T.C.
EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANA BİLİM DALI
WİLSON HASTALARINDA BESLENME
ÖZELLİKLERİNİN KIDMED İNDEKSİ (AKDENİZ
DİYETİ KALİTE İNDEKSİ) İLE
DEĞERLENDİRİLMESİ
UZMANLIK TEZİ
Dr. Gulnar KARIMOVA
DANIŞMAN
Prof. Dr. Sema AYDOĞDU
II ÖNSÖZ
Tez çalışmamın her aşamasında bilgi ve tecrübesiyle bana yardımcı olan ve desteğini esirgemeyen saygıdeğer hocam ve tez danışmanım sayın Prof. Dr. Sema Aydoğdu’ ya,
Eğitimim süresince kıymetli bilgilerini ve tecrübelerini paylaşan, çocuk hekimi olarak yetişmemde çok büyük katkılar sağlayan ve birlikte çalışmaktan gurur duyduğum başta bölüm başkanımız sayın Prof. Dr. Kaan Kavaklı olmak üzere tüm hocalarıma,
Tecrübelerini her zaman bizimle paylaşan, her zaman ablalık yapan, özellikle tez dönemimde özveri ile yardımını hiç esirgemeyen Sayın Doç. Dr. Miray Karakoyun’a,
Asistanlık eğitimi boyunca acısıyla tatlısıyla bir sürü anı paylaştığımız, zor günleri beraber göğüslediğimiz tüm asistan arkadaşlarıma, özellikle Gunay Amanova, Senuber Mahmudova, Şahane Ferhadlı’ya
Teze başladığım günden tezin her aşamasında her türlü desteği veren, yanımda olan kidemlim, kiymetlim Elif Gökce’ye
Tez çalışmamın istatistiksel analizlerini gerçekleştiren, bilgi ve desteğini sunan biyoistatistik uzmanı Sayın Reyhan Kaplan’a,
Asistanlık dönemimde yaşadığım çok zor günlerde yanımda olup, yalnız bırakmayan metabolizma ekibine, özellikle Sayın Doç. Dr. Ebru Canda’ya
Asistanlığa başladığım zamandan beri bana ablalık yapıp, tecrübelerini paylaşan, sıkılmadan her zaman beni dinleyen, Sayın Uzm.Dr. Şule Gökçe’ye
Asistanlığım nedeniyle bana ihtiyaç duydukları anlarda, 4 yıl yanlarında olamadığım, hayatıma en büyük anlamı veren canım oğlum Celil ve Senan’a,
Varlığımın ve bugünlere ulaşabilmemin mimarı olan, en büyük şansım, en büyük destekçilerim, en kıymetli varlıklarım sevgili annem, babam, abim ve kardeşim’e sonsuz teşekkürlerimi sunarım.
Dr. Gulnar KARIMOVA 2020, İzmir
III İÇİNDEKİLER ÖZET ... VI ABSTRACT ... VIII 1. GİRİŞ ... 1 2. GENEL BİLGİLER ... 2 2.1. Wilson Hastalığı ... 2 2.1.1 Epidemiyoloji ... 2 2.1.2 Bakır Metabolizması ... 2
2.1.3 Wilson Hastalığının Tarihçesi ... 6
2.1.4 Wilson Hastalığının Genetiği ... 7
2.1.5. Wilson Hastalığı Patofizyolojisi ... 8
2.2 Hastalığın Doğal Seyri ... 8
2.3 Klinik Bulgular ... 9 2.3.1 Hepatik bulgular ... 10 2.3.2 Nörolojik Bulgular ... 11 2.3.3 Psikiyatrik bulgular ... 12 2.3.4 Göz Bulguları ... 12 2.3.5 Renal Bulgular ... 13 2.3.6 Diğer bulgular ... 13 2.4 Tanı ... 13
2.4.1 Wilson Hastalığında Tanı Kriterleri ... 14
2.4.2 Serum Bakırı ve Seruloplazmin ... 15
2.4.3 Genetik tetkikler ... 16
2.4.4 Karaciğer Biyopsisi ... 17
2.4.5 24 Saatlik İdrarda Bakır Düzeyi ... 18
IV
2.4.7 Hepatik Parenkimal Cu Konsantrasyonu ... 18
2.4.8 Karaciğer Biyopsi Bulguları ... 18
2.4.9 Radyolojik Yöntemler ... 19
2.5 Tedavi ... 19
2.5.1 Medikal Tedavi ... 19
2.5.2 Karaciğer Nakli... 21
2.5.3 Gen tedavisi ... 22
2.5.4 Derin Beyin Uyarımı ... 22
2.5.5 Tedavi İzlemi ... 23
2.6 Diyet ... 23
2.6.1 Akdeniz Diyeti ... 24
2.6.2 KIDMED İndeksi (Akdeniz Diyeti Kalite İndeksi) ... 24
3. GEREÇ VE YÖNTEM ... 26
3.1. Hasta Seçimi ... 26
3.2. Çalışma Dışı Bırakılma Kriterleri... 26
3.3. Hastaların Değerlendirilmesi ... 26
3.4. KIDMED İndeksi (Akdeniz Diyeti Kalite İndeksi) ... 28
3.5 İstatistiksel Yöntem ... 30
4.1. Demografik Özellikler ... 31
4.2 Antropometrik Özellikler ... 34
4.3.Total Vücut Yağ Miktarı ve Oranlarının Değerlendirilmesi... 37
4.4. KIDMED (Akdeniz Diyeti Kalite İndeksi) Sonuçları ... 40
4.4.1. KIDMED Anket Sorularının Değerlendirilmesi ... 40
4.4.2. KIDMED İndeks Sonuçlarının Değerlendirilmesi ... 43
4.4.3. KIDMED İndeks Sonuçlarının Cinsiyete Göre Değerlendirilmesi ... 45
4.4.4. KİDMED İndeks Sonuçlarının Cinsiyete Göre İyi+Orta ve Kötü Uyum Olarak Yeniden Değerlendirilmesi ... 46
V
4.4.5 KIDMED İndeks Sonuçlarının Yaş Grubuna Göre Değerlendirilmesi ... 48
4.4.6 Olguların Yaş Gruplarına Göre Total Vücut Yağ ve Yağ Oranının Karşılaştırılması ... 51
4.4.7 Total Vücut Yağ Oranı ve Yağ Miktarının Cinsiyete Göre Değerlendirilmesi .. 53
4.4.8 Wilson Grubunun Biyokimyasal, İdrar ve Antropometrik Parametrelerin Korelasyon Analizi İle Değerlendirilmesi ... 56
5. TARTIŞMA ... 59
5.1 KIDMED Anket Sonuçlarının Yorumlanması ... 62
5.1.1 KIDMED İndeks Skorunun Yorumlanması ... 65
5.1.2 KIDMED İndeksinin Yorumlanması... 66
VI ÖZET
Amaç: Wilson hastalığı dokularda bakır birikimi ile karakterize, beslenmenin hastalığın prognozunda önemli bir yere sahip olduğu, bakırdan kısıtlı diyet uygulanması gereken genetik bir hastalıktır. Çalışmamızın amacı, Wilson olgularının Akdeniz diyetine uyumunu değerlendirmektir.
Yöntem: Çalışmamız retrospektif olarak tasarlanmış olup, çalışmaya 2019-2020 tarihleri arasında Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hastanesi Çocuk Gastroenteroloji,Hepatoloji ve Beslenme polikliniğinde Wilson hastalığı tanısı ile takipli, başka bir kronik hastalığı olmayan, 5-18 yaş arası 60 Wilson Hastası ve Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hastanesi Genel Pediatri polikliniğine başvuran, 5-18 yaş aralığında, eşlik eden kronik bir hastalığı olmayan 90 olgudan oluşan kontrol grubu dahil edildi.
Tüm olguların yaş, cinsiyet, boy, kilo SDS’leri değerlendirildi. Ayrıca; iki grubun KIDMED indeksi (Akdeniz Diyeti Kalite İndeksi) incelenip, TANITA SC-330 ile vücut yağ analizi yapıldı. KIDMED indeksi, Akdeniz diyetinin özelliklerini içeren 16 sorudan oluşan bir anketle değerlendirilir. Ankette süt ve süt ürünleri tüketim sıklığını, meyve–sebze tüketimini, ayaküstü gıda (fast-food) tüketim sıklığını, zeytin yağı ve balık tüketimini sorgulayan sorular mevcuttur. Anketin sonucu ≥8 puan iyi uyum, 4-7 puan arası orta (geliştirilmesi gerekli), ≤3 puan kötü diyet kalitesi olarak değerlendirildi.
Bulgular: Hasta grubunun %40’ı kız; %60’ı erkek; kontrol grubunun ise %57,8’i kız, %42,2’si erkektir. Hasta grubundaki çocukların yaş ortalaması 12,73 ± 4,40; kontrol grubunun yaş ortalaması; 13,59 ± 2,76 olarak hesaplanmıştır. Hasta ve kontrol grubundaki çocukların antropometrik özelliklerine göre değerlendirildiğinde istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık tespit edilmemiştir (p>0,05). Total vücut yağ miktarı ve oranı açısından değerlendirildiğinde, Wilson tanılı kız grubu ile kontrol grubundaki çocuklar arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı saptanmıştır (p= 0,001/ p=0,005). Kontrol kız grubunun %29’unun KIDMED indeks sonucu kötü diyet kalitesi gösterirken, Wilson grubunda kötü diyet uyumu tespit edilmemiştir (p=0,000).
VII
Olgular yaş grubuna göre ≤11 ve >11 olmak üzere 2 gruba ayrıldığında; Wilson ≤11 ve >11 yaş grubunda KIDMED indeksi anlamlı derecede yüksek olduğu tespit edilmiştir (p=0.000).
Spearman’s korelasyon analizi kullanılarak KIDMED indeksi ile yaş, ağırlık, boy, VKİ ve bunların SDS’leri, ayrıca toplam vücut yağı ve oranı değerlendirilmiştir. Wilson olgularının VKİ ve KIDMED skoru arasında istatistiksel olarak anlamlı pozitif yönlü ve orta düzey bir ilişki tespit edilmiştir (p<0,01; r=0,425). “Düzenli olarak kuruyemiş tüketirim (haftada en az 2-3 kez).” sorusuna pozitif yanıt veren Wilson olgularında 24 saatlik idrarda bakır atılımının fazla olduğu tespit edilmiştir (p=0,000).
Sonuç: Sağlıklı yaşamak adına belirli bir çerçevede diyet yapmak zorunda olan Wilson hastaları ile özel bir diyeti olmayan sağlıklı çocukların KIDMED indeksi üzerinden Akdeniz diyeti uygulamaları değerlendirildiğinde; Wilson hastalığı olan grupta Akdeniz diyetine uyumun daha fazla olduğu saptanmıştır.
VIII ABSTRACT
Evaluation of Nutritional Characteristics with Mediterranean Diet in Wilson Patients
Aim: Wilson disease is a genetic disorder characterized by the accumulation of copper in tissues, where nutrition has an important place in the prognosis of the disease, and a restricted diet from copper must be applied. The aim of our study is to evaluate the adaptation of Wilson cases to the Mediterranean diet.
Materyal and Methods: Our study was designed retrospectively: The study included 60 patients aged between 5-18 years who were followed-up with the diagnosis of Wilson in Ege University Medical Faculty Hospital Pediatric Gastroenterology outpatient clinic between the dates 2019 and 2020, and between the ages of 5-18 years who admitted to the General Pediatric Polyclinic of Ege University Medical Faculty Hospital. The control group consisted of 90 patients with no accompanying chronic disease.
Age, gender, height and weight SDS of all cases were evaluated. Also, KIDMED index of two groups was examined and body fat analysis was performed with TANITA SC-330. KIDMED index (Mediterranean Diet Quality Index). It is evaluated with a questionnaire consisting of 16 questions containing the characteristics of the Mediterranean diet. There are questions about the frequency of consumption of milk and milk products, the consumption of fruits and vegetables, the frequency of fast-food consumption, the consumption of olive oil and the consumption of fish. The results of the questionnaire were evaluated as ≥8 points good fit, 4-7 points medium (development required), ≥ 3 points of poor diet quality.
Results: 40% of the patient group are girls, 60% are boys, 57.8% of the control group are girls and 42.2% are boys. The median age of the patient group was 12.73 ± 4.40 and the control group was 13.59 ± 2.76. No statistically significant difference was found when the anthropometric characteristics of the patient group and control group were evaluated (p>0.05). The difference between the girls with Wilson's disease and the children in the control group was statistically significant (p= 0.001/ p=0.005). While 29% of the control girl group had poor dietary quality, poor dietary compliance was not detected in the Wilson group (p=0.000).
IX
When the cases were divided into 2 groups ≤11 and >11 according to age group, it was found that KIDMED index in Wilson ≤11 and >11 age group were significantly higher (p=0.000).
Using Spearman's correlation analysis, the KIDMED index, age, weight, height, BMI and their SDS, as well as total body fat and ratio were evaluated. A statistically significant positive and moderate correlation was found between BMI and KIDMED score of Wilson patients (p<0.01; r=0.425). “Regularly consume nuts (at least 2-3 times a week)."in Wilson patients who responded positively to the question, copper excretion in the urine for 24 hours was found to be greater (p=0.000).
Discussion: When we observed the Mediterranean diet practices on the KIDMED index of Wilson patients and healthy children who do not have a specific diet in order to live healthy, we found that the group with Wilson's disease was more compliant with the Mediterranean diet.
X
TABLOLAR LİSTESİ
TABLO 1 WILSON HASTALIĞI TANI SKORLAMASI (63) ... 14
TABLO 2: LABORATUVAR PARAMETRELERİ ... 28
TABLO 3: KIDMED ANKETİ (42) ... 29
TABLO 4: KIDMED İNDEKS YORUMU ... 29
TABLO 5: HER İKİ GRUBUN YAŞINA İLİŞKİN TANIMLAYICI İSTATİSTİKLERİ .... 32
TABLO 6 : BIYOKIMYASAL VE 24 SAATLIK IDRARDA BAKIR TESTLERIN SONUÇLARI ... 33
TABLO 7: OLGULARIN DEMOGRAFİK VE ANTROPOMETRİK VERİLERİ ... 35
TABLO 8: WİLSON VE KONTROL GRUBUNUN TOTAL VÜCUT YAĞ MİKTARI DAĞILIMI ... 38
TABLO 9: WİLSON VE KONTROL GRUBUNUN TOTAL VÜCUT YAĞ ORANININ DAĞILIMI ... 38
TABLO 10: CİNSİYETE GÖRE TOTAL VÜCUT YAĞ DEĞERLERİNİN (KG) KARŞILAŞTIRILMASI ... 39
TABLO 11: CİNSİYETE GÖRE TOTAL VÜCUT YAĞ ORANININ DEĞERLENDİRİLMESİ ... 40
TABLO 12: “KIDMED ANKET SORULARININ DEĞERLENDİRİLMESİ ... 41
TABLO 13: KIDMED İNDEKS SKORU VE KIDMED İNDEKS SONUCU ... 44
TABLO 14: CİNSİYETE GÖRE KİDMED İNDEKS SKORUNUN DEĞERLENDİRİLMESİ ... 45
TABLO 15: YAŞ GRUPLARINA GÖRE KİDMED İNDEKS SKORUNUN DEĞERLENDİRİLMESİ ... 48
TABLO 16: YAŞA GÖRE KİDMED İNDEKS SONUCUNUN DEĞERLENDİRİLMESİ . 50 TABLO 17: YAŞ GRUPLARINA GÖRE TOTAL VÜCUT YAĞ MİKTARININ İKİ GRUP ARASINDA KARŞILAŞTIRILMASI ... 52
TABLO 18: YAŞ GRUPLARINA GÖRE TOTAL VÜCUT YAĞ ORANININ İKİ GRUP ARASINDA KARŞILAŞTIRILMASI ... 53
XI
TABLO 19: CİNSiYETE GÖRE TOTAL YAĞ DEĞERİ SKORUNUN
DEĞERLENDİRİLMESİ ... 54 TABLO 20: YAŞ GRUPLARINA GÖRE TOTAL VÜCUT YAĞ ORANI
DEĞERLENDİRİLMESİ ... 55 TABLO 21: SPEARMAN’S KORELASYON ANALİZİ İLE KIDMED İNDEKS SKORU
VE TÜM PARAMETRELERİN KORELASYON ANALİZ SONUÇLARI (WİLSON) ... 57 -TABLO 22: SPEARMAN’S KORELASYON ANALİZİ İLE KIDMED İNDEKS SKORU
İLE TÜM PARAMETRELERİN KORELASYON ANALİZ SONUÇLARI (KONTROL GRUP) ... 58
XII
ŞEKİLLER LİSTESİ
ŞEKİL 1 BAKIR METABOLİZMASI (25) ... 4 ŞEKİL 2 ATP7B’NİN ŞEMASI (26) ... 5 ŞEKİL 3 İNTRASELÜLER BAKIR TRAFİĞİ (103) ... 6 ŞEKİL 5: AÇIKLANAMAYAN KARACIĞER HASTALIĞINDA WİLSON
HASTALIĞI TANISINA YAKLAŞIM (56) ... 16 ŞEKİL 6: WİLSON HASTALIĞINDA GENETİK YAKLAŞIM ALGORİTMASI
XIII
RESİMLER DİZİNİ
RESİM 1: KAYSER-FLEISHER HALKASI (104)... 12 RESİM 2: TANİTA CİHAZI ... 27 RESİM 3: WİLSON HASTALARI VE KONTROL GRUBUNUN BOY DAĞILIMI ... 27
XIV
GRAFİKLER DİZİNİ
GRAFİK 1: WİLSON HASTALARI VE KONTROL GRUBUNUN CİNSİYET
DAĞILIMI ... 31
GRAFİK 2: YAŞ GRUBUNA GÖRE OLGULARIN DAĞILIMI ... 32
GRAFİK 3: WİLSON VE KONTROL GRUBUNUN YAŞ DAĞILIMI... 35
GRAFİK 4: WİLSON VE KONTROL GRUBUNUN BOY DAĞILIMI ... 36
GRAFİK 5: WİLSON VE KONTROL GRUBUNUN AĞIRLIK DAĞILIMI ... 36
GRAFİK 6: WİLSON VE KONTROL GRUBUNUN VKİ DAĞILIMI ... 37
GRAFİK 7: WİLSON VE KONTROL GRUBUNUN VKİ SDS DAĞILIMI ... 37
GRAFİK 8: ÇOCUKLARIN CİNSİYETE GÖRE TOTAL VÜCUT YAĞ MİKTARININ DEĞERLENDİRİLMESİ ... 39
GRAFİK 9: ÇOCUKLARIN CİNSİYETE GÖRE TOTAL VÜCUT YAĞ ORANLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ ... 40
GRAFİK 10: OLGULARININ KİDMED İNDEKS SKORLARININ DAĞILIMI ... 44
GRAFİK 11: KİDMED İNDEKS SONUÇLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ ... 45
GRAFİK 12: CİNSİYETE GÖRE KİDMED İNDEKS SKORUNUN DEĞERLENDİRİLMESİ ... 46
GRAFİK 13: KIZLARDA KİDMED İNDEKS SONUCUNUN DEĞERLENDİRİLMESİ ... 47
GRAFİK 14: ERKEKLERDE KIDMED İNDEKS SONUCUNUN DEĞERLENDİRİLMESİ ... 48
GRAFİK 15: YAŞA GÖRE KİDMED SKORLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ ... 49
GRAFİK 16: 0-11 YAŞ ARASINDAKİ OLGULARIN KIDMED İNDEKS SONUCUNUN DEĞERLENDİRİLMESİ ... 50
GRAFİK 17: 12 YAŞ VE ÜZERİNDEKI OLGULARIN KIDMED İNDEKS SONUCUNUN DEĞERLENDİRİLMESİ ... 51
GRAFİK 18: OLGULARIN YAŞA GÖRE TOTAL VÜCUT YAĞ MİKTARI SONUCUNUN DEĞERLENDİRİLMESİ ... 52
XV
GRAFİK 19: OLGULARIN YAŞA GÖRE TOTAL VÜCUT YAĞ ORANI
SONUCUNUN DEĞERLENDİRİLMESİ ... 53 GRAFİK 20: ÇOCUKLARIN CİNSİYETE GÖRE TOTAL VÜCUT YAĞ
MİKTARININ DEĞERLENDİRİLMESİ ... 54 GRAFİK 21: OLGULARIN CİNSİYETE GÖRE TOTAL VÜCUT YAĞ
XVI
KISALTMALAR
WH : Wilson Hastalığı KF : Kayser-Fleischer OR : Otozomal resesif ATP : Adenozin Trifosfat DSÖ : Dünya Sağlık Örgütü ABD : Amerika Birleşik Devletleri CTR 1 : Bakır Transporter 1
hCtr1 : İnsan Bakır Transporter 1 hCtr2 : İnsan Bakır Transporter 2 CTR3 : Bakır Transporter 3 SOD : Süperoksit Dismutaz TGN : Transgolgi Ağı GSH : Glutatyon
ALP : Alkalen Fosfataz
MRG : Manyetik Rezonans Görüntüleme
Hb : Hemoglobin
BT : Bilgisayarlı Tomografi TM : Tetratiomolibdat Ort : Ortalama
1. GİRİŞ
Wilson hastalığı (WH) bakır transportundan sorumlu P-tip ATPaz proteinini kodlayan ATP7B geninde olan mutasyon sonucu gelişir. Wilson hastalığı 1465 aminoasitlik bir transmembran proteini olan ATPaz’ı (ATP7B) kodlayan ATP7B gen mutasyonuna bağlı otozomal resesif bir hastalıktır (1). Bu mutasyon sonucu bakır; karaciğer, beyin ve diğer organlarda birikir. Wilson hastalığının görülme sıklığı yaklaşık 1/30 000 olarak kabul edilmektedir. Hastalığın klinik bulguları tutulan organa göre değişmektedir. Genel olarak karaciğer ve MSS tutulumu görülmektedir.
Wilson hastalığı ilk kez 1912 yılında S.A. Kinnear Wilson isimli bir nörolog tarafından tanımlanmıştır. Wilson, Londra'da bulunan The National Hospital Queen Square Hastanesi'nde, "karaciğer sirozu ile ilişkili familyal bir nörolojik hastalık" isimli doktora tezinde hastalığın “progresif hepatolentiküler dejenerasyon” şeklinde olduğunu tanımlamıştır (2).
1951 yılına kadar Wilson hastalığı ölümcül bir hastalık olarak bilinmekteydi. Cumings, Wilson hastalığının etiyolojisinde bakırın önemli olduğunu, İngiliz antilewisit (BAL veya dimerkaprol) ile yapılan şelasyon tedavisinin Wilson hastalarında kullanılabileceğini önermiştir (3). 1956 yılında John Walshe, 123 Penisilamin’in klinik yararının olduğunu bildirmesi ile Wilson hastalığının tedavisinde devrim yaratmıştır (1).
1993 yılında Wilson hastalığının genetik bir hastalık olduğunu saptanmıştır. Hastalıktan sorumlu genin ATP7B olduğu ve bu genin 13. kromozomda (13q14.3) yerleştiği tespit edilmiştir. ATP7B geni karaciğer hücrelerinde exprese edilmektedir. ATP7B genindeki mutasyonlar, bakırın hücre dışına transportunu düzenleyen membran proteinin fonksiyonunu bozarak etkisini göstermektedir. Sonuç olarak bakırın biliyer sisteme salınımı ve seruloplazmin sentezi azalmaktadır. Bakırın safra ile atılamaması, karaciğer başta olmak üzere diğer organlarda birikmesine neden olmaktadır. Hastalığın klinik bulgularının ortaya çıkması genelde 1. dekatta hepatik, 2. dekatta ise nöropsikiyatrik bozukluk olarak gözükmektedir. Hastalığın prognozu açısından erken tanı önemlidir (2).
2
2. GENEL BİLGİLER
2.1. Wilson Hastalığı
Wilson hastalığı (WH) böbrek, karaciğer, beyin ve korneada fazla miktarda bakır birikmesi sonucu gelişen ve otozomal resesif geçen hastalıktır (4).
2.1.1 Epidemiyoloji
Yapılan çalışmalarda dünya genelinde hastalığın prevalansının 1/30.000 olduğu saptanmıştır (5). Bu hastalığın taşıyıcı sıklığının 1/90, insidansının ise 1/50.000 -100.000 doğum arasında olduğu bildirilmektedir (6). Avrupa'da klinik prevalansının 1.2 ile 2 / 100.000 arasında olduğu tahmin edilmekte ancak genetik prevalans daha yüksek olarak görülmektedir (1/7000) (7).
Wilson hastalığının en sık görüldüğü bölgelerden biri Girit adasının küçük bir dağ köyüdür. Bu bölgede hastalığının insidansının 1/15 doğum olduğu bildirilmektedir. Prevalansın bu kadar yüksek olmasının nedeninin izole alandaki akraba evliliği sıklığının fazla olmasından kaynaklandığı tahmin edilmektedir. Bu bölgede yaşayan insanlarda hastalığın taşıyıcı sıklığı 9/100 olarak belirtilmiştir (8). Fransa'da, hastalığın klinik prevalansının 3 / 200.000 civarında olduğu tahmin edilmektedir (9). Hong Kong'da 660 olgunun bakılan haplotip analizine göre, Çinliler arasında hastalığının insidansı 1/5400 olarak görülmüştür (10). Bu oran, Çinli hastaların ortalama ölüm oranının Amerikan veya Avrupa popülasyonundan daha yüksek olduğunu göstermektedir (11).
Genetik olarak tek yumurta ikizlerinde başlangıç yaşı ve klinik bulguları benzerlik göstermekle birlikte biyokimyasal veriler ve organ sistem tutulumlarındaki farklılıklar, hastalığın ortaya çıkışında çevresel veya diğer faktörlerin varlığına işaret etmektedir. Avrupa ve Kuzey Amerika'da en yaygın mutasyon p.H1069Q iken, Asya'da en yaygın mutasyon p. Arg778L’dir (12).
2.1.2 Bakır Metabolizması
Bakır esansiyel bir elementtir ve özel koproproteinler içinde yer almaktadır. Nöroendokrin peptitlerin aktivasyonunda (peptitil-a-monoksijenaz), melanin biyosentezinde (tirozinaz), katekolamin sentezinde (dopamin-p-monooksijenaz), reaktif oksijen radikallerine
3
karşı korunmada (süperoksit dismutaz), kollajen, elastinin çapraz bağlanmasında ve diğer birçok hücresel işlemde yer alan çok önemli enzim sisteminin kofaktörüdür (13).
Bakırdan zengin gıdalar, karaciğer, böbrek, kabuklu deniz hayvanları, çikolata, kuru fasülye, bezelye, patates, kabuklu yemişlerdir. Bundan dolayı insanlarda, ağır emilim bozukluğu olmadığı, Cu kısıtlı diyet uygulanmadığı veya fazla miktarda demir, çinko veya askorbik asit alınmadığı taktirde bakır eksikliği nadir olarak görülmektedir (14,15). Gıdalarla alınan bakırın %40'ı duodenum ve proksimal jejunumdan emilir. Bakır, albümin ve aminoasit histidine bağlanarak karaciğere taşınır. Diyetle bakır alımı günde yaklaşık 1 ila 2 mg'dır (14). Bakır için günlük gereksinim yaklaşık 0.75 mg'dır. İnsan vücudundaki toplam bakır içeriği yeni doğmuş bir bebekte yaklaşık 12 mg, yetişkinlerde ise 50 ila 120 mg olduğu tahmin edilmektedir. Anne sütündeki bakır nispeten azdır (16,17). Emzirmenin ik dönemlerinde anne sütünde 0,7 mg / L'ye kadar olan bakır, hızla 0,2 mg / L'ye düşer. Bu bakır düzeyi Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından önerilen bakır alımından daha azını sağlamaktadır (18). Bu dönemde, bakır alımındaki herhangi bir eksiklik karaciğer bakır depolarını harekete geçirerek karşılanabilmektedir.
Diyetle alınan bakırın %50’si emilmeden dışkıyla, %30’u cilt yoluyla atılmaktadır. Böbreklerle atılan kısmı ise <0,07 mg/gün’dür. Bakırın homeostazı için önemli olan %20’lik kısmı ise safra yoluyla bağırsağa geçerek dışkıyla atılmaktadır (19).
Serumda olan bakırının %71’i seruloplazmine, %19’u albumine, %12’si aminoasitlere, %7’si transkopreine bağlı olarak taşınır. Hepatositler bakırın tutulması ve safra ile atılımını düzenler. Safra ile atılan bakır tekrar emilemediği için enterohepatik sirkülasyona girmez. Bakırın tek atılım yolu safra yolu olduğu için bu yolakta herhangi bir bozukluk olduğu durumlarda karaciğerde kolaylıkla Cu birikir. Detaylı olarak Şekil 0.1 de bakır metabolizması anlatılmıştır.
Cu emildikten sonra portal sisteme hızlıca geçer. Bakır hepatosit plazma membranındaki bakır taşıyıcı protein 1 (CTR 1) aracılığı ile hücre içine girmektedir (20). Yapılan bazı çalışmalarda CTR1’in sadece karaciğerde eksprese edilmediği gösterilmiştir (21). CTR1 olmadan da Cu' ın henüz belli olmayan mekanizmalarla hücre içerisine girebildiğini gösteren yayınlar mevcuttur (20).
Bakır karaciğerde metallothionin ile depo edilir. Metallothioneinler (MT), sisteinden zengin intrasellüler proteinlerdir. Bu proteinlerin bakır, çinko, kadmiyum gibi metalleri kendine bağlar. MTI, MTII hepatosit içinde bulunarak, en önemli görevleri intrasellüler
4
proteinleri bakır toksisitesinden korumak ve hücre içerisinde "Cu scavenger "i (bakır temizleyicisi) olarak davranmaktır (22).
Bakır hepatositlerin bazolateral tarafında bulunan CTR1’e bağlanarak hücre içerisine girdikten sonra şaperonlar (süperoksit dismutaz ve antioksidan protein 1 (Atox1) aracılığı ile ATP7A ve ATP7B taşıyıcılarına aktarılır (23).
Sitoplazmik Cu şaperonu olan Atox 1 bakırı ATP7B 'ye iletir. Bu ileti MXCXXC Cu bağlayıcı motifi üzerinden gerçekleşmektedir. MXCXXC Cu bağlayıcı motifi hem atox 1 hem de ATP7B üzerinde mevcuttur (24).
5
ŞEKİL 2 ATP7B’NİN ŞEMASI (26)
ATP7B esas olarak karaciğerde eksprese edilen P-tip ATPaz olup 2 subsellüler alanda bulunur; trans-Golgi ağında ve sitoplazmik veziküllerde (27). ATP7B; altı bakır bağlayan bölge, bir ATP-bağlayan domain, sekiz trans membran segmenti, bir fosforilasyon bölgesi, bir transmembran katyon kanalı ve bir transdüksiyon domaine sahiptir. Protein yapısındaki bu enzim sitoplazmik taşıyıcılardan (bakır şaperonları) bakırı alarak trans golgi ağındaki koproenzimlere (seruloplazmin) ulaştırır ve böylece hücre içi bakır içeriğini düzenler. Aynı zamanda hücre içi bakır düzeyi yükseldiğinde enterositin bazolateral tarafındaki plazmaya ve hepatositin apikal tarafından safra kanallarına doğru bakırın membran geçişini kolaylaştırır (28) Şekil (2).
Seruloplazmin, hepatositler tarafından sentezlenen, geni 3. kromozomun q23-q24 bölgesinde lokalize olup alfa 2 globulin fraksiyonunda yer alan ve dolaşıma salgılanan 132 kDA ağırlığında bir proteindir. 1952 yılında Scheinberg ve Gitlin Wilson hastalığında serum seruloplazmin düzeyinin düşük olduğunu saptamışlardır (29).
Seruloplazmin 1046 aminoasitten oluşup Seruloplazmin 1046 aminoasitten oluşup, 6 adet bakır atomu içermektedir. Bakır içermeyen serüloplazmin, aposerüloplazmindir. Holoserüloplazmin ise bakır ile bağlı serüloplazmindir ve her 1 mol serüloplazmin 6 bakır atomu taşımaktadır (30). Seruloplazminin aynı zamanda ferrooksidaz aktivitesi mevcuttur.
6
ATP7B'nin eksikliği sonucu seruloplazmin sentezi sırasında Cu’ın yerleşimi gerçekleşmediğinden aposeruloplazmin sentezlenmiş olur. Ferrooksidaz aktivitesi olmayan aposeruloplazmin dolaşımdan çıkarılır.
ŞEKİL 3 İNTRASELÜLER BAKIR TRAFİĞİ (103)
2.1.3 Wilson Hastalığının Tarihçesi
Wilson hastalığı, ilk kez 1912 yılında S.A. Kinnear Wilson isimli bir nörolog tarafından tanımlamasından 10 yıl önce, 1902 'de Kayser ve 1903, 1912’de Fleischer ilk kez WH’ da pigmente korneal halkaları tanımlamıştır.
1929 ve 1930 yıllarında Wilson hastalarının beyin ve karaciğer dokularında aşırı bakır biriktiği saptanmış ve 1952 yılında serum seruloplazmininin WH hastalarında düşük olduğu tespit edilmiştir (35). Hall tarafından 1921 yılında WH’nin otozomal resesif geçişli olabileceği bildirilmiş ve I960 yılında Beam tarafından bu bilgi doğrulanmıştır (36). 1993 yılında hastalığın genetik nedeni olan gen ATP7B klonlanmıştır (37).
1951'de Cumings, Denny ‐ Brown ve Orter, intramüsküler BAL'ın WH’nın tedavisinde yararını bildirmişlerdir (38, 39). Bu ilacın yan etkilerinin fazla olacağını
7
düşündüğü için, John Walshe 1956 yılında 123 penisilaminin klinik yararının olduğunu bildirmesi bu hastalıkta devrim yaratmıştır.
1956 yılında Walshe intramüsküler kullanılan dimerkaprol’ün toksik etkilerinin fazla olmasından dolayı penisilaminin klinik yararının daha fazla olacağını ileri sürerek, WH’ nın tedavisinde devrim yaratmıştır. Walshe penisilaminin kullanımından sonra toksik reaksiyonun gözlenmemesi, idrarda bakır atılımının artmasından dolayı BAL'dan daha faydalı olduğunu kanıtlamıştır (40). 1969 yılında penisillamin tedavisine alternatif arayan Walshe, trientin kullanmaya başlamıştır. Penisillamine dirençli olan vakalarda bu ilacı kullandıktan sonra yararlı etkilerini bildirmiştir. Her iki ilaç hala WH’da kullanılan ana şelatör tedavilerdir (41). Schouwink ve Hoogenrand 1960’lı yılların başında WH için çinko kullanımını önermiştir (42). Walshe 1986 yılında WH’da amonyum tetrathiomolibdatın tedavide kullanabileceğini bildirmiştir (43).
2.1.4 Wilson Hastalığının Genetiği
WH, kromozom 13'ün kısa kolunda bulunan ve 20 intron, 21 ekson içeren ATP7B'deki mutasyonların neden olduğu otozomal resesif bir hastalıktır (44). 1986 yılında WH geninin 13’üncü mutasyonda olduğu saptanmıştır (45). 1953 yılında Bearn, Wilson hastalığının otozomal resesif geçişli olduğunu söylemiş ve 30 ailede yaptığı genetik analizlerle bunu doğrulamıştır. WH’ nda ATP7B kodlayan genle ilgili bugüne dek 600' den fazla mutasyon saptanmıştır (7). Bu mutasyona sahip genlerin çoğunun heterozigot olduğu bildirilmektedir. En sık görülen mutasyon His 1069 Glu, en az görülen mutasyon 2874 del C ve Arg 778 Lösin olduğu bildirilmiştir. Orta Doğu ve Kuzey Avrupa'daki hastalarda % 50-80 oranıyla en sık görülen mutasyon H1069Q'dur. Güneydoğu Asya'da, ekson 8'deki R778L mutasyonu daha sık bulunur ve allel sıklığı %14-49 dur. Mutasyonların özelliğine göre hastalığın fenotipi değişebilir. Örnek olarak, H1069Q mutasyonu daha genç yaşlarda başlayıp hızlı nörolojik tutulumla karakterizedir (46).
Bazı çalışmalar, WH’ın fenotipinde ATP7B dışında bazı proteinlerin ve mutasyona uğramış genlerin rolü olduğunu göstermiştir. Trigliserid metabolizmasında rol oynayan Patatin benzeri fosfolipaz alanı içeren protein 3 (PNPLA3), WH’da hepatik steatoz (karaciğerde yağ birikimi) şiddeti ile ilişkilendirilmiştir (47).
Lipid metabolizmasında rol oynayan ikinci bir gen, Apolipoprotein E’deki ε4 alelinin (ApoE ε4) WH’nin fenotipinin bir modifikatörü olduğu ileri sürülmüştür, ancak yapılan başka bir çalışmada APOE ε 4 genotipinin WH’da hepatik veya nörolojik fenotip ile hiçbir ilişkisi
8
olmadığını gösterilmiştir (48,49). Nörodejeneratif hastalıkla, amiloid prekürsör protein (APP) ve prion proteinin (PrP) ilişkili olduğu düşünülmektedir (50).
2.1.5. Wilson Hastalığı Patofizyolojisi
WH’da karaciğerde biriken bakır, serbest radikallerin ortaya çıkmasına ve lipid peroksidasyonun indüklemesine neden olmaktadır. Ortaya çıkan serbest radikaller hücre içerisinde glutatiyon depolarının boşalmasına, bunun sonucunda lipit, enzim, hücre içi iskelet proteinlerinin oksidasyonuna neden olmaktadır (51). Hepatositlerin nekrozu sonucu ortaya çıkan bakır hepatosit hasarına, inflamasyona, fibrogenezise neden olmaktadır. Sonuç olarak; karaciğer hasarı, steatozis ve siroza neden olmaktadır. Bu hastalarda fulminan karaciğer yetmezliği de gelişebilmektedir. Hepatositlerin nekrozu sonucu dolaşıma verilen bakır artarak bakır toksisitesine neden olmakta ve bu toksisite en çok santral sinir sistemini etkilemektedir.
Etkilenen bireyler diyetlerinde normal miktarda bakır almalarına rağmen, bakırın safradan salgılanmasındaki yolakta bozuklukdan dolayı karaciğerin bakırı tutma kapasitesi aşılınca bakır kan dolaşımına geçerek diğer organlarda, özellikle, göz, beyin, böbreklerde birikmektedir (52).
WH’de işlevsel ATP7B'nin olmaması aposeruloplazmin sekresyonun artmasına ve enzimatik aktivitesi düşük olan seruloplazminin oluşmasına neden olmaktadır. Serum bakırının %95'i seruloplazmin ile taşınmaktadır. Seruloplazmin düzeyi doyuma ulaşınca, geriye kalanı bakır albumin ile taşınmaktadır. WH’da seruloplazmin düzeyi düşünce, albumin-bakır fraksiyonu artmaktadır. Böbreklerde kolayca albuminden dissosiye olan bakır, idrar bakır düzeyinin artmasına neden olmaktadır (52).
2.2 Hastalığın Doğal Seyri
Wilson hastalığında major organlarda bakır bikimine rağmen klinik bulguların geç ortaya çıkmasından dolayı yapılan araştırmalarda, hastalığın belirli basamaklarda oluştuğu görülmüştür (53).
Evre I’de hasta asemptomatikdir, genelde 5 yaşın altında görülmektedir. Bakır hepatositlerin sitozollerinde birikmektedir.
Evre II’de hepatosit içerisindeki bakır sitozollerden lizozomlara geçerek karaciğerden dışarı atılmaktadır. Bu evrede bakırın sitozolden lizozomlara geçiş hızına göre hasta asemptomatik veya karaciğer hastalığı semptomlarını gösterebilmektedir.
9
Evre III’de, bakırın lizozomlarda birikim sonucu fibrozis veya sirozis gelişir. Bu evrede bakır aynı zamanda farklı dokulardada birikebilmektedir (Örnek; beyin, kornea, böbrek veya iskelet vs.).
Evre IV’de bakırın karaciğer ve beyinde birikmesi yavaş gerçekleşirse, hasta yıllarca asemptomatik kalabilmekte, eğer bakır birikimi hızlı oluşursa kısa sürede karaciğer, SSS hastalığı veya her ikisi de görülebilmektedir.
Evre V’de; son evre olarak görülmektedir. Bu evrede çocuklarda karaciğer yetmezliği veya dönüşümsüz beyin hasarı görülmektedir.
2.3 Klinik Bulgular
Wilson hastalığında klinik bulguların ortaya çıkması değişiklik gösterebilmektedir. Bundan dolayı çoğu zaman hastalığın tanısı ileri yaşlarda konulmakta veya hastalık atlanmaktadır. Wilson hastalığı her yaşta semptomatik olarak ortaya çıkabilir, ancak çoğunluğu 5-35 yaşları arasında görülür. Bazen daha genç yaşlarda veya 70 yaşın üzerinde de tanı konulabilmektedir (54). Literatürde en küçük hasta 3 yaşında (55) ve en yaşlı hasta ise 80 yaşında olarak gösterilmiştir (56). En sık görülen başlangıç şekli hepatiktir ve genelde 9-13 yaşlarında ortaya çıkar (57). Nörolojik bulgular en sık 15-21 yaşlarında görülür ve en sık görülen ikinci prezentasyon şeklidir (58).
Wilson hastalığı bazen geç dönemde tanı aldığı aldığı için, özellikle adölesanlarda ve 40 yaşın altındaki olgularda aşağıdaki bulguların birin olması durumunda WH için ileri incelemeler yapılmalıdır (26).
Akut hepatit zamanı veya tesadüfen saptanan transaminaz yüksekliği Herhangi bir nörolojik hastalık ile açıklanamayan, dizartri veya disfaji Titreme ve hareket bozukluğu,
Psikiyatrik semptomları ve karaciğer hastalığı,
Duygu-durum bozukluğu ve karaciğer testlerinde hafif yükseklik Coombs-negatif hemolitik anemi
karaciğer sirozu
10 2.3.1 Hepatik bulgular
Wilson hastalarında, karaciğer hastalığı bulguları büyük değişkenlik gösterir:
1. Wilson hastalığı, viral hepatiti düşündüren bulgularla ortaya çıkabilir. Hastalık kendini sınırlayabilir. Tekrar karaciğer hastalığı bulguları görülene dek uzun bir süre gecikebilir. 2. Çocuklar hastaneye sarılık, hipoalbüminemi, koagülasyon defektleri, karında asit, hepatik
ansefalopatiye eşlik eden hemoliz bulguları ve fulminan hepatik yetmezlik tablosunda başvurabilir. Bu hastalarda aile öyküsü veya akrabalık yoksa, tanıyı koymak güç olabilir. 3. Çocuklarda diğer sık rastlanan klinik tablo kronik karaciğer yetmezliği, siroz, portal
hipertansiyon tablosudur. Karaciğer hastalığı, WH’nın % 40-60'ında ilk klinik bulgudur, ancak diğer semptomlar da eşlik edebilir.
Hepatik tutulumun en sık görülen şekli siroz, asit, özofagus varisleri ve splenomegali ile yavaş ilerleyen hepatik yetmezliktir. Hastalarda akut hepatit ve hemolitik aneminin eş zamanlı varlığı, Wilson hastalığının teşhisi için bir ipucu olabilir (34). Hastaların %10-20'sinde hepatik bulgular otoimmün hepatit veya kronik hepatit şeklinde görülebilir. Bu hastaların hücrelerinde histopatolojik farklılık açısından bakıldığında farklılık gözükmemektedir (33). Otoimmün hepatit şüphesi olup steroide cevap vermeyen olgularda Wilson hastalığı akla gelmelidir.
Hastalar akut karaciğer yetmezliği bulgusu ile hastaneye başvurduklarında tanı koymak çok güç olabilir. Bu hastaların bakılan kan değerlerinde aminotransferaz ve alkalen fosfataz düzeylerinde düşüklük, bilirubin değerlerinde yükseklik, Coombs-negatif hemolitik anemi görülebilir. Progressif fulminan WH hızla gelişip, karaciğer yetmezliği, ensefalopati, koagülopati ve ölümle sonuçlanabilir. Bu durumda tek seçenek karaciğer naklidir (59). Yeni Wilson İndeksi (Nazer puanı) akut karaciğer yetmezliği olan hastalarda acil karaciğer nakli ihtiyacını değerlendirirken kullanılabilir (60).
Nörolojik bulgu varlığında, Keiser- Flesher halkasının olmadığı ve aynı zamanda bakılan kan değerlerinde serum seruloplazmin düzeyinin normal olduğunda tanı koymak güçleşir. Hastanın fizik muayenesinde hepatomegali, transaminaz yüksekliği varsa, bu olguların Wilson hastalığı yönünden araştırılması gerekmektedir. Özellikle aile öyküsü ve akrabalık evliliği varsa Wilson yönünden araştırılmalıdır. Yapılan radyolojik incelemede hepatosteatoz varlığı, AST değerinin ALT’ye göre belirgin yükselmesi veya alkalen fosfataz düzeyi normalken hiperbilüribinemi saptanması Wilson hastalığı için uyarıcı olmalıdır (61).
11
Siroz Wilson hastalığının en sık görülen hepatik tutulum şeklidir. İlerleyen dönemlerde sarılık, asit, trombositopeni, splenomegali, palmar eritem ve varis kanaması gibi kompanse veya dekompanse siroz tablosu ile başvurabilirler. Hastalarda hepatosellüler karsinom gelişimi çok nadir olarak görülmektedir.
2.3.2 Nörolojik Bulgular
Nörolojik bulgular genellikle 20-30 yaşlarda görülmektedir (62). Literatürde bildirilmiş en küçük hasta 6 yaşında, en yaşlı hasta ise 72 yaşındadır (63).
WH’de lentiküler dejenerasyona bağlı olarak olgularda dizartri, tremor ve distoni görülebilmektedir. Dizartri, WH'nin en çok görülen nörolojik bulgularındandır (64). Distoni fokal veya jeneralize olabilmekte, bazı hastalarda yüz kaslarının tutulumuna bağlı olarak sırıtır gibi bir görünüm olabilmektedir (risus sardonicus). Distoni tedaviye direnç gösterir. Hastada disfaji ve dizartri görüldüyse, mutlaka WH’i açısından incelenmelidir (59). Disfaji WH’ın %50 ‘inde görülmekte, klinik olarak hafif veya şiddetli seyredebilmektedir (35, 65, 66, 67). Disfaji ve orofasiyal distoni birlikteliği, WH’nın % 68'inde salya yutmakta güçlüğe neden olabilmektedir (68). Bunun sonucunda bazı hastalarda bronkoaspirasyon, pnömoni, yetersiz beslenme ve kilo kaybı gibi ciddi komplikasyonlarına yol açabilmektedir. Bu hastalara bazen haftalar veya aylar boyunca gastrik tüp beslenmesi gerekebilmektedir.
Tremor, proksimal ekstremitelerde kanat çırpma veya kafa tremoru şeklinde görülebilmektedir. Olgularda aynı zamanda ağızdan salya akması, konuşma ve yazmada güçlük, kişilik bozukluğu da görülebilmektedir. WH’nda epilepsy, hastaların % 6.2-8.3’ünde görülebilmektedir (69). Nadir görülen hareket bozuklukları kore, tik ve miyoklonusdur. Ataksi olguların %25'inde görülebilmektedir.
Çocuklarda okul başarısının azalması ailelerin ve öğretmenin dikkatini çeken ilk kognitif belirti olabilmektedir. WH’ları mutlaka nöroloji uzmanı tarafından ekstrapiramidal, serebellar ve serebral semptomlar açısından değerlendirilmelidir. WH’larının %30-50’sinde psikiyatrik belirtiler vardır. En sık görülenler; duygudurum bozuklukları, anksiyete ve psikotik bulgulardır. Bazı hastalarda migrene benzeyen baş ağrısı, uykusuzluk, anksiyete de görülebilmektedir.
12 2.3.3 Psikiyatrik bulgular
Psikiyatrik semptomlar bazen hepatik ve nörolojik semptomlardan 2-3 yıl önce görülebilmektedir. En sık görülen davranışsal ve psikiyatrik semptomlar arasında depresyon (WH’nın % 20-30'unda bildirilmiştir), kişilik değişikliği, uygunsuz haraketler ve sinirlilik bulunmaktadır (12)
2.3.4 Göz Bulguları
1902 yılında Kayser tarafından kornea-sklera sınırındaki “descement membran”ında bakır birikimine bağlı kahverengi-yeşil renkli halka olduğu saptamıştır. Bu halkanın 1909 yılında WH ile ilişkili olduğunu yayınlamış ve Kayser-Fleisher (KF) halkası olarak adlandırılmıştır. Kayser-Fleischer halkaları Wilson hastalığının karakteristik bir özelliği olup, nörolojik belirtileri olan hastaların yaklaşık yüzde 98'inde ve hepatik belirtileri olan hastaların yaklaşık yüzde 50'sinde görülmektedir (70). KF’nin çocuklarda nadir olarak görülebileceği bildirilmektedir. KF genelde, uzman bir oftalmolog tarafından ve yarık lamba yöntemi ile değerlendirilmelidir. Retina tutulumu daha az bilinmekle birlikte, son yıllarda WH’nin retina ve görme yollarının morfolojik ve elektrofizyolojik parametreleri; optik koherens tomografi (OCT), görsel uyandırılmış potansiyeller (VEP), elektroretinografi (ERG) ile değerlendirilmektedir (71) (72). Lensin oftalmoskopik incelemesinde yeşil-gri renkli ve çoğu zaman KF halkası ile birlikde ayçiçeği kataraktı da (Sunflower cataract) görülebilmektedir. Çok nadir olarak görülebilen bulgular strabismus, gece körlüğü ve kseroftalmidir. Ayçiçeği kataraktı çok nadir görülmektedir (%2-17). Ayçiçeği katarakt ve KF halkası görmeyi engellemez, karaciğer nakli ve olguların şelasyon tedavi ile kaybolabilmektedir (73).
13 2.3.5 Renal Bulgular
WH’de ilk bulgu olarak böbrek tutulumu hastaların %1’inde görülmekte ve genellikle böbrek yetersizliği şeklinde ortaya çıkmaktadır (74). WH’lerde kalsiyum atılımı ile birlikte proksimal tubuler disfonksiyon, azalmış filtrasyon hızı görülebilmektedir. Renal Fanconi sendromu, aminoasidüri, potasyum kaybına bağlı olarak hipopotasemi, glikozüri, artmış ürik asit konsantrasyonu da bildirilmiştir. Aynı zamanda hastalarda nefrolitiazise yatkınlık görülmektedir (75). Renal biyopsi ile patalojiyi saptamak her zaman mümkün olmamaktadır. Hastalarda çoğunlukla membranoproliferatif glomerulonefrit görülmektedir. Reynolds tubuler epitelde bakır birikimini, Scheinberg ve Sternlieb tedavi edilmeyen hastalarda yüksek bakır konsantrasyonunu göstermiştir (76). Bakır birikiminin ve böbrek fonksiyonlarının tedaviyle düzeldiği bildirilmektedir (39).
2.3.6 Diğer bulgular
Wilson hastalarında kardiyak, endokrin ve kas-iskelet sistemi de tutulabilir. İskelet değişiklikleri arasında osteomalazi, osteoporoz, spontan fraktürler, osteoartrit, krondo kalsinozis, subkondral kist oluşumu, osteokondritis dissekans ve aynı zamanda tırnaklarda azur lunale görülmektedir (77). İskelet sisteminde en sık etkilenen bölgeler omurga ve diz eklemleridir. Bakırın miyokartta birikimi kardiyomiyopatiye ve hastaların aniden ölümüne neden olan aritmilere sebeb olabilir (78). Endokrin bozukluklardan hipoparatiroidizm, hipotiroidi, amenore, testiküler atrofi ve infertilite görülebilmektedir. Bacaklarda hiperpigmentasyon oluşabilir ve Addison hastalığı ile karıştırılabilir. Coombs-negatif hemolitik anemi, olguların % 10 - 15'inde Wilson hastalığının ilk belirtisi olabilir (79). Açıklanamayan Coombs-negatif hemolitik anemi ve karaciğer hastalığının birlikte olması Wilson hastalığını her zaman düşündürmeli, tetkikler hızıca yapılmalıdır (80).
2.4 Tanı
WH’nin tanısı doğru anamnez, öz soy geçmişin sorgulanması (akrabalık, ailede hasta bireylerin olması), fizik muayene, destekleyici laboratuvar bulgular ile konulmaktadır. WH’nın tanısında Wilson triadı (WT); serumda bakır ve seruloplazmin düzeyinin düşük ve idrarda bakır düzeyinin yüksek olması önemlidir ancak tanıda altın standat karaciğer dokusunda kuru bakır düzeyinin 250 mcg/gr‘ ın üzerinde olmasıdır (81). Genetik olarak Wilson tanısı alan hastaların sadece %3’de bu triad görülmemiştir. Sağlıklı heterozigot taşıyıcıların %16'sında da WT görülmektedir.
14 2.4.1 Wilson Hastalığında Tanı Kriterleri
WH’nin tanı kriterleri Leipzig tarafından, Almanya'daki Wilson ve Menkes hastalığı ile ilgili yapılan uluslararası bir toplantıda oluşturulmuştur. EASL ve ESPGHAN yönergelerinin her ikisi de WH’de tanı koymak için Leipzig skorunun kullanılmasını savunmaktadır. Bu puanlama sistemi, spesifik biyokimyasal testleri (seruloplazmin, idrar bakır ve karaciğer kuru bakır dahil), Wilson hastalığının klinik bulgularını (Kayser-Fleischer halkalarının varlığı ve nörolojik belirtiler) ve ATP7B gen mutasyonu için moleküler testlerini içermektedir. Bu skorlamaya göre değerlendirme şu şekildedir; 4 ve üzeri puan: kuvvetli muhtemel WH düşündürmekte, 2-3 puan: muhtemelen WH ancak ek tetkikler yapılmalı, 0-1 puan: WH tanı ihtimali düşüktür (63).
.
15 2.4.2 Serum Bakırı ve Seruloplazmin
Wilson hastalarında total bakır düzeyi düşüktür (normal <15 μgr/dl), serbest bakır düzeyi ise artmıştır (>25 μgr/dl). Serbest bakır= Bakır – 3 x serüloplazmin düzeyi şeklinde hesaplanır. Normal değer, 1.3-1.9 μmol/L’dir. Serbest bakır düzeyi WH’ı dışında akut KC yetmezliği ve kronik kolestazda da yükselebilir. Tedavi edilmeyen WH’de serum bakır düzeyi, 25 μgr/dl üzerindedir. Seruloplazminin her miligramı, 3,15 μgr/dl bakır bağlamaktadır. Sonuç olarak, eğer serum seruloplazmininde düşme olursa, seruloplazminle birlikte serumda bakır düzeyi de düşmektedir.
Seruloplazmine bağlı bakır düzeyi tanı testi olarak önerilmesine rağmen, seruloplazminin bir çok faktörlerden etkilenmesi, düşük konsantrasyonda yanlış sonuç vermesi güvenilir olmadığını kanıtlanmıştır (82). Son yıllarda, seruloplazmin testinden bağımsız olarak değişebilir bakırın doğrudan saptanmasına dayanan 2 yeni biyokimyasal belirteç (REC- relatif değişebilir bakır ve değişebilir bakır) saptanmıştır. REC Wilson hastalığını saptamada mükemmel bir biyobelirteçtir ve %100 duyarlılık ve özgüllükle sonuç verdiği gösterilmiştir (81).
Seruloplazmin düzeyi WH’nın % 5 - 15'inde normal veya normalden biraz daha düşük olabilir. Olgularda seruloplazmin düzeyi 200 mg/L (<20 mg/dl) den düşükse ve buna eşlik eden Kayser-Fleischer halkası mevcutsa Wilson hastalığı akla gelmelidir. Seruloplazmin düzeyinin normal olması hastalığı dışlamaz, düşüklüğü de Wilson hastalığı için her zaman anlamlı olmayabilir.
Seruloplazmin aynı zamanda bir akut faz reaktanıdır ve enfeksiyon durumlarında da düzeyi artabilir. Otoimmün hepatit, Çölyak hastalığı ve ailevi aseruloplazminemide ise düşük olabilir. Heterozigot olguların %20’sinde seruloplazmin düzeyi düşük, homozigot olguların ise % 30’unda normal olabilir (80).
Açıklanamayan KC hastalığı varlığında kullanılan algoritma Şekil 4’de gösterilmiştir. Algoritmada serum seruloplazmin, 24 saatlik idrar bakırı, biyomikroskobik inceleme, KF halkasının mevcut olması veya olmaması yer almaktadır.
16
ŞEKİL 4: AÇIKLANAMAYAN KARACIĞER HASTALIĞINDA WİLSON HASTALIĞI TANISINA YAKLAŞIM (56)
2.4.3 Genetik tetkikler
Wilson hastalığında teşhisin konulması için genetik analiz yapılabilir ancak testin negatif sonuçlanması hastalığı kesin olarak dışlamaz (83). Testler negatif saptanırsa tekrarı yapılır veya anormal sonuç görülürse karaciğer biyopsisinde histopatoloji ve kantitatif bakır tayini yapılmalıdır. Ailede kesinleşmiş Wilson tanısı alan vaka olması durumunda diğer aile bireyleri de presemptomatik Wilson hastalığı açısından genetik analiz ile değerlendirilmelidir.
17
ŞEKİL 5: WİLSON HASTALIĞINDA GENETİK YAKLAŞIM ALGORİTMASI (105)
2.4.4 Karaciğer Biyopsisi
KC biyopsisi hastalığın tutulumu, şiddeti ve bakır içeriğinin ölçümü için, tanıda en değerli yöntemdir. Karaciğer biyopsisi ile bakırın kantitatif tayini tanıyı destekleyen diğer önemli testlerden biridir. Wilson hastalarında biyopsisi ile alınan doku örneğinde kuru karaciğer dokusu bakır konsantrasyonunun 250 μcg/gr’dan (normal değer 15- 50 μcg/gr) yüksek olması tanıda altın standarttır (62). Kolestatik karaciğer hastalığı olan ve siroz gelişen olgularda hatalı sonuçlar çıkabilir. Testin hassasiyetini artırmak için en az 1 cm’lik bir dokuda ölçüm yapılması gerekmektedir (79). Heterozigot olgularda bakır konsantrasyon değeri 150- 200 μg/gr arasında değişiklikler gösterebilir. Karaciğerde biriken bakır, nodülden nodüle, hepatositten hepatosite de farklı dağılım göstermektedir.
18 2.4.5 24 Saatlik İdrarda Bakır Düzeyi
WH’da 24 satlik idrarla atılan bakır miktarı önemlidir. 24 saatlik idrarla atılan bakır miktarı, dolaşımdaki non-serüloplazmin bakırın göstergesidir. Semptomatik WH’nın 24 saatlik idrarında bakır atılımı 100 μg/gün’den yüksektir. Şüpheli vakalarda D-penisilamin yükleme testi sonrası 24 saatlik idrarda bakır düzeyi bakılabilir. Penisillamin verilmeden önce olgunun 24 saatlik idrarı toplanır. Penisillamin verildikten sonra 24 saatlik idrardaki bakır miktarının >1600 μgr/dl olması anlamlıdır (56).
2.4.6 Ürik Asit Düzeyi
Ürik asit semptomatik karaciğer hastalığı veya nörolojik hastalığı olan olgularda renal tubüler fonksiyon bozukluğuna bağlı olarak düşük saptanmaktadır.
2.4.7 Hepatik Parenkimal Cu Konsantrasyonu
Hepatik dokunun kuru ekstresinde bakır içeriğinin ≥250μgr/g olması, WH tanısı için en iyi biokimyasal belirteçtir. Ancak, bakır bazen heterojen dağılım göstermektedir. Karaciğerde biriken bakır, nodülden nodüle, hepatositten hepatosite de farklı dağılım gösterebilmektedir.
Keiser- Flesher halkasının görülmesi tanıyı desteklemektedir. Ama saptanmaması Wilson hastalığını dışlamamaktadır. KF halkası nöropsikiatrik bulguları olan hastalarda % 95 pozitifken, sadece hepatik tutulumu olan vakaların % 50’de pozitiftir. Ayrıca Wilson dışında, karaciğerde bakır artışına neden olan hastalıklarda da Keiser- Flesher halkası görülebilmektedir (84).
2.4.8 Karaciğer Biyopsi Bulguları
Wilson hastalığında siroz, makronodüler veya mikronodüler özellikte görülebilir. Hastalığın her evresinde karaciğer biyopsilerinde steatoz, hepatoselüler şişme, dejenerasyon, glikojen granülleri, minimal infiltrasyon ve genişlemiş kupffer hücreleri en sık görülen bulgulardır. Karaciğerde en erken değişiklik, trigliserid depolanmasına bağlı yağlı karaciğer oluşmasıdır. Progresif parankimal hasarı olanlarda fibrozis ve siroz gelişebilmektedir.
19 2.4.9 Radyolojik Yöntemler
Kraniyal görüntüleme WH’nın tanısı için en önemli nöroradyolojik muayene yöntemidir. Asemptomatik veya sadece hepatik tutulumu olan olguların tanısında kranial tomografi (CT) yol gösterici olabilir. Williams’ın 60 Wilson hastası üzerinde yaptığı çalışmada, % 73 ventriküler dilatasyon, % 63 kortikal atrofi, % 55 beyin sapı atrofisi, % 45 bazal ganglion yoğunluk azalması, % 10 posterior fossa atrofisi bulunmuştur. Kranial MR’de putamen, globus pallidus, kaudat nukleus, talamus, orta beyin, pons ve serebellumda yaygın lezyonların yanı sıra kortikal atrofi ve beyaz cevherde değişiklikler gösterilmiştir (85).
Son dönemlerde karaciğerin sertliğini değerlendirmek için Fibroscan (Transient Elastografi) yöntemi kullanılmaktadır (7) Transient elastografinin en önemli kullanım alanı karaciğer hastalarında fibrozis derecesini belirlemektir. Hafif ve orta şiddetli fibrozisde 6.6 kPa değeri görülürken, şiddetli fibrozisde 8.4'den yüksek bir değer saptanmaktadır (86).
2.5 Tedavi
2.5.1 Medikal Tedavi
Günümüzde Wilson hastalığı tanısı alan bireylerin ömür boyu farmakolojik tedavi almaları gerekmektedir. Hastaların yılda en az 2 defa değerlendirilmesi, ilacın yan etkilerinin gözden geçirilmesi, bazı ağır veya rezistan olgularda ise karaciğer nakli yapılması gerekebilmektedir.
Tedavide en önemli amaç, dokuda biriken bakırı ve bakırın intestinal emilimini azaltmak ve bakırın üriner atılımını artırarak dokuları aşırı bakırdan, bakır toksisitesinden korumaktır. En sık kullanılan şelatör ilaçlar penisilamin, trientin, amonyum tetrathiomolibdate ve dimerkaproldur.
Penisillamin: 1956'da Wlashe tarafından WH'nın tedavisinde kullanılabilecek ilk oral ilaç olduğu bildirilmiştir (40). İleri evre karaciğer hastalığında klinik iyileşme genellikle tedavinin ilk 2 ila 6 aylık döneminde görülmektedir. İleri fibrozis veya siroz bile uzun süreli tedavi ile geri dönüşüm gösterebilmektedir. Penisilamin (PCA), penisillin metaboliti olan sülfür içeren bir aminoasittir.
Penisilamin serumda dolaşan ve dokulara çökmüş halde bulunan bakıra bağlanır, daha sonra oluşan Penisilamin-bakır kompleksi idrarla atılır. Penisilamin ayrıca serbest intraselüler bakırın ayrılmasını da sağlar.
20
Hastalarda 20 mg/kg/gün başlanıp ve 2-3 dozda verilebilir. Tedaviye düşük dozlarla başlayıp giderek artırmak gerekmektedir. Yarılanma ömrü 1.7 ila 7 saat arasındadır (87). Gastrointestinal sistemden hızla emilir (79). Her zaman aç karnına alınmalıdır, çünkü yemekle alındığı zaman biyoyararlanımı % 50 oranında azalır. İlacın eliminasyonunun %80'den fazlası böbrekler tarafından olmaktadır. Piridoksin antagonisti olduğu için birlikte 25 mg pridoksinin haftada 3 kez verilmesi gerekmektedir.
Tedavinin en önemli amacı (semptomatik hastalarda günde 100 mcg'nin üzerinde) idrar bakır atılımını arttırmaktır. Daha önce tedavi edilmeyen D-penisilamin kullanan hastalarda idrarda bakır atılımı 2000 mcg / gün (32 mikromol / gün) seviyelerine ulaşabilir. Bakır depoları tükendikçe bakır atılım hızı düşer. Değerler genellikle yaklaşık 6 ila 12 ayda 500 mcg / gün’ ün (8 mikromol / gün) altına düşer. Klinik ve laboratuar olarak yeterli iyileşme olmamışsa PCA dozu artırılabilir. Doz artması ile yan etki riski artabilir.
Tedaviye başladıktan 1-3 hafta sonra penisillamin alan olguların % 20 - 30'unda aşırı duyarlılık reaksiyonları, geç dönemlerde ise nefrotoksisite, pansitopeni, ciddi kemik iliği toksisitesi lupus benzeri sendrom görülebilmektedir (26). Daha az oranda nefrotoksisite, lupus-benzeri sendrom, Goodpasture sendromu, aplastic anemi görülebilmektedir. Penisiline karşı çapraz reaksiyon olabileceğinden, penisilin alerjisi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Daha fazla yan etki olursa penisilamin tedavisini kesilip, tedaviye kortikosteroid eklenmelidir. Tekrar tedaviye başlandığında düşük dozdan başlanması önerilmektedir.
Trientin: Başka bir bakır şelatörü olan trientin, D-penisilamini tolere edemeyen hastalarda ve primer tedavide başarıyla kullanılmaktadır (88). 1969’da Walshe tarafından bulunmuştur.
Çocuklarda günde 20 mg / kg 2-3 doza bölünmüş şekilde kullanılır. Yemeklerden 1 saat önce veya yemekten 2 saat sonra alınmalıdır. İlaç yüksek sıcaklıkta bozulabileceği için, buzdolabında saklanmalıdır.
En önemli yan etkisi gastrik irritasyondur, ayrıca tat kaybı ve döküntü yapabilmektedir. İlacın mitokondriyal demir metabolizması üzerindeki etkileri nedeniyle olgular üzerinde geri dönüşümlü sideroblastik anemi yaptığı tanımlanmıştır.
21
Çinko tuzları: Enterositlerdeki metallothioneine'leri indükleyerek bağırsaktan bakır emilimini engellemektedir. Lipaz, alkalen fosfataz ve amilaz düzeyini artırabilmektedir. Bu enzimlerin yükselmesine rağmen pankreatik hastalık yapmamakta ve diğer ilaçlarla birlikte kullanılabilmektedir.
Çinko kullanımındaki zorluk günde 3 kez aç karnına alınmasıdır. WH'de çinko ile yapılan tedavi başarısızlıklarının çoğunun en büyük nedeni olarak farmakodinamik başarısızlıktan değil hasta uyumsuzluğundan kaynaklanmaktadır. İlacın yan etkisi olarak karın ağrısı ve bulantı görülmektedir. Yan etkiyi azatmak için ilacın proteinle (örneğin süt / yağsız süt / yoğurt) birlikte alınması rahatsızlığı giderebilmektedir. İlacın etkisi en erken 1-2 haftada ortaya çıkmaktadır. Bundan dolayı idame tedavide kullanılmaktadır. Tedavinin etkinliğinin izleminde 24 saatlik idrarda bakır ve serum aminotransferazların takibi önemlidir (89).
Dimercaprol (BAL): Wilson hastalığını tedavisinde ilk kullanılan ilaç dimerkaprol (BAL) olmuştur. İlaçın kullanımı 2 ila 3 ml'lik kas içi enjeksiyon şeklindedir. İlaç ciddi yan etkilere neden olmasından dolayı nadiren kullanılmaktadır.
Amonyum Tetratiomolibdat (TTM): Hem bağırsaktan bakır emilimini engelleyen, hem de bakırın eliminasyonunu artıran bir ilaçtır (90). Nörolojik hastalığı olan Wilson hastalarında daha etkili bir tedavi olarak görülmektedir (43).
Nörolojik bozukluğu olan olguarda L-dopa, tizanidipin, GABA agonistleri, antikolinerjikler, baklofen kullanılabilmektedir.
Antioksidanlar: Wilson hastalarında serum ve hepatik E vitamini düzeylerinin düşük olduğu bilindiği için tedavide kullanılabilmektedir. Ama WH’nın semptomatik iyileşmesinde nadiren etkisi olduğu bildirilmiştir (91).
2.5.2 Karaciğer Nakli
AKY, tedaviye yanıtsız dekompanse karaciğer hastalığı ve tedavinin kesilmesi ile yetmezliğe giren hastalarda karaciğer nakli endikasyonu mevcuttur ancak nöropsikiyatrik hastalığı olan olguların tedavisinde faydalı olmadığı gösterilmiştir. Karaciğer nakli planlanan olgularda hastalığın prognozu açısından King’s College kriterleri bakılmaktadır.
22 Asetaminofen ilişkili AKY
✓ Arteryel pH < 7,3 (HE’den ba¤›ms›z) ✓ PT>100 sn,
✓ INR>6,5
✓ Serum kreatinin >3,4 mg/dl ✓ Grade III-IV HE
Asetaminofen ilişkisiz AKY ✓ PT>100 sn
✓ INR>6,5 (HE’den ba¤›ms›z) (OKT listesi için) ✓ Yaş <10 veya >40
✓ Serum biluribin >17,4 mg/dl
✓ Etyoloji (-A, non-B hepatiti, ilaç reaksiyonu) ✓ PT>50 sn, INR>3,5
✓ Sarılık ile HE arası >7 gün
2.5.3 Gen tedavisi
Adenoviral ve lentiviral vektörlerle yapılmaktadır. Karaciğer hücresi % 30-50 oranında ATP7B ile transfekteyse, buna rağmen yeterli sonuç görülmektedir. Çünki hepatositler fonksiyonel olarak normaldir. Tedavinin en önemi avantajı şelatör tedaviye ihtiyaç duyulmamasıdır.
2.5.4 Derin Beyin Uyarımı
Nörolojik disfonksiyonu olan Wilson hastalarında derin beyin stimülasyonunun (DBS) distoni gibi bazı durumlarda yararlı olabileceğine dair kanıtlar olmasına rağmen, henüz deneyim aşamasındadır (92).
23 2.5.5 Tedavi İzlemi
Tedaviye başlandıktan sonra hastaların düzenli şekilde izlenmesi Wilson hastalığının yönetiminde son derece önemli, ancak çoğu zaman ihmal edilen bir durumdur.
Çinko tedavisine uyumu değerlendirmek için 24 saatlik idrarda çinko ve bakır düzeyinin ölçülmesi gerekmektedir. 24 saatlik idrarda 2 mg'dan az çinkonun (normal 0.1 mg ila 0.4 mg) olması, tedavinin yetersiz kaldığını göstermektedir. Trientin veya penisilamin tedavisine uyumu izlemek biraz daha zordur. Penisilamin tedavisi alan Wilson hastalarında 24 saatlik idrar bakır düzeyi 200 -500mcg / gün arasında olmalıdır. İdrardakı bakır düzeyi 200 mcg / gün'ün altında olursa bu tedavi dozunun fazla olduğunu göstermektedir.
İdame çinko tedavisi alan hastalarda, 24 saatlik idrarda 35 mcg / gün’ün altındaki bakır düzeyi, tedavi dozunun fazla olmasına bağlı bakır eksikliğini düşündürmektedir. Trientin veya penisilamin kullanan olgularda, serumda 5 mcg / dL'nin altındaki serbest bakır seviyesi tedavi dozunun fazla olduğunu göstermektedir.
2.6 Diyet
Wilson hastalığının diyet tedavisinde bakır alımı kısıtlanmalıdır. Yüksek konsantrasyonda bakır içeren kabuklu deniz ürünleri, fındık, çikolata, mantar, sakatat gibi yiyeceklerden ömür uzak durulmalıdır. Bakırdan fakir diyetle hastalığın etkileri geciktirilebilir ve hastalığın progresyonu kontrol edilebilir, ancak diyet tedavisi tek tedavi seçeneği olarak önerilmemektedir. Wilson olgularının günlük bakır alımı 1mg’ı geçmemelidir. Vejeteryanlar için diyetisyen konsültasyonu önerilmektedir. İçme suyundakı bakır konsantrasyonu değişebileceğinden evde su arındırıcı sistem kullanımalıdır.
Avrupa Parenteral ve Enteral Beslenma Derneği (ESPEN- European Society of Parenteral and Enteral Nutrition) protein içeriği yüksek olan, bakır içermeyen süt ve süt ürünlerinin, özellikle peynir altı suyunun Wilson hastalarında kısıtlama olmadan tüketilmesini önermektedir (100).
Bakır içeriği yüksek olan gıdalara bakdığımızda: 100 gr istirdiyede 3.4 gr, karaciğerde 6 gr, soya, fasulyede 1.29 mg, tüm somon balıklarda 1.1-2.2 mg , güvercin bezelyede 1.1 mg, kimyon, kişniş, karabiberde 1.1-1.6 mg, kakaoda 3.8 mg bakır bulunmaktadır (104).
24 2.6.1 Akdeniz Diyeti
Akdeniz diyeti yıllardan beri var olan ve Mezopotamya ile Doğu Akdeniz bölgesinden yayılan özellikle zeytin ağaçlarının yetiştiği bölgede yaşayan insanların uyguladığı beslenme modelidir (93). Akdeniz diyeti, 1960’lı yıllarda Angel Keys tarafından, Akdeniz Havzası’ndaki bireylerin beslenme alışkanlıkları araştırıldıktan sonra tanımlanmıştır (94).
Bu diyet, Akdeniz kıyısındakı toplumun, inançlarına, kültürel özelliklerine ve ekonomik özelliklerine göre değişkenik göstermektedir. Akdeniz diyeti tek diyet değildir, her ülkenin kendi kültürüne uygun bir çeşitlilik gösterebilmektedir (95).
Akdeniz diyeti; meyve ve sebzeler, tam tahıllı besinler, baklagiller, yağlı tohumlar ve zeytin gibi bitkisel besinlerden zengin, balık ve deniz ürünlerinin orta-yüksek düzeyde, süt ürünleri, yumurta, kümes hayvanlarının orta düzeyde, kırmızı etin ise düşük düzeyde tüketimi ile karakterize bir beslenme modelidir. Diyetteki yağın esas kaynağı ise zeytindir (96).
Akdeniz Diyet Piramidi: Piramitte besin tüketim sıklıkları ve miktarlarının dışında, kültürel unsurlar ve yaşam tarzı değişiklikleri de yer almaktadır. Piramidin temelinde diyetin devamlılığını sağlayan ve en yüksek enerjiyi vermesi gereken hayvansal kaynaklı ve/veya şekerden, yağdan zengin besinler yer almaktadır. Akdeniz diyetinin en önemi özelliği; glisemik indeksi düşük karbonhidrattan, monoansature, poliansature yağlardan, lifli gıdalardan, antioksidanlardan zengin olmasıdır. Son yıllarda Akdeniz diyeti ve sağlıklı yaşam arasında bir ilişki olduğu düşünülmektedir. Akdeniz diyetinin obezite, kardiyovasküler hastalıklar, Tip 2 diabetes mellitus, bazı nörodejeneratif hastalıklar ve kanser riskinin azaltmasında faydalı olduğu bildirilmiştir. Yapılan çalışmalarda akdeniz diyetinin vücut kompozisyonu ve metabolik durum üzerinde olumlu etkisi olduğu gösterilmiştir. Son dönemlerde Avrupa’da yapılan bir çalışmada; Akdeniz ülkelerinde yaşayan insanların, Akdeniz tipi beslenme modeline uyum göstermediği, bu durumun geleneksel beslenmeden batı tarzı beslenmeye geçiş olduğu ve erişkinlerde de artmış kardiyovasküler hastalık oranı bu fikri onaylamaktadır (97).
2.6.2 KIDMED İndeksi (Akdeniz Diyeti Kalite İndeksi)
KIDMED (Akdeniz Diyeti Kalite İndeks) anketi, Akdeniz diyetine uyumu değerlendirmek için kullanılan skorlama sistemidir. KIDMED indeks aralığı 0-12 arasındadır ve bireysel ya da bir pediatrist / diyetisyen eşliğinde yapılan anketin sonucuna göre değerlendirilmektedir (98). KIDMED indeksi 16 soru içermektedir. İçerdiği sorulardan 12’si olumlu, 4’ü olumsuz sorudur. Olumlu sorulara evet cevabı verenler +1, olumsuz sorulara evet
25
cevabı verenler ise -1 puan almakta ve bu puanların toplanması ile değerlendirme sonunda 0-12 arasında değişen puanlar elde edilmektedir. Olumsuz sorularda olguların ayaküstü gıda (fast-food) tüketimi, kahvaltı atlama sıklığı, hamur işi ve tatlı tüketimi sorgulanırken, pozitif sorularda ise meyve, sebze, balık, süt / süt ürünleri tüketim sıklığı, zeytin yağı tüketimi gibi beslenme alışkanlıkları sorgulanır. Daha sonra bu puanlar değerlendirilir (99):
1) ≥8 puan optimal Akdeniz diyeti olanlar (iyi)
2) 4-7 arası puan Akdeniz diyetine uygunluğunun geliştirilmesi gerektiği olanlar (orta) 3) ≤3 puan ise çok düşük beslenme kalitesi (düşük) olarak değerlendirilmektedir.
KIDMED anketinin güvenilirliğinin değerlendirildiği bir çalışmada, olgulara 2 hafta ara ile KIDMED anketi uygulanmış ve yanıtlar değerlendirildiğinde her soruda orta ile mükemmel arasında değişkenlik gösteren tutarlılık olduğu saptanmıştır (98).
26
3. GEREÇ VE YÖNTEM
3.1. Hasta Seçimi
Bu çalışma Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Çocuk Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme polikliniğinde 2019 –2020 yılları arasında prospektif olarak yürütülmüştür. Çalışmaya 5-18 yaş arasında, başka kronik hastalığı olmayan, 60 Wilson tanılı olgu alınmıştır. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Genel Pediatri polikliniğine başvuran, 5-18 yaş aralığında kronik hastalığı olmayan 90 olgu kontrol grubu olarak seçilmiştir.
3.2. Çalışma Dışı Bırakılma Kriterleri
Karaciğer nakli yapılan olgular çalışma dışı bırakılmıştır.
3.3. Hastaların Değerlendirilmesi
Hasta ve kontrol grubunun yaş, cinsiyet, ağırlık, boy, VKİ ve SDS’leri değerlendirilmiştir.
Olgulara Biyoekelektirik İmpedans Analiz (BİA) tekniğiyle çalışan Vücut Kompozisyon Analizatörü (TANITA SC-330) kullanılarak vücut yağ analizi yapılıp, total vücut yağ ve oranı ölçülmüştür. BİA, yağsız doku kitlesi ve yağın elektiriksel geçirgenlik farkına dayalı, çabuk, noninvaziv, pahalı olmayan bir yöntemdir (105).
Wilson Hastası grubunda alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST), total kolesterol, trigliserid, demir, ferritin, total demir bağlanma kapasitesi, B12 ve folik asit, 24 saatlik idrarda bakır parametrelerine bakılmıştır.
ALT, AST, total kolesterol, trigliserid, demir, ferritin, total demir bağlanma kapasitesi, B12 ve folik asit, SYNCHRON LX® System’I kullanılarak serum/plazmadan kantitatif olarak ölçülmüştür.
27
RESİM 2: TANİTA CİHAZI .
