T.C.
TRAKYA ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
KARDİYOLOJİ ANABİLİM DALI
Tez YöneticisiYrd. Doç. Dr. Meryem AKTOZ
UYKU APNE SENDROMUNUN OTONOM
DİSFONKSİYON ÜZERİNE ETKİSİ
(Uzmanlık Tezi)
Dr. M. Saber JAHİD
TEŞEKKÜR
Eğitimim süresince bilgi ve deneyimimi arttırmamda yardımcı olan Anabilim Dalı Başkanı sayın Prof. Dr. Armağan ALTUN’a, tezimin yöneticiliğini yapan ve büyük katkıları olan değerli hocam sayın Yrd. Doç. Dr. Meryem AKTOZ’a ve Kardiyoloji Anabilim Dalı öğretim üyelerine, tezimin hazırlanmasında katkısı olan Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı öğretim üyesi sayın Doç. Dr. Erhan TABAKOĞLU’na ve Biyoistatistik Anabilim Dalı öğretim üyesi sayın Yrd. Doç. Dr. F. Nesrin TURAN’a en içten teşekkür ve saygılarımı sunarım. Tezim süresince yardımlarını esirgemeyen tüm arkadaşlarıma teşekkür ederim.
İÇİNDEKİLER
GİRİŞ VE AMAÇ
... 1GENEL BİLGİLER
... 3OBSTRÜKTİF UYKU APNE SENDROMU ... 3
OBSTRÜKTİF UYKU APNESİNİN KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNE OLAN ETKİSİ ... 7
OBSTRÜKTİF UYKU APNE SENDROMUNUN İLİŞKİLİ OLDUĞU KARDİYOVASKÜLER HASTALIKLAR ... 9
KALP HIZI DEĞİŞKENLİĞİ ... 13
KALP HIZI DEĞİŞKENLİĞİ TOPARLANMA ZAMANI ... 17
GEREÇ VE YÖNTEMLER
... 19BULGULAR
... 22TARTIŞMA
... 26SONUÇLAR
... 29ÖZET
... 30SUMMARY
... 32KAYNAKLAR
... 34EKLER
KISALTMALAR
AF: Atriyal Fibrilasyon AHİ: Apne-hipopne indeksi AKŞ: Açlık kan şekeri BSA: Vücud yüzey alanı
CPAP: Continuous positive airway pressure (Sürekli pozitif havayolu basıncı) DKB: Diyastolik kan basıncı
EF: Ejeksiyon Fraksiyonu EKG: Elektrokardiyografi EKO: Ekokardiyografi
HF: High frequency (Yüksek frekans)
HRR: Birinci dakikadaki kalp hızı toparlanma zamanı
HR: Kalp hızı
IL 6: İnterlökin-6
KHD: Kalp hızı değişkenliği
LDL: Low density lipoprotein (düşük dansite lipoprotein) LF/HF: Düşük frekans/ Yüksek frekans oranı
LF: Low frequency (Düşük frekans) MET: Metabolik eşdeğerlilik
Mİ: Miyokart İnfarktüsü
NYHA: New York Heart Association OUAS: Obstrüktif uyku apne sendromu
PSG: Polisomnografi
SDANN: Standard deviation of the averages NN interval SDNN: Standard deviation of the NN interval
SKB: Sistolik kan basıncı
SO2: Arteriyel kan oksijen satürasyonu SVDSÇ: Sol ventrikül diyastol sonu çap SVEF: Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu SVSSÇ: Sol ventrikül sistol sonu çap TNF-α: Tümör nekrotizan faktör-alfa VKİ: Vücut Kitle İndeksi
GİRİŞ VE AMAÇ
Obstrüktif uyku apne sendromu (OUAS), uyku sırasında belirgin hipoksiye yol açan, tekrarlayan epizodlarla üst solunum yolu obstrüksiyonu ile karekterize bir hastalıktır (1). Son çalışmalar OUAS’a, erişkin popülasyonda oldukça sık rastlanıldığını göstermektedir. Erişkin yaştaki erkeklerin %1–5’inde, kadınların %1.2–2.5’inde OUAS görülmektedir (2). Uyku apne sendromlu hastalarda kardiyovasküler morbidite ve mortalite önemli derecede artmıştır. Tekrarlayan solunum olaylarının, hipoksi ataklarının ve uyku yoksunluğunun otonom sinir sistemi değişikliklerine yol açtığı gösterilmiştir (3). Kardiyak aritmiler oldukça sık görülmektedir. Obstrüktif uyku apne sendromunda en sık rastlanan aritmi kalp hızının siklik değişkenliğidir ve atriyal aritmilerdir. Aritmi nedenleri arasında otonom disfonksiyonun rolü tartışılmaktadır.
Kalp hızı değişkenliği (KHD) otonom sinir sistemi fonksiyonunu incelemek için yaygın olarak kullanılan noninvaziv bir yöntemdir (4). Kalp hızı değişkenliği birim zaman içerisinde sinüs hızındaki periyodik değişiklikleri gösterir. Bu yöntem ile elektrokardiyografi (EKG)’deki sinyallerin spektral analizi yapılmakta, parasempatik ve sempatik sinir sistemi ile ilişkili bazı özgül frekans bantlarına dayanarak, kardiyak otonomik tonüs değerlendirilebilmektedir (4). Yapılan çalışmalarda otonom disfonksiyonun bir göstergesi olan KHD ile aritmiler arasında ilişki olduğu gösterilmiştir (5).
Ayrıca otonom disfonksiyonu değerlendirmek amacıyla egzersiz sonlandıktan sonra birinci dakikadaki kalp hızı toparlanma zamanı (HRR), HR indeksi da kullanılmıştır. Kalp hızının toparlanma zamanı parasempatik tonusdaki azalmayı gösteren kolay uygulanabilen noninvaziv bir yöntemdir (6).
Bizim amacımız, KHD ve egzersiz testi parametrelerini kullanarak, kardiyovasküler mortalite ve morbiditenin altında yatan mekanizmalardan biri olan otonom sinir sistemi üzerine, OUAS’ın etkisini araştırmaktır.
GENEL BİLGİLER
OBSTRÜKTİF UYKU APNE SENDROMU
Obstrüktif uyku apne sendromu (OUAS) solunumla ilgili uyku bozuklukları içinde incelenen, birçok vücut sistemini ilgilendiren önemli bir sağlık sorunu olup erişkin dönemdeki en yaygın uykusuzluk nedenidir (7). Obstrüktif uyku apne sendromu, uykuda üst havayolunda tekrarlayan tıkanıklıklar nedeniyle oksijen desaturasyonu ve uyanma dönemleri olarak tanımlanmıştır. Uykuda kısa süreli solunum durması (apne) veya solunum azalması (hipopne) tek başına hastalık tanısı icin yeterli değildir. Obstrüktif uyku apne sendromu tanısı, apne-hipopne indeksinin (AHİ) uykuda saat başına düşen toplam apne ve apne-hipopne sayısı 5 veya üstünde olması ile gündüz uykulu olma veya aşağıda sıralanan yakınmalardan en az ikisinin varlığında konur (8): i. uyku sırasında boğulur gibi olma, ii. uykudan sık uyanma, iii. dinlendirici olmayan uyku, gündüz yorgunluk, konsantrasyon güçlüğü gibi bilişsel bozukluk.
Apne ve hipopne en az 10 saniye süresince sırasıyla solunumun durması ve azalması olarak tanımlanmıştır. Hastalık tanısı için seçilen eşik AHİ değeri olan 5 rakamı epidemiyolojik araştırmalar sonucunda ortaya çıkmıştır. İzlem araştırmalarında AHİ’si 5 ve üstünde olan hastalarda gündüz uykululuk, hipertansiyon ve motorlu araç kaza riskinin artış gösterdiği görülmüştür (9). Hastalık derecesi sınıflandırılırken de AHİ’nden yararlanılır. Hastalık şiddetini belirlemede kabul edilen AHİ düzeyleri hafif düzey için 5-14, orta düzey için 15-30, ağır düzey için ise ≥30 şeklindedir (8).
Epidemiyoloji
Obstrüktif uyku apne sendromu için prevalans bildirimleri büyük oranda toplumda yapılan kesitsel çalışmalardan kaynaklanmaktadır. Prevalans oranları hastalığı tanımlamak için kullanılan ölçütlere göre değişmektedir. Erişkin yaştaki erkeklerin %1-5’inde, kadınların %1.2-2.5’inde OUAS görülmektedir (2,3). Amerika Birleşik Devletleri’nden bildirilen verilere göre uykulu olma semptomuna ek olarak laboratuvarda uyku solunum çalışması yapılarak tanı konan OUAS oranı 30-60 yaş arası erişkin erkeklerde %4, kadınlarda %2 bulunmuştur (10). Türkiye’de ise Köktürk tarafından yapılan bir araştırmada OUAS prevalansı %0.9-1.9 olarak saptanmıştır (11). İleri yaş döneminde (65 yaş ve üstü) hastalık prevalansının arttığı tahmin edilmektedir (12). Bazı çalışmalarda, cinsiyet ile OUAS prevalansı arasındaki ilişkinin de yaş ile değişim gösterdiği saptanmıştır. Resta ve ark. (13) post-menopozal dönemdeki kadınlarda OUAS prevalansının aynı yaş grubundaki erkek olgulardakine benzer, ancak pre-menopozal dönemdeki kadınlara göre daha yüksek olduğunu bildirmişlerdir. Orta yaş dönemindeki erkeklerde OUAS sıklığı kadınlara göre daha fazladır.
Amerika Birleşik Devletleri’nde uyku apnesinin yılda 38 000 kardiyovasküler sistem nedenli ölüm ve 42 milyon dolarlık hastaneye yatış maliyetinden sorumlu olduğu tahmin edilmektedir (14). Tedavi edilmemiş, apne indeksi >20 olan ağır hastaların 8-yıllık mortaliteleri, daha düşük düzeyde apne indeksli hastalardaki 8-yıllık mortalite ile karşılaştırıldığında yüksek bulunmuştur (%38’e karşı %4) (14). Ağır düzeydeki hastaların morbidite, mortalite ve sağlık harcamaları da artacaktır.
Patofizyoloji
Obstrüktif uyku apne sendromu üst havayolunda tekrarlayan tıkanma (kollaps) ile karakterizedir. Uyku sırasında üst havayolunda (farinkste) gelişen tıkanıklıkların hipoksemi, hiperkapni, otonomik sinir siteminde değişiklikler ve uykuda bölünmeye yol açması gibi sonuçları OUAS patofizyolojisinde belirleyicidir. Genetik ve çevresel etkenlerin yüz yapısı, üst havayolundaki yumuşak dokular, vücut yağ dağılımı, üst havayolunun nörolojik kontrolü, solunumun merkezi düzenlenişi gibi süreçleri ve OUAS gelişimini belirlediği söylenebilir (15).
Obstrüktif uyku apne sendromu patofizyolojisinde temel etkenin anatomik olarak küçük veya kapanmaya uygun farinks olduğu düşünülmektedir. Uyanıklıkta farinks açıklığını sağlayan refleksler uyku başlangıcı ile birlikte zayıflamakta, apne hipopne gelişimi kolaylaşmaktadır (16). Farinks kemik çatıdan yoksun bir tüp gibi düşünülebilir ve açıklığı
kapanma yönündeki kuvvetler (negatif intraluminal basınç ve dışardan bası yapan yağ dokusu gibi) ile dilatör kaslar arasındaki denge ile belirlenir. İnsanda farinks açıklığının sağlanması büyük oranda üst havayolunu dilate eden kasların etkinliğine bağlıdır (16).
Uyanıklık sırasında nöromusküler kompansasyon mekanizmaları, farinkste dilate edici kasların etkinliğini artırarak farinks açıklığının korunmasını sağlar. Uykuya geçişle bu koruyucu mekanizma kaybolur, farinkste kapanma oluşur. Gelişen hipoksemi ve hiperkapni solunumu uyarır, solunum çabasında artışla uyanma (arousal) ve solunumda düzelme meydana gelir. Hasta uykuya daldıktan sonra döngü tekrar eder. Sık uyku bölünmesi ve tekrarlayan hipoksemi ve hiperkapni sonuçları hastalık tablosunu oluşturur (16). Gece içinde defalarca (yüzlerce) bu döngü uyku yapısını bozmakta, gündüz uykululuk, trafik ve iş kazası gibi sonuçları beraberinde getirmektedir (17).
Burun tek başına OUAS nedeni olmasa da hastalık patofizyolojisinde önemli yere sahiptir. Gece uyku sırasında ağız içi direnç burundakinden yüksek bulunmuştur. Dolayısıyla, burunda meydana gelecek herhangi bir tıkanıklık üst havayolunda sağlam bir çatıya sahip olmayan farenksin kapanmasını da kolaylaştıracaktır (16).
Obstrüktif Uyku Apnesi Tanısı
Her hastalıkta olduğu gibi OUAS tanısı için klinik özellikler, öykü, fizik inceleme ve sonrasında laboratuvar yöntemlerinin kullanımı önem taşımaktadır.
Risk faktörleri: Obstrüktif uyku apne sendromu için bilinen başlıca risk faktörleri obezite, geniş boyun çevresi, kraniyofasial anomaliler, hipotiroidizm ve akromegalidir. Bu etkenler üst havayolu açıklığını farinks çevresindeki yağlı dokuda artış (obezite) veya farinks içindeki dokuda artış (hipotiroidizm, akromegali) nedeniyle daraltmakta, uyku sırasında yineleyen solunum bozukluklarını (apne ve hipopne) kolaylaştırmaktadır (18).
Obezite havayolu çevresinde yağ birikimi ve kasların etkinliğini azaltma şeklinde etki ederek üst havayolu kapanma eğilimini artırmaktadır. Obezite ile OUAS riski yaklaşık 10-14 kat artmakta, en belirgin artış orta yaş erişkinlerde görülmektedir (19). Bazı araştırıcılar boyun bölgesinde yağ dokusu artışının daha önemli olduğunu, bu nedenle OUAS riskini belirlemede boyun çevresi ölçümünün vücut kitle indeksine göre daha geçerli olduğunu belirtmişlerdir. Boyun çevresinin <37 cm ve >48 cm olması düşük ve yüksek OUAS riski olarak tanımlanmıştır (20).
Aynı aileden OUAS’lı olguların bildirilmesi ve OUAS hastalarının çocuklarında uyku sırasında gösterilen solunumsal bozukluklar, OUAS gelişiminde genetik faktörlerin rolü olduğunu düşündürmektedir (15).
Alkol ve benzodiyazepinler gibi sedatifler farinksteki kas tonusunu azaltarak horlamaya, horlayan kisilerde obstrüktif apneye yol acabilir. Bu nedenle uyku apnesinden şüphelenilen hastalara alkol ve sedatif kullanımının sakıncaları hakkında bilgi vermek önemlidir (21).
Klinik belirtiler: Obstrüktif uyku apne sendromunda sıkça bildirilen semptomlar gürültülü horlama, gündüz uykululuk hali, gece boğulacakmış gibi nefes darlığı hissetme, sabah yorgun dinlenmemiş uyanma, huzursuz uyku, sabah başağrısıdır. Uykusuzluk nedeniyle kişide çabuk sinirlenme, uyumsuzluk gibi değişiklikler izlenebilir. Noktüri, enürezis, libidoda azalma, gastroözofagiyal reflü semptomları daha az sıklıkla bildirilen yakınmalardır. Hastanın eşi tanık olduğu apneler nedeniyle endişelenebilir. Tanıklı apne ve horlamanın sorgulanması açısından eşlerin bildirimi önemlidir. Hastanın uykusuna tanık olan kişinin uyku ile ilgili gözlemleri öğrenilmeden alınan öykü eksik olacaktır (22).
Obstrüktif uyku apne sendromu hastaları psikiyatri (depresyon, anksiyete, davranış sorunları), nöroloji (epilepsi, inme, sabah başağrısı), gastroenteroloji (gastroözofagiyal reflü), göğüs hastalıkları (noktürnal dispne, solunum yetmezliği), kulak burun boğaz (horlama, boğaz ağrısı, seste kabalaşma), üroloji (noktüri, empotans, erektil disfonksiyon), endokrinoloji (hipotiroidizm, akromegali, diyabetes mellitus), hematoloji (polisitemi), anestezi (entubasyon güçlüğü) ve kardiyoloji (hipertansiyon, sol ventrikül hipertrofisi, noktürnal anjina, miyokard infarktüsü, bradiaritmiler başta olmak üzere aritmiler, kalp yetmezliği, korpulmonale, artmış pulmoner basınç) gibi birçok farklı uzmanlık alanının karşısına çıkabilir (23).
Hastalar panik içinde boğulma hissi ile uyanmaktan yakınabilirler. Bu durum gece nefes darlığına yol açabilen paroksismal noktürnal dispne, noktürnal astma, akut laringeal stridor, kalp yetmezliği ile birlikte olan Cheyne-Stokes solunum gibi durumlarla karışabilir. OUAS’da boğulurcasına uyanma ve nefes darlığının kısa (birkaç saniye) sürmesi ve eşlik eden diğer nedenlerin başka belirtilerinin olması ayırıcı tanıda yardımcı olacaktır.
Noktüri, apne ve hipopnelerle birlikte solunum çabasının artması ile göğüs kafesi içindeki basınçta değişiklikler oluşması ve sonuçta atrial natriuretik faktör salgısı artışı ve renin anjiotensin sisteminin bozulmasına bağlıdır (18).
Obstrüktif uyku apne sendromu ile birlikte insomnia (uykuya başlamakta ve sürdürmede güçlük, “uykuyu alamama”, uykusuzluk) görülebilir.
Fizik inceleme bulguları: Fizik incelemede OUAS tanısını koyduracak bir bulgu yoktur. Hastalarda sıklıkla sistemik hipertansiyon saptanır. Tipik olarak obez, kısa boyunlu morfoloji tanımlanmıştır. Hastalık daha çok orta yaş erkeklerde görülmektedir. Ancak fizik inceleme bulgularının hiç biri hastalık tanısı için şart değildir (18). Fizik incelemede üst havayolu ve nazal pasaj açklığı ile ilgili anatomik bozukluklar araştırılmalıdır (24).
Tanı: Uyku apnesi de dahil olmak üzere uyku bozukluklarından şüphelenilen hastalar için seçilecek tanı aracı polisomnografidir (PSG). Obstrüktif uyku apne sendromu tanısı için laboratuvar tek başına yeterli değildir. Bu konuda laboratuvar sonuçlarını doğru yorumlayabilecek deneyimli uzmanlara gereksinim vardır (10).
OBSTRÜKTİF UYKU APNESİNİN KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNE OLAN ETKİSİ
Akut Fizyolojik Etkileri
Otonomik aktivite:
İnspirasyon ile akciğerlerin şişirilmesinin sempatik deşarj üzerine
inhibitör etkisi vardır (25). Nefes tutma veya obstrüktif apne episodu nedeniyle respirasyonun durması sempatik aktivite artışına neden olmaktadır. Bununla birlikte nefes tutma veya obstrüktif apne episodu sırasında dışarıdan oksijen uygulanması ile sempatik aktivite artışı engellenmektedir (26). Bu gözlemler apne sırasında izlenen sempatik aktivite artışından hipoksinin sorumlu olabileceğini düşündürmektedir. Çesitli çalışmalarda hipoksinin sempatik aktivite artırıcı etkisinin periferik kemoreseptorler aracılığı ile olduğu ortaya konmuştur (27). Apne sırasında oluşan hiperkapninin de sempatik ativite artışına neden olduğu gösterilmiştir.Ekspirasyon sonunda sempatik aktivitede ani düşme gözlenir. Sempatik aktivitedeki düşüşün oksijen desaturasyonunun periferik reseptörler tarafından henüz algılanmadığı inspirasyonun başlama zamanı ile kesişmesi, akciğerlerin gerilmesi veya baroreseptor kaynaklı reflekslerin bu gözlemden sorumlu olduğunu düşündürmektedir (28).
Hipoksemi normalde hiperpne ve kalp hızında artışa yol açmaktadır. Obstrüktif uyku apne sendromunda apne episodu başlangıcında akciğerlerde genişleme olmadan hipoksemi ile
birlikte karotid cisimciklerinin uyarısı vagal tonusu artırmaktadır. Apnenin sonunda arousal ve hipoksemi ile birlikte sempatik sinir sistemi uyarılmakta, adrenerjik deşarj ile kalp hızı, kan basıncı ve miyokard kontraktilitesi artmaktadır (29). Solunum uyarısı ile hiperventilasyon gerçekleşmekte, PaCO2 düşmekte, vagal tonus uyarılmaktadır (30). Apne süresince artan
sempatik sinir sistem aktivitesi apne sonlanması ve uyanma (arousal) ile tepe noktasına varır, solunumun tekrar normale gelmesi ile kaybolur. Sempatik aktiviteyi artıran nedenler arasında kandaki oksijen basıncı, üst havayolu ve solunum çabası ve kortikal veya subkortikal bölgeden gelen doğrudan uyarılar sorumlu tutulmaktadır. Apne sonunda kardiyak output düşmesi olduğu, kalp hızındaki artışın bunu yeterince karşılayamadığı, bu değişikliğin uyku evresine bağlı olduğu bildirilmiştir (22).
Hemodinamik etkiler: Obstrüktif apne episodları kapalı havayoluna karşı soluma gayreti ile ilişkilidir. Hava akımı olmadan akciğerlerin şişirilmeye çalışılması intratorasik basınçta düşme ile sonuçlanır. Tekrarlayan solunumsal çabalar sırasında intratorasik basınçta meydana gelen değişikliklerin kardiyak önyük (preload) ve ardyük (afterload) üzerine olumsuz etkileri vardır (30). Obstrüktif uyku apnesinde apne episodları sırasında kapalı havayoluna karşı soluma gayreti ile abartılı olarak düşen intratorasik basınç sol ventrikül ardyükünde artış ile sonuçlanır. Eş zamanlı olarak santral venöz basınçtaki düşmeye bağlı olarak venöz dönüş artar. Sonuç olarak artan sağ ventrikül diyastol sonu hacmi sol ventrikül dolumunu azaltır. Artan ardyük ve azalan önyük nedeniyle intratorasik basınç düşmesiyle orantılı olarak kardiyak atım hacminde azalma izlenir (31).
Obstrüktif Uyku Apnesinin Kardiyovasküler Sistem Üzerine Olan Kronik Etkileri
Periferik endotel fonksiyonu: Endotel disfonksiyonu kardiyovasküler hastalıkların gelişimi ile yakından ilişkilidir. Obstrüktif uyku apnesinin ve neden olduğu tekrarlayan hipoksik atakların vasküler fonksiyonlar üzerine olan etkileri yoğun araştırma konusu olmayı sürdürmektedir. Kısa süreli hipoksi, damar duvarı tonusu ve kan akımında fizyolojik ve geri dönüşümlü bir yapılanmaya sebep olabilirken; kronik hipoksik stres, damarlarda ve çevre dokularda düz kas proliferasyonu ve fibrozisle sonuçlanan geri dönüşsüz bir yapılanmaya yol açabilmektedir (32).
Sağlıklı kişilerle karşılaştırıldığında, OUAS’lı hastalarda ön kol damarlarında asetilkolin uyarısına vazodilatör yanıtın azalmış olduğu gösterilmiştir (33). Ayrıca OUAS’ın şiddeti ile de endotel disfonksiyonu arasında anlamlı bir ilişksi olduğu saptanmıştır (34).
Obstrüktif uyku apne sendromunda tekrarlayan apne ve hipoksi atakları vasküler duvarda çeşitli adezyon moleküllerinin ekspresyonlarının ve tümör nekrotizan faktör-alfa , interlökin-6, CRP gibi inflamatuvar belirteçlerin artışı ile belgelenen inflamatuvar yanıta neden olmaktadır (32). Başka bir çalışmada endotel fonksiyonlarının bozulmasında önemli etkileri olan “endotelin-1” düzeylerinin OUAS hastalarında arttığı ve nazal sürekli pozitif havayolu basıncı (CPAP) tedavisinden sonra düzeylerinin azaldığı bildirilmiştir (35).
OBSTRÜKTİF UYKU APNE SENDROMUNUN İLİŞKİLİ OLDUĞU KARDİYOVASKÜLER HASTALIKLAR
Obstrüktif uyku apne sendromu dünyada oldukça yaygın ve kardiyovasküler hastalıklarla da gittikçe artan sıklıkta gözlenmektedir. Tedavi edilmeyen OUAS, sempatik aktivasyonun da dahil olduğu birçok mekanizma ile direk veya indirek olarak kardiyovasküler fonksiyonları etkileyebilir. Ayrıca OUAS, hipertansif hasta popülasyonunun büyük bir bölümünde sempatik nöral mekanizmalar üzerinden kan basıncı düzeylerinin yükselmesine veya yüksek kan basıncı düzeylerinin daha da artmasına neden olabilir. Bu yönden ele alındığında, OUAS’ın yaygınlığı ve sonuçları nedeniyle kardiyovasküler sistem hastalıkları açısından önemi büyüktür.
Obstrüktif Uyku Apne Sendromu ve Hipertansiyon
Obstrüktif uyku apne sendromu ve hipertansiyon arasındaki ilişki, bir seri toplum bazlı çalışmalar ile hipertansiyon ve uyku bozuklukları kliniklerine başvuran hastalar üzerinde yapılan gözlemsel çalışmalarda ortaya konmuştur (36). Obstrüktif uyku apne sendromu’nun gece uykusu sırasında kan basıncını akut şekilde yükseltme yeteneği çoğunlukla 24 saatlik dönemde “non-dipper” bir kan basıncı seyriyle sonuçlanır (37). Nondipper Hipertansif hastalarda OUAS prevalansı çok yüksek bulunmuştur (38).
Bu güne kadar OUAS’ın doğal seyri ve eşlik eden hipertansiyon insidansı konusunda yapılmış en geniş araştırma, 709 olgunun 4 yıl, 184 olgunun 8 yıl takip edildiği Wisconsin Uyku Grubu Çalışmasıdır (39). Bu çalışmada, izlemde hipertansiyon gelişmesi için saptanan odds oranları, başlangıç AHİ değeri <5, 5 ile 15 arası ve >15 olanlar için sırasıyla; 1.42, 2.03 ve 2.89 olarak bildirilmiştir.
Obstrüktif Uyku Apne Sendromu ve hipertansiyon arasındaki ilişki konusunda yeni kanıtlar, Duran ve ark. (40)’nın gerçekleştirdikleri bir çalışmadan gelmiştir. Yaş, cinsiyet, beden kitle indeksi ve sigara/alkol kullanım alışkanlıklarındaki farklılıklar gözetildikten sonra hipertansiyon ile olan ilişkisi gösterilmiştir. Obstrüktif Uyku Apne Sendromu şüphesiyle uyku kliniğine başvurmuş, Yaşları 20-85 arasında olan, toplam 2677 yetişkinin polisomnografi ile incelendiği bir çalışmada yaş ve cinsiyetin etkisi dışlanarak yapılan çok değişkenli regresyon analizlerinde AHİ, diyastolik ve sistolik kan basıncıyla anlamlı şekilde ilişkili bulunmuştur (41).
Logan ve ark (42)’nın ilaca dirençli hipertansiyonu olan yetişkin hastalarda yaptıkları OUAS prevalansı çalışmasıdır. Çalışmada 41 olgu polisomnografi ve 24 saatlik ambulatuvar kan basıncı monitorizasyonu ile incelenmiş olup OUAS prevalansı erkeklerde %96, kadınlarda %65 oranında bildirilmiştir. Bu hastalardaki olağanüstü yüksek OUAS prevelansı sendromun ilaca dirençli hipertansiyon patogenezindeki potansiyel rolünü desteklemektedir.
Obstrüktif Uyku Apne Sendromu ve Kalp Yetmezliği
Obstrüktif uyku apnesi kalp yetmezliği hastalarında sık rastlanan bir bulgudur. Javaheri ve ark. (43) 81 erkek kalp yetmezliği hastasına polisomnografi yapmışlar ve hastaların %11’inde OUAS olduğunu göstermişlerdir. Aynı çalışmada kalp yetmezliği hastalarının %40’ında santral uyku apnesi varlığı gösterilmiştir. Santral uyku apnesinde obstrüktif uyku apnesinden farklı olarak apne sırasında soluma çabası yoktur ve apneyi hiperventilasyon izler. Kalp yetmezliği hastalarında gözlenen peryodik solunumun mekanizmaları arasında artan kemorefleks sensitivitesi, hipokapni ve özellikle uyku esnasında izlenen kararsız solunum kontrolu yer almaktadır (44). Kalp yetmezliği hastalarında hem santral hem de obstrüktif uyku apnesi bulunabilir. Bir çalışmada kalp yetmezliği hastalarında uyku başlangıcında obstrüktif tip apne episodlarının gözlendiği, ilerleyen süre içinde arteriyel karbondioksit seviyelerinin apneik eşik değer altına inmesi ile obstrüktif epizodların santral apne epizodlarına ilerlediği bildirilmiştir (45).
Kalp yetmezliği hastalarında uyku ile ilişkili solunum problemlerinin tanınması hastaların prognozları hakkında fikir vermesinin yanında potansiyel ek tedavi seçeneklerinin de ortaya konmasında yardımcıdır (46). Kalp yetmezliğinde AHİ’nin 30’un üzerinde saptanmasının NYHA fonksiyonel sınıflama sistemi ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonundan daha güçlü şekilde mortaliteyi öngördürdüğü bildirilmiştir (47). Kalp yetmezliği hastalarında OUAS’ın CPAP ile tedavisinin yaşam kalitesini artırdığı gösterilmiş
olmakla birlikte tedavinin mortalite üzerine etkisi hakkında henüz yeterli veri bulunmamaktadır (48).
Obstrüktif uyku apne hastalarınde artan AHİ değerleri ile birlikte, hem sistolik hem de diyastolik disfonksiyon geliştiğini öne süren ekokardiyografik çalışmalar bulunmaktadır (49). Bu gözlemlerin altında yatan potansiyel mekanizmalar arasında hipoksinin etkisi ve obstrüktif apneye eşlik eden tekrarlayan intratorasik basınç değişiklikleri sayılabilir (50). Negatif intratorasik basınç sol ventrikül ardyükünü artırır ve sol ventrikül relaksasyonunu bozar (51). Kardiyak kontraktilitede azalma ve diyastol ve sistol-sonu hacimlerde artma gözlenir (52). Hipoksinin kendisi de enerji bağımlı işlemler olan miyosit kontraksiyonu ve relaksasyonunu baskılayabilir (53). Hipoksi ve uyanma tarafından uyarılan sempatik aktivite de taşikardi ve periferik vazokonstriksiyona neden olarak ventriküler ardyük artışına neden olabilir (54).
Obstrüktif Uyku Apne Sendromu ve Aritmiler
Obstrüktif uyku apne sendromu hastalarında bradiaritmi ve taşiaritmilere neden olabilecek pek çok otonomik değişiklik söz konusudur (55). Apne başlangıcında vagal tonus baskın olup apne epizodunun sonunda uyanma ile sempatik sinir sistemi aktivitesinde artış gözlenir. Otonomik değişiklikler yanında OUAS hastalarında izlenen intratorasik basınç değişikliklerine bağlı olarak gelişen miyokardiyal stres de potansiyel olarak aritmojeniktir (55).
Obstrüktif uyku apnesi ile ilişkili olarak en sık gözlenen aritmi kalp hızında görülen döngüsel varyasyondur (56). Bu varyasyon apne sırasında progresif bradikardi gelişimi ve apne dönemi sonunda solunumun sağlanması ile taşikardi gelişimi ile karakterizedir. Bradikardi apnenin başlangıcı ile başlar ve derecesi hipoksinin derecesi ile ilişkilidir (57). Apne sırasında gözlenen bu döngüsel varyasyonun nedeni hipoksi ve otonomik tonustaki değişikliklerdir.
Apne sırasında 2 saniyeye kadar uzayan sinüs duraklamalarına sıkça rastlanmaktadır. Bununla birlikte OUAS hastalarının %10’una yakın bir kesiminde uyku sırasında geçici kalp blokları geliştiği bildirilmiştir (56). Obstrüktif uyku apne sendromu olan kalp yetmezliği hastalarında yüksek oranda ventriküler ektopik atımlar da gözlenmektedir. Obstrüktif uyku apnesinin CPAP ile tedavisi ile bradiaritmi ve ektopik atımların sıklığında belirgin azalma olduğu gösterilmiştir (56).
Obstrüktif Uyku Apne Sendromu ile ilişkili olarak atriyal fibrilasyon gibi sürekli taşiaritmiler de gelişebilir. Mooe ve ark. (58), koroner by-pass cerrahisi sonrasında AF
gelişimi için OUAS varlığının bağımsız bir risk faktörü olduğunu bildirmişlerdir. Kanagala ve ark. (59) tedavi edilmeyen obstrüktif uyku apnesi olan hastaların başarılı kardiyoversiyon sonrası AF rekürrensi açısından uyku apnesi olmayan gruba göre daha fazla risk altında olduklarını bildirmişlerdir. Yakın zamanlarda yayınlanan bir çalışmada, Gami ve ark. (60) obstrüktif uyku apnesi olan hastaların, AF gelişimi açısından kontrol grubuna göre 2.19 kat risk altında oldukları hesaplanmıştır. AF ve obstrüktif uyku apnesi arasında saptanan bu güçlü ilişkiden dolayı obez veya hipertansif AF hastalarının obstrüktif uyku apnesi varlığı açısından araştırılması önerilmiştir.
Atriyal aritmilerin aksine altta yatan kardiyak veya pulmoner komorbiditesi olmayan obstrüktif uyku apnesi hastaları üzerinde yapılan çalışmalarda uyku apnesi ve ventriküler aritmi gelişimi arasında kuvvetli bir ilişki saptanamamıştır (61).
Obstrüktif Uyku Apne Sendromu ve Pulmoner Hipertansiyon
Obstrüktif uyku apne sendromu hastalarında obstrüktif apneler sırasında izlenen akut pulmoner hemodinamik değişikliklerin kronik pulmoner hipertansiyon gelişimi üzerine olan etkilerini inceleyen çalışmaların çoğunda hafif-orta düzeydeki pulmoner hipertansiyon prevelansının arttığı gösterilmiştir (62). Pulmoner hipertansiyon gelişiminin noktürnal desaturasyon düzeyi ile ilişkili olduğu gözlenirken, pulmoner hipertansiyon şiddeti ile AHİ düzeyleri arasında korelasyon saptanamamıştır (63).
Obstrüktif Uyku Apne Sendromu ve Koroner Arter Hastalığı
Obstrüktif uyku apne sendromunda kardiyovasküler hastalık morbidite ve mortalitesinin arttığını gösteren çalışmaların çoğu kesitsel, retrospektif ve kısa izlem sürelidir. Önemli bir diğer nokta OUAS hastalarında kardiyovasküler hastalık için ana risk faktörlerinin (obezite, hipertansiyon vb) sıkça bulunmasıdır. Dolayısıyla, OUAS ve kardiyovasküler hastalık ilişkisinin nedenselliğine şüphe duyulmaktadır (64).
Obstrüktif uyku apne sendromu ile ateroskleroz ilişkisi için obesite, yaş, erkek cinsiyet, metabolik sendrom, sigara gibi pek çok risk faktörü ortaktır. Obstrüktif uyku apne sendromunun kalıcı arteriyel hipertansiyona yol açtığı konusunda genel bir uzlaşma vardır (65) ve bunun da ateroskleroz için bir risk faktörü olduğu açıktır. Ayrıca, OUAS sendromunda serum CRP, fibrinojen ve IL-6 düzeylerinde ve insulin direncinde artış olduğu ve bunların da her birinin ateroskleroz için risk faktörü olduğu bilinmektedir (66). Nazal sürekli pozitif hava basıncı (CPAP) tedavisiyle tedavi edilenlerde kan basıncında, CRP ve
IL-6 düzeylerinde ve insulin direncinde düşmeler de sağlanmaktadır (IL-6IL-6). Son yıllarda, OUAS sendromunun eş zamanlı bulunan kardiyovasküler risk faktörlerinden bağımsız olarak ateroskleroza yol açabileceğine dair kanıtlar artmaktadır. Obstiktif uyku apne sendromunda oluşan hipoksinin oksidatif stres nedeniyle endotel disfonksiyonuna ve LDL oksidasyonuna yol açtığına dair ciddi veriler vardır (66).
Obstrüktif uyku apne sendromunda ani hemodinamik değişiklikler miyokard oksijen tüketimini belirgin bir şekilde artırırken, hipoksemi, sorunu daha da büyütmektedir. Sempatik tonusta artış trombosit kümeleşmesi ve fibrinolizde bozulmaya yol açabilir. Bu mantıklı görünen hipotezlere rağmen, OUAS sendromu ile Mİ arasında neden sonuç ilişkisini açıklayabilen az sayıda çalışma vardır. Çalışma populasyonları genellikle, OUAS sendromu hastalarını bulmak zor olduğu için horlama kriteri ile oluşturulmaktadır (67).
KALP HIZI DEĞİŞKENLİĞİ
Son 20 senede otonom sinir sistemi ile ani kardiyak ölüm dahil kardiyovasküler mortalite arasında belirgin bir ilişki tanımlanmıştır. Ölümcül aritmilere yatkınlık ile artmış sempatik ya da azalmış vagal aktivite arasında bir ilişki olduğuna dair deneysel kanıtlar otonomik aktivitenin kantitatif göstergelerinin geliştirilmesini cesaretlendirmiştir. Kalp hızı değişkenliği (KHD) bu göstergeler arasında en çok ümit verenlerden biridir. (4). Sağlıklı bireylerde otonomik sinir sistemini değerlendirmek üzere iki noninvazif yöntemden söz etmek mümkündür;
*RR aralıklarının (kalp hızı) değişkenliği *Barorefleks duyarlılığı
RR değişkenligi (KHD), düşük maliyet ve kolay uygulanabilirliği ile kardiyovasküler olayların değerlendirilmesinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Ardışık kardiyak sikluslardaki osilasyonu tarif etmek için siklus uzunluğu değişkenliği, kalp periyodu değişkenliği, RR değişkenliği, RR mesafesi takogramı gibi başka terimler literatürde kullanılmıştır. Bunlar analiz edilenin kalp hızının kendisi değil, ardışık atımlar arasındaki mesafe olduğu gerçeğini daha uygun şekilde vurgulamaktadır. Ancak ‘Kalp Hızı Değişkenliği’ hem anlık kalp hızı hem de RR mesafelerindeki değişimleri tanımlamak için geleneksel olarak kabul edilmiş bir terim haline gelmiştir (4 ).
Kalp hızı değişkenligi ilk defa 1965 yılında Hon ve Lee tarafından, kalbin hızı değişmeksizin atımlar arası mesafedeki değişimlerin izlenmesi ile fetal distress değerlendirmesinde klinik uygulamaya sokulmuştur (68). Yirmi yıl önce Sayers ve ark. (69)
kalp sinyallerinde atımlar arasında izlenen fizyolojik ritme dikkat çektiler. 1970’lerde Ewing ve ark. (70) diyabetik hastalarda otonomik nöropatiyi tespit edebilmek için KHD’ni kullandılar. Hızla genişleyen kullanım alanı bulan KHD, 1980’lerden itibaren özellikle akut miyokard infarktüsü sonrası mortalitenin güçlü bir göstergesi oluşu ile dikkat çekmiştir (71). Son dönem çalışmalarda ise normal bireylerde uyku fizyolojisinin incelenmesinde kullanılmaya başlanmıştır (72).
Kalp Hızı Değişkenliği Ölçümü
Kalp hızındaki değişiklikler çeşitli yöntemlerle ölçülebilir. Bunları sınıflandırmak gerekirse öncelikle zaman bazlı ve frekans bazlı olmak üzere iki ana başlık altında toplayabiliriz.
Kalp Hızı Değişkenliği Ölçüm Yöntemleri: I. Zaman ölçümlü (Time domain) metodlar A. İstatistiksel
B. Geometrik
II. Frekans ölçümlü (Frekans domain) metodlar A. Kısa süreli kayıtlar
B. Uzun süreli kayıtlar
Zaman ölçümlü metodlar: Bu yöntemde herhangi bir zamanda alınan kalp hızı veya birbirini izleyen normal kompleksler arasındaki mesafe belirlenir. Süreklilik gösteren bir EKG kaydında, her bir QRS kompleksi bulunarak, (sinüs nodundaki depolarizasyondan kaynaklanan ardı ardına gelen QRS’ler arasındaki aralık) normal-normal (NN) aralıkları veya anlık kalp hızı hesaplanır. Genelde zaman alanlı metodlar kısa dönemli kayıtların analizi için idealdir. Zaman bazlı yöntemler, istatistiksel veya geometrik olabilir (73)
A.İstatiksel metodlar
Özellikle uzun süreler boyunca (geleneksel olarak 24 saat) kaydedilmiş olanlar olmak üzere, anlık kalp hızları veya siklus mesafeleri dizisinden daha karmaşık istatistiksel zaman alanlı ölçümler hesaplanabilir. Bunlar iki sınıfa ayrılabilir: 1) NN mesafeleri veya anlık kalp hızının doğrudan ölçümlerinden türetilenler, 2) NN mesafeleri arasındaki farklardan türetilenler. Hesaplanan en basit değişken NN mesafesinin standart derivasyonu (SDNN), yani varyansın kareköküdür. Varyans, matematiksel olarak spektrum analizinin toplam kuvvetine eşit olduğundan, SDNN kayıt süresindeki değişkenlikten sorumlu tüm siklüs
bileşenlerini yansıtır. Ancak SDNN değerlerini (ve benzer şekilde diğer KHD ölçümlerini) belirlemek için kullanılan kayıtların süreleri standardize edilmelidir. Kısa dönemli 5 dakikalık kayıtlar ve nominal 24 saatlik uzun dönem kayıtlar uygun seçenekler olarak görünmektedir. B. Geometrik metodlar
NN mesafeleri dizisi geometrik bir modele de dönüştürülebilir. Üç genel yaklaşım kullanılır. 1) Geometrik modelin basit bir ölçümü (örneğin dağılım histogramının belli bir seviyedeki genişliği) KHD ölçümüne dönüştürülür. 2) Geometrik model matematiksel olarak tanımlanmış bir şekil ile interpole edilir (örneğin dağılım histogramının bir üçgenle yaklaşık olarak hesabı ya da diferansiyel histogramın eksponansiyel bir eğri ile yaklaşık olarak hesabı). 3) Geometrik şekil KHD’nin değişik sınıflarını temsil eden birçok model temelli kategorilere göre sınıflandırılır (4). NN aralığı ve kalp atım hızını kullanarak daha kompleks SDNN, SDANN, RMSSD, SDNN indeks, PNN50 gibi zaman-alan ölçümleri hesaplanmaktadır (Tablo 1).
Tablo 1. Kalp hızı değişkenliğinin zaman alanlı metodlardan elde edilen değişkenler
Değişken Birim Tanım
SDANN msn
Kayıttaki 5 dakikalık segmentlerin ortalama NN aralıklarının standart sapması
SDNN msn
Tüm 24 saatlik EKG kaydındaki tüm normal RR aralıklarının standart sapması
SDNN İndeksi:
msn
24 saatlik bir EKG kaydındaki tüm 5 dakikalık segmentler için tüm normal RR aralıklarının standart sapmalarının ortalaması
PNN50: %
24 saatlik EKG kaydında ardışık normal RR aralıkları arasında 50 msn’den büyük farkların yüzdesi
RMSSD: msn Ardışık farkların kareleri ortalamasının karekökü
msn: milisaniye; SDANN: Kayıtlardaki tüm 5 dakikalık segmentlerde R-R intervallerinin oranı; SDDN: Tüm normal R-R intervallerinin standart sapması; PNN50: 50 msn’den uzun farklılık gösteren bitişik R-R intervallerinin oranı; RMSSD: Ardışık R-R intrervallerinin arasındaki farkların karekökü.
Frekans ölçümlü metodlar: 1960’lardan bu yana çeşitli spektral yöntemler uygulanmaktadır (74). Güç spektrum yoğunlugu analizi, gücün (değişkenliğin) nasıl frekans işlevi gösterdiğini anlamamız için temel bilgiyi analiz eder. Güç spektrum yoğunluğu nonparametrik ve parametrik olmak üzere iki şekilde analiz edilir. “Fast Fourier Transform” bu yöntemlerden en kolay olarak uygulanabilenlerdendir (4). Temel olarak kayıtlar, 2 ile 5 dakika arasında değişen kısa (73) veya 24 saatlik uzun (75) zaman dilimleri ile ele alınmakta, ardından 3 ana spektral bileşen hesaplanmaktadır. Bu bileşenler; çok düşük frekans (VLF), düşük frekans (LF) ve yüksek frekans (HF) olarak tanımlanmaktadır. Gücün yayılımı, LF ve HF’nin merkez frekansı sabit değildir, kalbin otonomik kontrolü sırasında değişim gösterirler (4).
Kalp hızı değişkenliginin spektral analizi ile sinus nodu üzerine nöral mekanizmaların etkilerini anlama imkanı bulunmuştur. Spektral analiz bileşenlerini sırası ile ele alırsak; yüksek frekans (HF); 0.16–0.40 Hz arasında izlenir. Bu bileşenin, deneysel ve klinik çalışmalarla solunum sırasında gözlenen efferent vagal (parasempatik) aktivitenin (solunumsal sinüs aritmisi) majör belirleyicisi oldugu gösterilmiştir (4).
Düşük frekans (LF); 0.04–0.15 Hz arasında izlenir. Bazı araştırmacılar bu bileşeni sempatik aktivitenin göstergesi olarak kabul ederken (76), bir grup ise hem sempatik hem de vagal etki altında olduğunu düşünmektedir (37). Bu çelişki sempatik eksitasyonla beraber bazı koşullarda LF bileşeninin mutlak gücünde azalma gözlenmesindendir. Bu noktada sempatik aktivasyon sonucu gelişen taşikardiye, genellikle toplam güçte göze çarpan bir azalmanın eşlik ettiği, tersi bir durumun ise vagal aktivasyon sırasında gözlenildiği hatırlanmalıdır (4). Çok düşük frekans (VLF); 0.0033–0.04 Hz arasındaki enerjidir. Bu bileşen fizyolojik olarak oldukça az tanımlanabilmiştir. Uzun süreli kontrol mekanizmaları (hümoral faktörler, ısı, diger yavaş bileşenler) ile ilişkili olduğu sanılmaktadır. Kalp hızı değişkenliğine neden olan özgül fizyolojik bir süreç ile ilişkilendirilememiştir (4).
LF/HF oranı; 3 ana bileşen dışında ele alınması gereken bir başka parametredir. LF ve HF arasında karşılıklı bir ilişki mevcuttur. LF’nin HF’ye oranı, sempatovagal dengeyi yansıtmaktadır (4). Bazı araştırmacılara göre bu oran sempatik sistemin etkileri için de gösterge olarak alınabilmektedir.
Kalp Hızı Değişkenliğinin Klinik Kullanımı
Kalp hızı değişkenliği ön planda kardiyak incelemeler olmakla beraber strok, multipl skleroz, diyabet, alkolizm, neonatal yaş, kanser, glokom ve diğer hastalıkları içeren çeşitli koşullarda otonom işlev değerlendirmesi için kullanılmştır. Her geçen gün farklı alanlarda kullanımı araştırılmaktadır. Güncel yaklaşımda ise özellikle iki grup; miyokard infarktüs geçirmiş hastalar ve diyabetik hastalar ele alınmaktadır.
Akut miyokard infarktüs sonrası KHD’de tespit edilen azalmanın, bu olgularda mortalite ve aritmik komplikasyonlar açısından değerli bir belirleyici olduğu gösterilmiştir (4). Kalp hızı değişkenliğinin bu belirleyiciliği, diğer postinfarktüs risk faktörlerinden bağımsız bulunmuştur. Kalp hızı değişkenliğindeki azalma, ventriküler aritmilerin ve kardiyak ani ölümlerin patogenezi ile yakından ilişkili olan baskılanmış vagal aktivitenin göstergesidir (77). Diyabetes mellitusun sık ve erken gözlenen komplikasyonlarından olan otonomik nöropatide hem sempatik, hem de parasempatik küçük sinir liflerinde nöronal dejenerasyon izlenir (78). Klinik nöropati bulguları ortaya çıktıktan sonra beklenen 5 yıllık mortalite yaklaşık %50 oranındadır (70). Bu nedenle subklinik otonomik fonksiyon bozukluğunun KHD analizi ile erken dönemde belirlenmesi, hem risk analizi hem de tedavi planı açısından önemlidir. Son yıllarda OUAS’da otonom disfonksiyonu değerlendirmek için oldukça sık kullanılmaktadır.
KALP HIZI TOPARLANMA ZAMANI
Rutin olarak istenen egzersiz testi genellikle bir hastanın kardiyovasküler performansını saptamak için kullanılır. Egzersiz testi diğer görüntüleme yöntemlerine göre daha ucuz bir testtir. Sonuca daha direk ulaşmayı ve ek bilgiler elde etmeyi sağlar. Non invaziv olarak uygulanan egzersiz testinde otonom sinir sistemi değerlendirilmesinde kullanılan, kalp hızı toparlanma zamanı (Heart rate recovery=HRR) da değerlendirilen parametrelerden bir tanesidir. Kalp hızı toparlanma zamanı, egzersizden sonra kalp hızının düşmesine verilen isimdir (78). Toparlanma zamanı hastanın kalp hızının, kan basıncının ve EKG’nin hemen hemen bazal düzeye dönmesine kadar devam eder (79); bu da yaklaşık olarak 9 dakika sürer. Egzersiz sonrası HRR büyük ölçüde kronotropik cevaba bağlıdır (80). Egzersiz sonrası anormal bir HRR büyük oranda kronotropik yetersizlikle ilşikilidir (80). Birçok araştırmacı, anormal HRR’yi egzersizden sonraki ilk dakika içinde hasta hala ayakta iken kalp hızının ≥12 atım düşme kapasitesi gösterememesi olarak tanımlamışlar ve anormal HRR’nin hem erkek hem de kadınlarda mortalitenin bağımsız bir belirleyicisi olduğunu
saptamışlardır (81). Birinci dakikadaki düşüş ne kadar yüksek ise mortalitenin o kadar az olduğu da saptanmıştır (82). Anormal HRR, azalmış parasempatik tonusu gösteren bir parametredir. Sempatetik hiperaktivite kardiyovasküler yükü ve hemodinamik stresi arttırır ve hastayı endotel disfonksiyona, koroner arter spazmına, sol ventrikül hipertrofisine, ciddi aritmilere, inmeye ve kardiyak nedenlere bağlı mortaliteye duyarlı hale getirir (79). Artmış parasempatetik aktivite ise kalp hızı ve kan basıncını düşürür, iskemik aritmilerin gelişmesini önler (83).
Kronotropik yetersizlik ise, egzersiz testi sırasında tahmin edilen maksimum kalp hızının %85’ine ulaşılamaması durumuna verilen addır (84). Egzersizle kalp hızında oluşan değişiklik, vagal tonusun geri çekilmesi ile sempatetik tonustaki artış arasındaki dengeyi yansıttığından, egzersizle kalp hızında görülen anormalliğin otonomik dengedeki anormallikle ilişkili oldugu düşünülmüştür (85). Kronotropik yetersizlik, kardiyak mortalitenin önemli bir göstergesidir (86).
Metabolik eşdeğerlilik (MET) oturur durumda ve istirahatteki kişinin tükettiği birim oksijene tekabül etmektedir. Bir metabolik birim beden ağırlığının kilogramı başına dakikada tüketilen 3.5 ml oksijene eşittir (ml O2/kg/dk). ml/dk/kg cinsinden ölçülen VO2’nin 3.5 ml
O2/kg/dk ile bölünmesi aktiviteyle ilişkili MET birim sayısını belirlemektedir. İş aktiviteleri
birim MET’leri cinsinden hesaplanabilir (87).
GEREÇ VE YÖNTEMLER
Bu çalışma (23.08.2010 tarih, 04/05 karar numarası, TÜTFEK 2010/24 protokol numaralı belge) Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu tarafından onaylandı (Ek-1). 2010 Ekim- 2011 Şubat tarihleri arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Uyku Laboratuvarına horlama ve gün içi aşırı uykululuk yakınmasıyla başvuran ve OUSA tanısı alan 54 hasta ve 40 sağlıklı kontrol grubu çalışmaya aşağıdaki dahil etme ve dışlama kriterlerine uygun olarak seçildi (Ek-2).
Çalışmaya dahil edilme kriterleri: 1. Uyku apne sendromu tanısı alan 2. Sinüs ritminde olan
3. CPAP kullanmayan hastalar
Çalışmaya dahil edilmeme kriterleri: 1. Kalp ritim bozukluğu olan hastalar
2. Otonom sinir sistemini etkileyen ilaç kullanan hastalar 3. Yapısal kalp hastalığı olanlar
4. Kontrol edilemeyen kalp yetersizliği olanlar 5. Kalıcı pacemaker olanlar
6. Diabet mellitus olan hastalar 7. Kronik böbrek yetmezliği 8. Koroner arter hastalığı 9. Antiaritmik ilaç kullanımı
Hastaların yaş, cinsiyet, boy, kilo, hipertansiyon, diabetes mellitus, KAH yönünden aile öyküsü, sigara ve alkol kullanımı, EKG, lipid profili ve kullandıkları ilaç verilerine ulaşıldı. Hastaların bazal EKG verileri Nihon Kohden Cardiofax GEM ECG-9020K (Tokyo, Japan) cihazı ile değerlendirildi.
EGZERSİZ TESTİ
Hastanemiz egzersiz stres testi laboratuvarında bulunan ‘GE Marquette series 2000 treadmill’ cihazı ile yapıldı. İstirahat EKG’si ve kan basıncı kaydı alındıktan sonra teste başlandı. Test Bruce protokolünde yapıldı. Efor boyunca her üç dakikada bir ve istirahat 1.,3. ve 5. dakikada kan basıncı ve 12 derivasyonlu EKG kayıtları alındı. Testi sonlandırma kriteri olarak Amerikan Kalp Derneği’nin belirlediği tanım esas alındı. Bazal kalp hızı, yaşa göre metabolik rezerv, HRR, HR indeksi ve HR rezerv yüzdesi hesaplandı (88) .
Metabolik Rezerv (%) = Hastanın test sırasında ulaştığı metabolik eşdeğer (MET) 100 18-0.15 hastanın yaşı
HR Rezervi (%) = Maksimum kalp hızı – Bazal kalp hızı 100
220 – Yaş – Bazal kalp hızı
Kalp hızı toparlanma zamanı (HRR) = Maksimum kalp hızı – istirahattaki 1. dakika kalp hızı HRR indeksi= HRR/HR Bazal
KALP HIZI DEĞİŞKENLİĞİ PARAMETRELERİ
Kalp hızı değişkenliğini değerlendirmek için 24 saatlik Holter elektrokardiyografi izlemi uygulandı. Holter izleminde “DMS 300-3A Holter Recorder” yazılımı kullanıldı. KHD analizi için bütün olguların holter kayıtları, artefaktların değerlendirme dışı bırakılması için, manuel olarak değerlendirildi ve ardından otomatik olarak KHD parametleri belirlendi. Kalp hızı değişkenliği parametreleri Avrupa Kardiyoloji ve Kuzey Amerika Pil ve Elektrofizyoloji Cemiyetinin önerilerine göre değerlendirildi (4). Zaman alan
parametrelerinden SDNN, SDANN, RMSSD ve PNN50 kullanıldı. Frekans alan
parametrelerinden ise HF (0.15-0.40 Hz), LF (0.04-0.15) ve LF/HF oranı belirlendi. HF ve LF değerleri normalize edildi (HF nu=100 x HF power / Total power ve LF nu= 100 x LF power / Total power) (89).
EKOKARDİYOGRAFİ
Tüm hastaların ve kontrol grubundan transtorasik ekokardiyografik kayıtları alındı. EKG monitörizasyonu yapıldıktan sonra sol lateral dekübit pozisyonda “ Vivid 7 Pro, General Electric Medical Systems, Milwaukee, Wisconsin ” ekokardiyografi cihazı 2.5-3.5 MHz transdüser kullanılarak, parasternal uzun eksen, parasternal kısa eksen, apikal dört boşluk, apikal iki boşluk görüntüler kullanıldı.
İSTATİSTİKSEL ANALİZ
İstatistiksel değerlendirme, AXA507C775506FAN3 seri numaralı STATISTICA AXA 7.1 istatistik programı kullanılarak yapıldı. Ölçülebilen verilerin normal dağılıma uygunlukları tek örnek Kolmogorov Smirnov testi ile bakıldıktan sonra normal dağılım gösterenler için gruplar arası kıyaslamalarda varyans analizi ve post-hoc Tamhane ve Bonferroni testi normal dağılım göstermeyenler için ise kıyaslamalarda Kruskal-Wallis varyans analizi ve Mann Whitney U testi kullanıldı. Değişkenler arası ilişki değerlendirilmesinde Spearman ve Pearson korelasyon analizi kullanıldı. Niteliksel verilerde Pearson χ2 testi kullanıldı
.
Tanımlayıcı istatistikler olarak Median (Min-Max) değerleri ve aritmetik ortalama±standart sapma verildi. Tüm istatistikler için anlamlılık sınırı p<0.05 olarak seçildi.
BULGULAR
SAĞLIKLI KONTROL GRUBU VE OBSTRÜKTİF UYKU APNE
SENDROMU’LU HASTALARIN KLİNİK VE LABORATUVAR VERİLERİNİN
KARŞILAŞTIRILMASI
Çalışmaya 54 OUAS ve 40 kontrol grubu (grup 1) olmak üzere toplam 94 hasta alındı. Obstrüktif uyku apne sendromu tanısı alan hastalar AHİ’ye göre gruplandırıldı. Apne hipoapne indeksi 5-15 arasında olan hafif şiddetteki OUAS’lu hastalar çalışmamızda yoktu. Dolayısıyla bizim hasta grubumuz orta ve ciddi OUAS olan hastalardan oluşmaktaydı. Apne hipoapne indeksi 15-30 arasında olanlar orta ciddiyette OUAS (grup 2, n=20) ve AHİ ≥ 30 olanlar ciddi OUAS hastaları (grup 3, n=34) idi. Her üç grubun demografik verileri Tablo 2’de verilmiştir. Sistolik ve diyastolik kan basınçları, cinsiyet, AKŞ ve lipid profili açısından gruplar arasında fark yoktu. Klinik ve demografik verileri karşılaştırıldığında grup 2 ve 3’teki hastalar grup 1’deki hastalardan daha yaşlı idi (sırasıyla 47.6 8.8 yıl, 51.8 8.9 yıl, 55.6 10.9 yıl p=0.037). VKİ açısıdan değerlendirildiğinde ise grup 1 ve grup 3 arasında anlamlı fark vardı (sırasıyla 29.3 3.6, 33.6 7.2 p=0.009). Grup 3’deki hastaların ortalama O2 satürasyonu (Ort SO2) grup 2’dekilerden belirgin olarak düşüktü (sırasıyla 87.9 4.9 ve
Tablo 1. Obstrüktif uyku apnesi sendromu ve sağlıklı kontrol grubunun klinik ve laboratuvar verileri Değişken Grup 1 (n=40) Grup 2 (n=20) Grup 3 (n=34) İstatistik Değeri Yaş (yıl) 47.6 8.8 46 (31-67) 51.8 8.9* 53.5 (29-64) 55.6 10.9* 57 (25-79) P=0.037 X2=4.33 Erkek/Kadın (n,%) 26/14 (%65/35) 14/6 (%70/30) 23/11(%67.6/32.4) P=0.095 X2=4,70 VKİ (kg/ m²) 29.3 3.6 28.7(19.0-35.4) 31.9 4.9* 30.3 (23.6-43.0) 33.6 7.2* 33.0 (19.5-54.2) P=0.009 X2=9.32 BSA (m²) 2.0 0.2 2.0 0.2 2.0 0.2 P=0.914 F=0.089 SKB (mmHg) 110.0 14.5 110.0(90.0-130.0) 111.0 17.7 110.0(90.0-150.0) 112. 1 15.5 110.0(90.0-150.0) P=0.949 X2=0.004 DKB (mmHg) 70.3 5.8 70.0(60.0-80.0) 68.3 5.0 70.0(60.0-80.0) 70.1 5.3 70.0(60.0-80.0) P=0.311 X2=2.33 AKŞ (mg/dl) 95.6 9.8 94.5(73.0-116.6) 96.3 7.9 95.0(85.0-111.0) 101.7 9.9 102.5(71.0-131.0) P=0.950 X2=0.004 TG (mg/dl) 183.4 86.2 173.0(26.0-513.0) 195.1 102.8 201.0(45.0-449.0) 181.3 91.9 165.0(63.0-432.0) P=0.578 X2=0.31 KOL (mg/dl) 195.3 29.6 198.5(133.0-254.0) 210.9 37.3 213.5(143.0-293.0) 198.2 43.5 189.5(138.0-344.0) P=0.126 X2=2.33 LDL(mg/dl) 133.4 29.5 136.2(66.3-188.0) 150.6 45.7 148.4(76.0-221.0) 147.9 38.7 140.1(103.0-284.8) P=0.140 X2=2.17 HDL(mg/dl) 45.7 9.4 45.9(29.3-69.6) 48.8 14.9 44.6(31.2-92.6) 46.6 10.5 44.1(28.9-67.8) P=0.736 X2=0.11 nonHDL(mg/dl) 149.6 29.4 154.1(84.9-215.0) 162.0 43.4 167.6(75.4-251.0) 151.7 39.4 145.3(99.7-281.1) P=0.175 X2=1.84 Ortalama SO2 (%) 93.8 2.1 94.0(86.4-96.0) 87.9 4.9** 89.0(75.0-96.7) P=0.001 t=5.101 SVSSÇ (mm) 29.9 3.3 29.0(24.0-38.0) 29.9 3.5 29.5(24.0-36.0) 31.2 6.7 31.0(22.0-53.0) p=0.918 X2=0.010 SVDSÇ (mm) 49.5 3.5 50.0(42.0-+55.0) 49.1 3.8 49.5(43.3-56.0) 49.1 5.7 49.0(39.0-63.0) P=0.967 F=0.034 SVEF (%) 69.9 5.9 70.5(58.0-80.0) 63.4 7.6 70.5(51.0-81.0) 67.2 8.3 68.0(45.6-81.0) P=0.395 X2=1.85 Veriler Ortalama standat sapma ve ort min max olarak verildi.
Kİ: Vücud kitle indeksi; BSA: Vücud yüzey alanı; SKB: Sistolik kan basıncı; DKB: Diyastolik kan basıncı; AKŞ: Açlık kan şekeri; TG: Trigliserid; KOL: Kolesterol; LDL: Low density lipoprotein; HDL: High density
lipoprotein nonHDL: nonHigh density lipoprotein (Total kolesterol-HDL); SVEF: Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu; SVDSÇ: Sol ventrikül diyastol sonu çap; SVSSÇ: Sol ventrikül sistol sonu çap.
SAĞLIKLI KONTROL GRUBU VE OBSTRÜKTİF UYKU APNE
SENDROMU’LU HASTALARIN EGZERSİZ TESTİ VERİLERİNİN
KARŞILAŞTIRILMASI
Yapılan egzersiz testinde hasta ve kontrol grubunda iskemik belirti, hipotansif yanıt, EKG değişikliği ve aritmi gelişmedi. Hastaların Bazal kalp hızı, HRR, HR indeksi, metabolik rezervi, HR rezerv yüzdesi ve MET değerleri Tablo 3’te gösterilmiştir. Bazal kalp hızı grup 2 ve grup 3’de kontrol grubuna göre daha yüksek idi (sırasıyla, 86.4 11.1, 85.5 14.6, 72.3 8.7. p=0.000). HRR parametresi açısından değerlendirildiğinde grup 2 ve 3 grup 1’e göre daha düşüktü (sırasıyla, 22.5 8.9, 19.9 9.5, 31.5 5.1 p=0.000). Gruplar HR indeksi açısından değerlendirildiğinde ise aynı şekilde grup 2 ve 3’de grup 1’e göre anlamlı derecede daha düşük idi (sırasıyla, 0.3 0.13, 0.2 0.13, 0.4 0.08, p= 0.000). Hasta gruplarında (grup 2 ve 3) kontrol grubuna göre HR rezervi daha düşük bulundu (sırasıyla, 68.5 17.6,
60.2 14.0 82.4 7.7, p=0.000). Grup 2 ve 3’ün metabolik rezervi kontrol grubuna göre daha düşük idi (sırasıyla, 68.4 9.0, 68.0 13.6, 91.0 9.2, p=0.000). Yine hastaların MET değerleri istatistiksel olarak daha düşük saptandı (sırasıyla, 6.8 1.1, 6.5 1.1, 9.4 1.3, p=0.000). Bütün bu parametreler açısından değerlendirildiğinde grup 2 ile 3 arasında fark yoktu.
Tablo 2. Obstrüktif uyku apnesi sendromu ve sağlıklı kontrol grubunun egzersiz testi verileri
Değişken Grup 1
(n=40) Grup 2 (n=20) Grup 3 (n=34) İstatistik Değeri Bazal Kalp Hızı (atım/dk) 72.3 8.7 72 (57-90) 86.4 11.1* 87.5 (67-103) 85.5 14.6* 83 (64-120) P=0.000 F=18.52 HRR (atım/dk) 31.5 5.1 22.5 8.9* 19.9 9.5* P=0.000 F=22.22 HR indeksi 0.4 0.08 0.4 (0.25-0.68) 0.3 0.13* 0.25 (0.11-0.61) 0.2 0.13* 0.20 (0.05-0.0059 P=0.000 X2=40.586 HR rezervi (%) 82.4 7.7 68.5 17.6* 60.2 14.0* P=0.000 F=28.55 Metabolik rezervi (%) 91.092.0(63.0-9.2 100.0) 68.4 9.0* 68.0(39.0-82.0) 68.0 13.6* 68.0(30.0-93.0) P=0.000 X2=33.64 MET (ml O2/kg/dk) 9.4 1.3 9.0(7.0-12.0) 6.8 1.1* 7.0(3.3-9.0) 6.5 1.1* 6.4(3.3-9.0) P=0.000 X2=31.07 Veriler 0rtalama standart sapma ve ort min max olarak verildi.
HRR: Heart rate recovery; MET: Metabolik eşdeğerli HR: Kalp hızı,
SAĞLIKLI KONTROL GRUBU VE OBSTRÜKTİF UYKU APNE
SENDROMLU HASTALARIN 24 SAAT ELEKTROKARDİYOGRAFİ HOLTER
VERİLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI
Kalp hızı değişkenliğinin zaman ölçümleri holter parametreleri açısından grup 2 ve 3’te grup 1’e göre SDANN ve SDNN’de istatistiki anlamlı düşüklük belirlendi (sırasıyla, p=0.000 ve p=0.000). PNN50 ve RMSSD’de ise gruplar arasında anlamlı fark saptanmadı. Kalp hızı değişkenliğinin frekans ölçümleri değerlendirildiğinde HF ve LF/HF açısından grup 2 ve 3’te grup 1’e göre istatistiki olarak daha yüksekti (sırasıyla, p=0.000, p=0.000). LF değerleri açısından istatistiksel olarak fark saptanmadı (Tablo 3).
Tablo 3. Obstrüktif uyku apnesi sendromu ve sağlıklı kontrol grubunun kalp hızı değişkenliğinin parametreleri
Değişken Grup 1
(n=40) Grup 2 (n=20) Grup 3 (n=34) İstatistik Değeri
SDANN (ms) 109.0 24.9 82.5 15.6* 84.5 17.9* P=0.000 F=16.89 SDNN (ms) 118.2 26.0 88.1 13.8* 89.8 19.8* P=0.000 F=20.44 PNN50 (%) 5.6 4.0 4.0(0.0-14.0) 7.46.5(0.0-18.0) 5.7 5.34.5(0.0-19.0) 4.4 P=0.306 X2=1.049 RMSSD (ms) 26.2 6.3 28.8 9.0 28.2 8.2 P=0.528 F=0.64 LF (Hz) 18.3 9.6 18.5(4.7-44.5) 21.421.2(2.6-29.9) 4.7 18.818.3(2.2-32.0) 6.1 P=0.115 X2=0.063 HF(Hz) 3.2 1.8 2.5(0.68-8.0) 7.2 3.6* 6.4(2.7-12.4) 6.55.9(0.08-12.4) 3.2* P=0.000 X2=12.85 LF/HF oranı 2.5 0.8 2.3(1.2-4.5) 4.0 1.8* 3.5(1.8-8.1) 4.23.8(1.3-11.0) 2.0* P=0.000 X2=12.31 Veriler 0rtalama standart sapma ve ort min max olarak verildi.
SDANN: Standard deviation of the averages NN interval; SDNN: Standard deviation of the NN interval LF:
Düşük frekans; HF: Yüksek frekans; LF/HF oranı: Düşük frekans/ Yüksek frekans oranı. *: Grup2 grup 1’e karşı anlamlı (P<0.05).
TARTIŞMA
Obstrüktif uyku apne sendromu, uyku sırasında belirgin hipoksiye yol açan, tekrarlayan epizodlarla üst solunum yolu obstrüksiyonu ile karekterize bir hastalıktır. Çeşitli klinik ve epidemiyolojik çalışmalarda OUAS ile kardiyovasküler mortalite ve morbidite arasındaki ilişki gösterilmiştir (90). Kardiyovasküler hastalıklar ve OUAS arasındaki bu ilişkiyi açıklayan mekanizmalardan birisi otonom sinir sisteminde oluşan değişikliklerdir (91).
Obstrüktif uyku apne sendromunda tekrarlayan solunum olaylarının, hipoksi ataklarının ve uyku yoksunluğunun sempatik sinir sistemi aktivasyonuna yol açtığı gösterilmiştir. Otonom sinir sistemi ise uyku sırasında oluşan kardiyovasküler değişikliklerde önemli role sahiptir (91). Kronik sempatetik hiperaktivite kardiyovasküler yükü ve hemodinamik stresi arttırır ve hastayı, endotel disfonksiyonuna, koroner spazma, LV hipertrofisine ve aritmilere maruz bırakır (92). Artmış vagal aktivite ise iskemiye bağlı aritmi gelişmesini önler, kan basıncını ve kalp hızını düşürür (93).Obstrüktif uyku apne sendromlu hastalarda otonom sinir sisteminin aktivitesini değerlendirmek için kullanılan yöntemlerden biri de KHD’nin spektral analizidir. Yapılan çalışmalarda otonom disfonksiyonun bir göstergesi olan KHD ile aritmiler arasında ilişki olduğu gösterilmiştir (5). Ayrıca yapılan çalışmalarda otonom disfonksiyonu değerlendirmek amacıyla egzersiz sonlandıktan sonra birinci dakikadaki HRR de kullanılmıştır. Kalp hızının toparlanma zamanı parasempatik tonusdaki azalmayı gösteren kolay uygulanabilen noninvaziv bir yöntemdir (94). Biz çalışmamızda, kardiyovasküler mortalite ve morbiditenin altında yatan mekanizmalardan biri olan otonom sinir sistemi üzerine, OUAS’ın etkisini araştırdık.
Çalışmamızda orta ve ciddi OUAS’lı hastalarda, otonom disfonksiyonun bir ölçütü olan HRR ve HR indeksi değerlerini, kontrol grubuna göre daha düşük bulduk. Bu da bize bu hastalarda parasempatik tonus azalışını göstermektedir. Obstrüktif uyku apne sendromu ile birlikte bulunabilen bir çok klinik tablo ile HRR arasındaki ilişki yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Maeder ve ark (95)’nın yaptığı çalışmada da bizim çalışmamızla uyumlu olarak HRR değerinin OUAS’lı hastalarda daha düşük olduğu ve hastalığın ciddiyeti ile orantılı olduğu gösterilmiştir. Ancak biz çalışmamızda orta ve ciddi OUAS’lı hastalar arasında HRR açısından fark saptamadık. Metabolik rezerv yüzdesi ve HR rezerv yüzdesi daha düşük idi. Ayrıca bizim hasta grubumuzun bazal kalp hızının kontrol grubuna göre yüksek olması artmış sempatik aktivasyonun göstergelerinden birisidir.
Kalp hızı değişkenliği kalbin otonom sinir sistemi aktivitesini yansıtan bir parametredir. Kalp hızı değişkenliği ile efferent kardiyak sempatik-parasempatik modülasyon sinüs nodu seviyesinde ölçülebilmektedir. OUAS olan hastalarda KHD’nin incelenmesi ile apne/hipopne dönemlerinde, sempatik nöral aktivitenin belirgin olarak arttığı gösterilmiştir (96).SDNN, global kalp hızı değişkenliğinin göstergesi olarak kabul edilmektedir ve toplam nörokardiyak inputu temsil eder. SDNN’de azalma, sempatik ve parasempatik sistemin anormal etkileşimini yansıtmaktadır. Bu çalışmada OUAS’lı hastalarda KHD’nin zaman ölçümleri parametrelerinin kontrol grubuna göre belirgin azaldığını tespit ettik (sırasıyla, SDANN p=0.000 ve SDNN p=0.000). Ancak parasempatik tonus artışını gösteren RMSSD ile PNN50 açısından kontrol grubu ile hasta grupları arasında fark saptamadık (sırasıyla p=0.306, p=0.528). Kalp hızı değişkenliğinin frekans ölçümleri değerlendirildiğinde ise parasempatik tonus göstergesi olan HF’nin hasta gruplarında kontrol grubuna göre daha yüksek olduğu, Sempatik-parasempatik sistemi gösteren LF’nin gruplar arasında farklı olmadığı ve LF/HF oranının daha yüksek olduğunu bulduk. LF/HF oranının yüksek olması, artmış sempatik tonusun göstergesidir. HF oranları açısından baktığımızda hastalarımızda artmış vagal aktivite olduğu söylenebilir. Ancak zaman ölçümleri analizlerinde (RMSSD ve PNN50) hasta grubunda yüksek vagal aktiviteyi gösteren sonuçlar elde etmedik. Aytemir ve ark. (89)’nın yaptığı çalışmada da bizim çalışmamıza benzer olarak OUAS’lı hastalarda SDNN’nin daha düşük olduğu, RMSSD ve PNN50 açısından ise kontrol gubu ile OUAS grubunda anlamlı fark olmadığı gözlendi. Bu çalışmanın 24 saatlik verileri incelendiğinde zaman ve frekans alan ölçümleri arasında parasempatik tonusu gösteren veriler arasında uyumsuzluk bulunduğu gözlendi. Bunun nedeni muhtemelen zaman ölçümleri analizlerinin, frekans analizlerine göre daha stabil bir indeks olması ve solunuma bağlı kalp hızı değişimlerinden daha az
etkilenmesine bağlı olmasıdır (4). Ayrıca egzersiz testinden elde ettiğimiz HRR ve HR indeksi değeri de bu hastalarda azalmış vagal aktivite olduğunu göstererek zaman ölçümü analizini desteklemektedir.
Sonuçta bu veriler bize OUAS’lı hastalarda sempatik sinir sisteminin aktive olduğunu ve parasempatik tonus açısından ise azalmış tonusa sahip olduklarını göstermiştir. Yapılan çalışmalarda bu sempatik aktivite artışının uyku sırasında olduğu gözlenmiştir (97). Bizim verilerimiz ise bu uyku sırasındaki sempatik aktivitenin, gün boyu sürdüğünü göstermektedir. OUAS’lı hastalardaki bu sempatik aktivite artışı tekrarlayıcı apnelerle açıklanabilir (98).
Burada dikkat çekici olan sempatik sinir sistemi aktivasyonunun, OUAS olan hastalarda 24 saat boyunca sürüyor olmasıdır.Bu kronik sempatik aktivasyonun, OUAS ile kardiyovasküler morbidite arasındaki ilişkide önemli rol aldığı düşünülmektedir (99).
Çalışmamızın en önemli sınırlayıcısı bu OUAS’lı hastalarda aritmi gelişiminin prospektif olarak takip edilmemiş olmasıdır. Otonom disfonksiyonun değerlendirilmesinde kullanılan ve noninvaziv yöntemlerden olan kalp hızı türbülansı ve miyokardiyal vulnerabilitenin bir göstergesi olan QT dinamisite parametresinin kullanılmamış olması bir diğer sınırlayıcı faktördür. Çünkü yalnızca KHD’nin hem erken atımlardan hem de solunumdan etkilenmesi değerini azaltmıştır.
Sonuç olarak, OUAS, HRR, HR indeksi ve KHD parametrelerindeki kötüleşme ile belirgin olarak ilişkilidir. Hastalarımızda, azalmış HRR ve HR indeksi azalmış parasempatik tonusu, artmış bazal kalp hızı ve KHD parametreleri ise artmış sempatik aktivasyonu göstermiştir. OUAS’lı hastalarda, kardiyovasküler mortalite ve morbiditede önemli rol oynayan otonom sinir sistemi disfonksiyonunun tanısında, egzersiz testi ve KHD parametrelerinin değerlendirilmesi noninvaziv, kolay ulaşılabilir ve kolay uygulanabilir bir yöntemdir.
SONUÇLAR
Bu çalışma, obstrüktif uyku apne sendromunun otonom disfonksiyon üzerine etkisini değerlendirmek için Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Kliniği’nde yapılmıştır. Sonuç olarak;
1. Orta ve ciddi OUAS’lı hastalarda, otonom disfonksiyonun bir ölçütü olan HRR ve HR indeksi değerini, kontrol grubuna göre daha düşük bulduk. Bu da bize bu hastalarda parasempatik tonus azalışını göstermektedir. Ancak biz çalışmamızda orta ve ciddi OUAS’lı hastalar arasında HRR ve HR indeksi açısından fark saptamadık. Ayrıca hasta grubumuzun bazal kalp hızı daha yüksekti.
2. Bizim hasta grubumuzun HR rezervi ve metabolik rezervi daha düşük idi.
3. OUAS’lı hastalarda KHD’nin zaman ölçümleri parametrelerinin (SDNN ve SDANN) kontrol grubuna göre belirgin azaldığını tespit ettik. Ancak parasempatik tonus artışını gösteren RMSSD ile PNN50 açısından kontrol grubu ile hasta grupları arasında fark saptanmadı.
4. Kalp hızı değişkenliğinin frekans ölçümleri değerlendirildiğinde ise
sempatik-parasempatik sistemi gösteren LF’nin gruplar arasında farklı olmadığı ve LF/HF oranının daha yüksek olduğunu bulduk. LF/HF oranının yüksek olması artmış sempatik tonus göstergesidir.
Bu sonuçlarımıza göre, OUAS’lı kardiyovasküler mortalite ve morbidite önemli rol oynayan otonom sinir sistemi disfonksiyonunun tanısında noninvaziv, kolay ulaşılabilir ve kolay uygulanabilir bir yöntem olan egzersiz testi ve KHD parametrelerinin değerlendirilmesi uygun olacaktır.
ÖZET
Obstrüktif uyku apne sendromunda otonom disfonksiyon, sempatik sinir aktivite artışı ve parasempatik tonus azalış ile ilişkilidir. Çeşitli klinik ve epidemiyolojik çalışmalarda obstrüktif uyku apne sendromu ile kardiyovasküler mortalite ve morbidite arasındaki ilişki gösterilmiştir. Bizim amacımız, kalp hızı değişkenliği ve egzersiz testi parametrelerini kullanarak, kardiyovasküler mortalite ve morbiditenin altında yatan mekanizmalardan biri olan otonom sinir sistemi üzerine, obstrüktif uyku apne sendromunun etkisini araştırmaktır.
Çalışmamızda ciddi obstrüktif uyku apne sendromlu (apne hipoapne indeksi ≥ 30, n=34) ve orta derecede obstrüktif uyku apne sendromulu obstrüktif uyku apne sendromu (apne hipoapne indeksi 15–30, n=20) olan hastalar, obstrüktif uyku apne sendromulu olmayan sağlıklı gönlüler (n=40) ile karşılaştırıldı. Kalp hızı değişkenliği analizinde otonom sinir sistemi dengesi obstrüktif uyku apne sendromlu hasta grubunda sempatik sistem lehine değişim gösterdi. 24 saatlik incelemede tüm normal R-R intervallerinin standart sapması ve kayıtlardaki tüm 5 dakikalık segmentlerde R-R intervallerinin oranı tüm obstrüktif uyku apne sendromulu hastalarda anlamlı olarak düşükken yüksek frekans ve düşük frekans/yüksek frekans oranı anlamlı olarak yüksekti. Sempatovagal dengeyi gösteren düşük frekans/yüksek frekans oranı bizim çalışmamızda belirgin olarak yüksekti. Obstrüktif uyku apne sendromlu hastalarda sempatik tonus artışını gösterdik. Biz çalışmamızda kalp hızı toparlanmasını ciddi ve orta obstrüktif uyku apne sendromlu hastalarda kontrol grubuna göre belirgin olarak daha düşük bulduk. Anormal kalp hızı toparlanması değerleri azalmış parasempatik tonusun belirteci olup bir otonum disfonksiyon göstergesidir. Ayrıca hasta grubumuzda sempatik aktivasyonun bir göstergesi olan bazal kalp hızını daha yüksek olarak bulduk.
Bizim sonuçlarımız, obstrüktif uyku apne sendromlu hastalarda otonom sinir sistemi disfonksiyonunu belirlemede, noninvaziv bir metod olan kalp hızı değişkenliği ve egzersiz parametrelerinin kullanılanılabileceğini göstermiştir.
Anahtar kelimeler: Obstrüktif uyku apne sendromu, otonom sinir sistemi disfonksiyonu, kalp hızı toparlanma zamanı, kalp hızı değişkenliği.
IMPACT OF OBSTRUCTIVE SLEEP APNEA SYNDROME ON
AUTONOMIC DYSFUNCTION
SUMMARY
Obstructive sleep apnea syndrome is associated with autonomic dysfunction, either due to increased sympathetic nerve activity or decreased parasympathetic tone. Obstructive sleep apnea syndrome has been linked to cardiovascular morbidity and mortality in several epidemiological and clinical stuydy. The aim of this study was to show the effects of obstructive sleep apnea syndrome on predictors of arrhythmias by the evaluation of heart rate variability and heart rate recovry reflecting the autonomic dysfunction.
Patients with severe obstructive sleep apnea syndrome apnea–hypopnea index ≥ 30, n=34) and patients with mild to moderate obstructive sleep apnea syndrome (apnea–hypopnea index 5–30, n=20) were compared to without obstructive sleep apnea syndrome (control grup, n=40) in the present study. In heart rate variability analysis, autonomic balance changed in favor of sympathetic system in obstructive sleep apnea syndrome patients. Standard deviation of the normal-to-normal interval and standard deviation of the averages normal-to-normal interval in all 24 hour were significantly decreased whereas, high frequency and low frequency/high frequency ratio were significantly increased in obstructive sleep apnea syndrome patients. The low frequency/high frequency ratio, which represents sympatho-vagal balance, was significantly higher in patients with obstructive sleep apnea syndrome in our study. Sympathetic nervous system was found to be affected in obstructive sleep apnea syndrome. Our study showed that heart rate recovry was significantly lower in patients with severe and mild obstructive sleep apnea syndrome compared to control group. Abnormal heart
rate recovery heart rate recovry reflects decreased parasympathetic outflow and is a measure of autonomic dysfunction.
Our results may indicate that heart rate variability parameters and heart rate recovry can be useful noninvasive methods that may detect autonomic nervous system dysfunction in obstructive sleep apnea syndrome.
Keywords: Obstructive sleep apnea syndrome, autonomic nervous system dysfunction, heart rate recovery, heart rate variability.
