarty M, et al. Abatacept reduces synovial regulatory T-cell expression in patients with psoriatic arthritis. Arthritis Res Ther 2017;19:158.

16. Schiff M, Keiserman M, Codding C, et al. Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST: a phase III, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Ann Rheum Dis 2008;67:1096–103. 17. Schiff M, Weinblatt ME, Valente R, et al. Head-to-head com-parison of subcutaneous abatacept versus adalimumab for rheumatoid arthritis: two-year efficacy and safety findings from AMPLE trial. Ann Rheum Dis 2014;73:86–94.

18. Yun H, Xie F, Delzell E, et al. Comparative risk of hospitalized infection associated with biologic agents in rheumatoid arthri-tis patients enrolled in medicare. Arthriarthri-tis Rheumatol 2016;68: 56–66.

19. Bosch X, Saiz A, Ramos-Casals M; BIOGEAS Study Group. Monoclonal antibody therapy-associated neurological disor-ders. Nat Rev Neurol 2011;7:165–72.

20. Mohan N, Edwards ET, Cupps TR, et al. Demyelination occurring during anti-tumor necrosis factor alpha therapy for inflammatory arthritides. Arthritis Rheum 2001;44:2862–9. 21. Kemanetzoglou E, Andreadou E. CNS demyelination with

TNF-α blockers. Curr Neurol Neurosci Rep 2017;17:36. 22. Khoury SJ, Rochon J, Ding L, et al.; ACCLAIM Study Group.

ACCLAIM: A randomized trial of abatacept (CTLA4-Ig) for relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler 2017;23:686–95.