Enflamatuar a¤r› ve yeni tedavi hedefleri
Burak Erer*, Ahmet Gül**
SUMMARY
Inflammatory pain and new therapeutic targets
Pain is one of the cardinal manifestations of rheumatic disorders, which are quite prevalent and an important cause of morbidity and mortality in the population. In inflammatory rheumatic disorders, synovial inflammation causes peripheral and central sensitization by the nociceptive stimuli. This process is affected by the interaction of cognitive, sociocultural and enviromental factors of the individual, which affect the perception and interpretation of pain. Treatment of the underlying cause is the most important goal of the pain management. Treatment strategies only focusing on pain management can not prevent joint damage and disability. Therefore, we have been experiencing very promising results with the new disease-modifying antirheumatic drugs and biological agents, which control the inflammatory process efficiently. Since there is an interaction of the somatic components (nociception and its central transmission) with the cognitive components (belief, mood and behavior), a combination of pharmacologic and cognitive-behavioral (including physical) therapies, appropriate to the individual patient, is recommended.
Key words: Rheumatologic diseases, inflammatory arthritis, non-steroidal anti-inflammatory drugs, coxib, biological
agents.
ÖZET
Romatizmal hastal›klar toplumda s›k karfl›lafl›lan ve yaflam kalitesinde azalma ile sosyoekonomik kay›plara neden olabilen, genellikle kronik seyirli hastal›klard›r. Enflamatuar romatizmal hastal›klarda a¤r› en belirgin semptom olup, morbiditeye olan ciddi katk›s› nedeni ile tedavi edilmesi önem tafl›maktad›r. Artritli bir eklemde a¤r›, bafll›ca nosiseptif uyar›larla periferik ve merkezi duyarl›laflman›n geliflmesi sonucu ortaya ç›kmakta, bu sürece kiflinin a¤r›y› alg›lamas›nda etkili biliflsel, sosyokültürel ve çevresel de¤iflkenleri katk›da bulunmaktad›r. Altta yatan nedenin etkili ve kal›c› flekilde tedavi edilmesi ve böylece periferik-santral duyarl›laflman›n engellenmesi ile a¤r› kontrolünün sa¤lanmas› tedavideki en önemli hedefi oluflturmaktad›r. Bu amaçla gerek enflamatuar artritler gerekse dejeneratif hastal›klarda nedene yönelik bir çok yeni ilaç tedavisi gelifltirilmekte ve yüz güldürücü sonuçlar elde edilmektedir. Tüm bu ilaç uygulamalar› yan›nda a¤r› kontrolündeki baflar›y› art›racak psikososyal faktörlerin de dikkate al›narak düzeltilmesi ve uygun rehabilitasyon çal›flmalar›n›n sürdürülmesi yerinde ve bilimsel bir yaklafl›m olacakt›r.
Anahtar kelimeler: Romatizmal hastal›klar, inflamatuar a¤r›, nonsteroid antienflamatuar ilaçlar, koksib, biyolojik
ajanlar
(*) ‹stanbul Üniversitesi, ‹stanbul T›p Fakültesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›, Romatoloji Bilim Dal›, Uzm. Dr. (**) ‹stanbul Üniversitesi, ‹stanbul T›p Fakültesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›, Romatoloji Bilim Dal›, Prof. Dr.
(*) Istanbul University, Istanbul Faculty of Medicine, Department of Rheumatology, M.D. (**) Istanbul University, Istanbul Faculty of Medicine, Department of Rheumatology, Prof. M.D.
Baflvuru adresi:
Uzm. Dr. Burak Erer, ‹stanbul Üniversitesi, ‹stanbul T›p Fakültesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›, Romatoloji Bilim Dal›, 34390 Çapa, ‹stanbul e-posta: burakerer@yahoo.com
Correspondence to:
Burak Erer, M.D., Istanbul University, Istanbul Faculty of Medicine, Department of Rheumatology, 34390 Capa, Istanbul, TURKEY e-mail: burakerer@yahoo.com
R
omatizmal hastal›klar toplumda s›k görü-len sa¤l›k sorunlar› aras›nda, ciddi morbi-dite ve mortalite nedeni olmalar›, yaflam kalitesinde azalma ve sosyoekonomik kay›plarla sonuçlanmalar› ile ön plana ç›kan hastal›klardan-d›r. Romatizmal hastal›klar seyir ve prognoz aç›-s›ndan ciddi farkl›l›klar gösteren genifl bir grubu kapsamaktad›r. Bununla beraber enflamatuar, de-jeneratif ya da di¤er nedenlere ba¤l› romatizma-larda hemen daima en çok görülen semptom a¤-r›d›r. A¤r› önemli bir morbidite nedeni olman›n yan›s›ra, hareket k›s›tl›l›¤› ve eklemlerde ortaya ç›-kan flekil bozukluklar›ndan daha fazla sosyoeko-nomik kay›plara neden olabilmektedir. Bundan dolay› hedeflerimiz aras›nda, altta yatan hastal›k sürecinin tedavisi ile birlikte, a¤r›n›n da giderilme-si büyük önem tafl›maktad›r.Patofizyoloji
Romatizmal› hastalarda görülen a¤r›lar, doku ha-sar›ndan ba¤›ms›z ve yayg›n karakterde olabilece-¤i gibi (örneolabilece-¤in fibromiyalji sendromu), doku ha-sar› ile do¤rudan iliflkili ve eklem bölgesine s›n›r-l› özellikte de olabilir (örne¤in enflamatuar artrit-ler). Sinoviyal eklem anatomik aç›dan de¤erlendi-rildi¤inde, eklem kapsülü, ligamentler, sinoviyal zar, subkondral kemik ve periost, a¤r› oluflumun-da afferent reseptörler olarak görev almaktad›rlar. Bu reseptörlerin mekanik nedenlerle ve/veya kimyasal uyar›lar sonucunda uyar›lmas› ile a¤r› or-taya ç›kabilmektedir. Artritli bir eklemde a¤r› olu-flumu, bafll›ca nosiseptif uyar›larla periferik ve merkezi duyarl›laflman›n geliflmesi sonucunda olur (Milton 2003). Kas-iskelet sisteminde a¤r›ya ait en belirgin klinik bulgu hassasiyetin geliflmesi-dir ki, bu durum hiperaljezi ve allodini olarak ad-land›r›lan iki klinikopatolojik fenomeni içine al-maktad›r. Hiperaljezi hasar verici bir uyarana art-m›fl a¤r› yan›t› olarak tan›mlan›rken, a¤r› uyarma-s› beklenmeyen, zararuyarma-s›z bir uyar›ya a¤r› cevab›-n›n oluflmas› allodini olarak ifade edilebilir. Bu fe-nomenin reseptör ve afferent fibril seviyesindeki nörofizyolojik karfl›l›¤› olan ‘duyarl›laflma’ a¤r› ya-n›t›nda azalm›fl eflik düzeyi, eflik düzeyini geçen uyarana artm›fl a¤r› cevab› ve spontan aktivite ola-rak tarif edilir (Milton 2003). Primer allodini/hipe-raljezi hasar alan›nda ortaya ç›karken, sekonder allodini/hiperaljezi hasarl› doku çevresindeki sa¤-lam dokuda gözlenebilmektedir. Primer kutanöz hiperaljezide temel mekanizma Aδ ve C tipi affe-rent sinir uçlar›n›n termal uyaranlar ile duyarl›lafl-mas›d›r. Sekonder hiperaljezide merkezi duyarl›-laflma söz konusu olup bu duyarl›duyarl›-laflman›n
omu-rilik seviyesinde sürekli nosiseptif uyar› sonucu ortaya ç›kan artm›fl aktivite, periferik uyaranlara artm›fl yan›t ve dorsal boynuz hücrelerinde resep-tör alanlar›n›n genifllemesi sonucu geliflti¤i düflü-nülmektedir (Coderre ve ark. 1993).
Tüm bu mekanizmalar ›fl›¤›nda artritli bir hastada a¤r› tedavisinin yap›labilmesi için öncelikle enf-lamasyonun tedavi edilerek periferik duyarl›lafl-man›n önüne geçilmesi ve nosiseptif uyar›lar var-l›¤›nda ortaya ç›kan merkezi duyarl›laflman›n yani nöropatik a¤r›n›n tedavi edilmesi hedeflenmelidir. Bunun yan›s›ra a¤r› kesiciler, mekanik bozukluk-lar›n düzeltilmesi ve biliflsel-davran›flsal tedaviler de a¤r›n›n giderilmesinde, bireysel olarak de¤iflen oranlarda yararlan›lmas› gereken di¤er tedavi yön-temleri olarak göz önünde bulundurulmal›d›r.
Tedavi Hedefleri
Enflamatuar artritli bir hastada tedavi hedefleri, belirti ve bulgular› düzeltmek, eklemde yap›sal hasar›n›n geliflmesini önlemek ve eklem fonksi-yonlar›n› korumak olarak özetlenebilir. Belirti ve bulgular›n semptomatik tedavisinde kortikostero-idler ve non-steroid antienflamatuar (NSA‹) ilaçlar kullan›labilece¤i gibi, bu amaçla hastal›k patoge-nezine yönelik temel etkili tedaviler de kullan›l-maktad›r.
i. Artritlerde semptomatik tedavi
Analjezikler, klasik NSA‹ ilaçlar ve koksibler ola-rak bilinen siklooksijenaz-2 (COX2) selektif ilaçlar (rofekoksib, selekoksib, valdekoksib, lumirakok-sib) artritlerde a¤r› baflta olmak üzere enflamasyo-nun semptomatik tedavisinde s›kl›kla kullan›lmak-tad›r. Klasik NSA‹ ilaçlar hem COX1 hem de COX2
inhibisyonu yaparak enflamasyonu bask›larlar. Belirgin gastrointestinal yan etkileri yan›nda, özel-likle yafll›larda artm›fl renal ve kardiyovasküler yan etki potansiyeli tafl›maktad›rlar. Klasik NSA‹ ilaçlar›n, hayat› tehdit eden üst gastrointestinal sis-tem kanama riskini tüm yafl gruplar› dikkate al›n-d›¤›nda 2.7 kat art›r›yor olmas› (Lanza 1998), daha az gastrointestinal kanama ve perforasyon riski ta-fl›yan COX2selektif ilaçlar›n kullan›m›n› yayg›nlafl-t›rm›flt›r. Ancak koksibler ile birlikte ödem, hiper-tansiyon ve tromboembolik olaylarda art›fl gözlen-mesi ve son yap›lan çal›flmalarda artm›fl kardiyo-vasküler risk ve mortalite ile iliflkilerinin saptan-mas› (Fitzgerald 2004, Psaty ve ark. 2005) bu grup ilaçlar›n kullan›m izinlerini kanuni aç›dan sonlan-d›rm›flt›r. Koksiblerin endotelde COX2 ba¤›ml› prostasiklin (PGI2) inhibisyonu yaparken, COX1
ba¤›ml› tromboksan A2 (TXA2) üretimini
engelle-yememelerinin artm›fl trombotik olaylar ve kardi-yovasküler risk ile iliflkili olabilece¤i düflünülmek-tedir.
NSA‹ ilaçlar›n artrit a¤r›s›n›n k›sa süreli kontrolün-de yararl› olabilece¤i gösterilmiflse kontrolün-de, uzun süre-li tedavinin a¤r› üzerine olumlu etkisi gösterileme-mifltir (Bjordal ve ark. 2004).
ii. Artritlerde temel etkili tedavi
Enflamatuar romatizmal hastal›klar›n tedavisinde, semptomatik tedavilerin yararl› etkileri geçici ve s›n›rl›d›r ve hastal›¤a ba¤l› olarak eklemde yap›sal hasar geliflmesini ve fonksiyon k›s›tlanmas›n› en-gelleyemezler. Bu amaçla enflamatuar romatizmal hastal›klarda, tan› kondu¤u andan itibaren, hasta-l›k sürecini tedavi etmeyi hedefleyen ve hastahasta-l›k aktivitesini bask›layan temel etkili ilaçlar›n kul-lan›lmalar› gereklidir. Bu amaçla çeflitli immuno-süpresif, immunomodülatör ve/veya sitotoksik ilaçlar›n enflamatuar yan›t› bask›lay›c› etkileri ile a¤r›n›n etkili ve uzun süreli kontrolünü sa¤lad›¤› ve yap›sal hasar› önleyerek do¤rudan hastal›k sü-recine olumlu katk›lar›n›n bulundu¤u gösterilmifl-tir. Bu grup ilaçlar aras›nda metotreksat, sulfasala-zin, hidroksiklorokin, siklosporin, leflunomid, azatioprin gibi ilaçlar say›labilir.
Romatoid artritte sitokin a¤› ve tümör nekroz faktörü (TNF)
Romatoid artrit (RA), etiyolojisi bilinmeyen, kro-nik, sistemik, enflamatuar bir hastal›k olup, özel-likle eklemlerde sinoviyal dokuyu etkilemektedir. Sinoviyal zarda enflamasyon sonucunda hücresel proliferasyon ile oluflan pannus dokusu, gerek k›-k›rdak ve kemikte, gerekse ligamentlerde hasara yol açmakta ve hastalarda kal›c› deformite ve cid-di maluliyetin geliflmesine neden olabilmektecid-dir. RA patogenezi multifaktöriyel görülmekle birlikte, sinoviyumda T lenfositleri uyaran antijenler ve bu-nunla iliflkili aktive T lenfositleri, monosit/makro-faj ve fibroblastlardan TNFα ve IL-1 baflta olmak üzere IL-6, IL-8 ve GM-CSF gibi proenflamatuar si-tokinlerin ve metalloproteinazlar›n sal›n›m›n›n en önemli etken olduklar› söylenebilir. TNF’nin mo-nosit/makrofajlardan sal›n›m› gerek direkt etki ile, gerekse IL-1’i uyararak proenflamatuar sitokinle-rin sal›n›m›n› tetiklemekte, adeta enflamasyon kaskad›nda anahtar sitokin rolünü üstlenmektedir (Choy ve ark. 2001). TNFα blokaj›n›n enflamasyo-nun bask›lanmas›nda oldukça etkili oldu¤uenflamasyo-nun görülmesi ile, baflta TNFα olmak üzere di¤er
sito-kinleri etkisiz k›lmay› hedefleyen biyolojik ajanla-r›n RA tedavisinde kullan›mlar› gündeme gelmifl-tir. Özellikle mevcut temel etkili ilaçlara ya da bunlar›n çeflitli kombinasyonlar›na dirençli ve/ve-ya ve/ve-yan etkiler nedeni ile bu tedavileri kullanama-yan RA’l› hastalarda biyolojik ajanlar tercih edil-mektedir. RA tedavisinde etkinli¤i kabul edilmifl ve TNFα’y› hedefleyen infliksimab, etanercept ve adalimumab molekülleri d›fl›nda, IL-1’i hedefleyen anakinra, CD20 ile etkileflerek matüre B lenfositle-rine etkili olmay› hedefleyen rituksimab ve CD80-CD86 ile etkileflerek T lenfositlerinin aktive olma-s›n› engellemeyi hedefleyen CTLA4-Ig tedavileri de bulunmaktad›r. Ülkemizde kullan›lan biyolojik ajanlardan infliksimab (Remicade©) 0, 2, 6. hafta,
sonra her 6-8 haftada bir 3-5 mg/kg dozunda i.v. olarak uygulan›rken, etanercept (Enbrel©) haftada
iki kez 25 mg s.c., adalimumab (Humira©) iki
haf-tada bir 40 mg s.c. olarak uygulanmaktad›r. RA’l› hastalarda biyolojik ajanlarla tedavinin de-¤erlendirildi¤i çal›flmalarda, ilaçlar›n etkinli¤inin a¤r›, foksiyonel düzelme ve yap›sal hasar›n engel-lenmesi aç›s›ndan yüz güldürücü oldu¤u görül-mektedir. Anti-enflamatuar ve analjezik etki di¤er temel etkili ilaçlara oranla çok çabuk bafllamakta ve uzun süreli kullan›mda elde edilen etkinlik de-vaml›l›k göstermektedir (Bang ve ark. 2004, Kla-reskog ve ark. 2004, Maini ve ark. 2004, Shergy ve ark. 2002).
Ankilozan spondilitte a¤r› ve tedavi
Ankilozan spondilit (AS) öncelikle aksiyal eklem-leri (omurga ve sakroiliak eklemeklem-leri) etkileyen, ancak hastal›k seyri s›ras›nda yaklafl›k % 30-40 hastada periferik eklem tutulumu da gözlenebilen kronik seyirli enflamatuar bir sistemik hastal›kt›r. Özellikle genç eriflkinlerde ortaya ç›kmaktad›r. Sinsi bafllang›c› nedeni ile teflhiste ortalama 5 y›l kadar gecikilen AS’nin RA ile yafl ve cinsiyet efllefl-tirmeli yap›lan karfl›laflt›rmas›nda, maluliyet ve a¤-r› aç›s›ndan en az RA kadar ciddi bir tehdit oldu-¤u gösterilmifltir (Zink ve ark. 2000).
Hastalar›n ço¤u semptomatik ve tedavi amaçl› kla-sik NSA‹ ilaçlar kullanmaktad›r. Enflamatuar ka-rakterdeki bel a¤r›s›n›n, gece al›nan NSA‹ ilaçlara yan›t vermesi tan› aç›s›ndan oldukça k›ymetli bir bulgudur. Ayr›ca AS’li hastalarda düzenli al›nan NSA‹ ilaçlar›n analjezik etki ile birlikte, radyolojik ilerlemeyi yavafllatt›¤› da gösterilmifltir (Wanders ve ark. 2003).
Ancak temel etkili ilaçlar›n (sulfasalazin, metotrek-sat gibi) periferik artrit üzerine olumlu etkileri
gösterilmiflse de, omurga tutulumu üzerinde kan›t-lanm›fl etkileri yoktur ve hastalar›n bir k›sm›nda aktiviteyi bask›lamak mümkün olamamaktad›r. Enflamasyonlu sakroiliak eklemlerde TNFα eksp-resyonunun artt›¤›n›n gösterilmesi ile, biyolojik ajanlar›n AS tedavisinde de etkili olabilecekleri düflünülmüfltür (Grom ve ark. 1996). Bu amaçla yap›lan çal›flmalarda hem infliksimab, hem de eta-nersept ile AS’li hastalar›n omurga tutulumu dahil olmak üzere hastal›k aktivitelerinin (halsizlik, bel a¤r›s›, artrit, entezit ve sabah tutuklu¤u) azald›¤› gösterilmifltir. Bu etkinlik RA’dakine benzer flekil-de çabuk bafllamakta ve uzun süre flekil-devaml›l›k göstermektedir (Brandt ve ark. 2005, Braun ve ark. 2003a). Manyetik rezonans görüntüleme ile yap›lan aktivite skorlamas›na göre, omurga enf-lamasyonunda belirgin gerileme sa¤lad›klar› da kan›tlanm›flt›r (Braun ve ark. 2003b).
Klinikte dirençli ya da temel etkili tedavilerin kul-lan›lamad›¤› enflamatuar artritli hastalar›n tedavi-sinde etkin flekilde uygulanmakta olan biyolojik ajanlarla iliflkili olarak belirli yan etkilerde de art›fl gözlenmifltir. Bunlar aras›nda ilac›n antijenik yap›-s›na ba¤l› olarak geliflebilen antikor oluflumu, in-füzyon reaksiyonlar›, enjeksiyon yeri reaksiyonla-r› ve gecikmifl tipte reaksiyonlar say›labilir. Ayreaksiyonla-r›ca etkili bir immunsüpresyon oluflturmalar›na ba¤l› olarak enfeksiyon ve özellikle tüberküloz geliflim riskinde art›fla yol açabilmektedirler (Keane ve ark. 2001). Bu nedenle biyolojik ajanlarla tedaviye bafllamadan önce tüberküloz aç›s›ndan ayr›nt›l› sorgulaman›n yap›lmas›, PPD testi ile akci¤er gra-filerinin de¤erlendirilmesi -özellikle ülkemiz flart-lar›nda- zorunlu kabul edilmektedir. ‹mmunsüp-resyon ile iliflkili di¤er yan etkiler aras›nda merke-zi sinir sistemi hastal›klar› ve lupus benzeri hasta-l›k geliflimi say›labilir. Hematolojik aç›dan anemi, lökopeni ve pansitopeni geliflebilece¤i bildirilmifl-tir. Lenfoproliferatif hastal›k -özellikle Hodgkin d›-fl› lenfoma- gelifltirme potansiyeli olan hastalarda malignitenin ortaya ç›k›fl›n› tetikleyici-kolaylaflt›r›-c› etkileri de bildirilmifl (Wolfe ve ark. 2004), an-cak di¤er malignitelere olan e¤ilimi ya da maligni-te öyküsü olanlarda relaps ihtimalini art›rd›klar›na yönelik herhangi bir bulguya rastlanmam›flt›r (Ge-borek ve ark. 2005).
Önemli di¤er bir a¤r› nedeni: Osteoartrit
En s›k görülen eklem hastal›¤› olup bafll›ca sempto-mu a¤r›n›n varl›¤›d›r. Doku hasar› ve ekstraselüler matrikste bütünlük kayb›na yol açan, kollagenazlar› da içeren y›k›c› metalloproteinazlar›n artm›fl üretimi ile karakterizedir. Oluflan bu metalloproteinazlar
k›k›rdak dokuda yayg›n lezyona ve bütünlük kay-b›na yol açmaktad›r.
Osteoartritte hastal›k patogenezine yönelik bir te-davi yöntemi bulunmamaktad›r ve bu nedenle kullan›lmakta olan semptomatik tedavilerin yarar-lar› da s›n›rl› kalmaktad›r. Tedavi yöntemleri ara-s›nda kilo verme ve/veya egzersiz programlar›, analjezik ve NSA‹ ilaç kullan›m›, intraartiküler hyaluronik asit ve steroid enjeksiyonlar› ve cerra-hi tedaviler (osteotomi, debridman, total endopro-tez, vb.) bulunmaktad›r. Bu tedaviler ile eklem bütünlü¤ü ve fonksiyonlar›n› tam olarak koruya-bilme baflar›lamad›¤›ndan, yeni tedavi hedefleri araflt›r›lmaya devam edilmektedir. Bunlar aras›nda üzerinde çokca durulan glukozamin sülfat tedavi-si hakk›nda literatürde çeliflkili sonuçlar bildiril-mekle birlikte, son çal›flmalarda diz osteoartriti semptomlar›n›n iyilefltirilmesi ve hastal›k progres-yonunun yavafllat›lmas›nda faydal› etkilerinin ola-bilece¤i belirtilmifltir (Poolsup ve ark. 2005). Ha-len faz I ve faz II çal›flmalar› devam etmekte olan IL-1 beta dönüfltürücü enzim (ICE) inhibitörleri ile ilgili yap›lan araflt›rmalar uzun dönemde tedavi potansiyeli tafl›yabilecekleri umudunu vermekte-dirler (Rudolphi ve ark. 2003). Ayr›ca artritli ek-lemde kullan›mlar› ile etkili sonuçlar gözlenen matriks metalloproteinaz inhibitörlerine yönelik araflt›rmalar giderek artmaktad›r (Burrage ve ark. 2006). Bunlar›n d›fl›nda lokal enflamasyonda etki-li substans P’yi selektif olarak inhibe ederek enf-lamasyonu azaltan kapsaisin analo¤u da tedavi hedefleri aras›nda de¤erlendirilmektedir. Ayr›ca bradikinin B2 reseptör antagonistleri, LOX inhibi-törleri, nitrik oksit ile birlikte analjezik kullan›m› gibi farkl› tedavi seçenekleri de araflt›r›lmaya de-vam edilmektedir.
Sonuç
Sonuç olarak, enflamatuar artritlerde sadece a¤r›-n›n kontrolünü amaçlayan analjezik ve NSA‹ ilaç-lar, hedeflenen etkiyi sa¤lamakta baflar›s›z kald›k-lar› gibi, enflamatuar sürecin devam›n› ve buna ba¤l› yap›sal hasar›n ve fonksiyonel kay›plar›n ge-liflimini engelleyememektedirler. Bu nedenle, alt-ta yaalt-tan nedenin etkili ve kal›c› flekilde tedavi edilmesi ve böylece periferik-santral duyarl›laflma-n›n engellenmesi ile a¤r› kontrolünün sa¤lanmas› tedavideki en önemli hedefi oluflturmal›d›r. Ayr›ca uygun a¤r› kontrolünün sa¤lanmas›nda psikosos-yal faktörlerin (anksiyete-depresyon gibi) bireysel düzeyde hastaya göre ele al›nmas›, ilaç d›fl› egzer-siz ve rehabilitasyon programlar›ndan da faydala-n›lmas› etkili ve do¤ru bir yaklafl›m olacakt›r.
Kaynaklar
Bang L. M., Keating G. M.: Adalimumab: a review of its use in rheumatoid arthritis. BioDrugs 2004; 18: 121- 139.
Bjordal J. M., Ljunggren A.E., Klovning A., Slordal L.: Non-steroidal anti-inflammatory drugs, including cyclo-oxygenase-2 inhibitors, in osteoarthritic knee pain: meta-analysis of randomised placebo controlled trials. BMJ 2004; 329: 1317.
Brandt J., Listing J., Haibel H., Sorensen H., Schwebig A., Rudwaleit M., Sieper J., Braun J.: Long-term efficacy and safety of etanercept after readministration in patients with active ankylosing spondylitis. Rheumatology (Oxford). 2005; 44: 342- 348. Braun J., Brandt J., Listing J., Zink A., Alten R., Burmester G., Golder
W., Gromnica-Ihle E., Kellner H., Schneider M., Sorensen H., Zeidler H., Reddig J., Sieper J.: Long-term efficacy and safety of infliximab in the treatment of ankylosing spondylitis: an open, observational, extension study of a three-month, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2003a; 48: 2224 -2233. Braun J., Baraliakos X., Golder W., Brandt J., Rudwaleit M., Listing
J., Bollow M., Sieper J., Van Der Heijde D.: Magnetic resonance imaging examinations of the spine in patients with ankylosing spondylitis, before and after successful therapy with infliximab: evaluation of a new scoring system. Arthritis Rheum 2003b; 48: 1126 -1136.
Burrage P. S., Mix K. S., Brinckerhoff C. E.: Matrix metalloproteinases: role in arthritis. Front Biosci 2006; 11: 529 -543.
Choy E. H., Panayi G. S.: Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001; 344: 907-916. Coderre T. J., Katz J., Vaccarino A. L., Melzack R.: Contribution of
central neuroplasticity to pathologic pain: review of clinical and experimental evidence. Pain 1993; 52: 259-285.
Fitzgerald G. A.: Coxibs and cardiovascular disease. N Engl J Med 2004; 351: 1709-1711.
Geborek P., Bladstrom A., Turesson C., Gulfe A., Petersson I. F., Saxne T., Olsson H., Jacobsson L. T.: Tumour necrosis factor blockers do not increase overall tumour risk in patients with rheumatoid arthritis, but may be associated with an increased risk of lymphomas. Ann Rheum Dis 2005; 64: 699 -703. Grom A. A., Murray K. J., Luyrink L., Emery H., Passo M. H., Glass
D. N., Bowlin T., Edwards C. 3rd.: Patterns of expression of tumor necrosis factor alpha, tumor necrosis factor beta, and their receptors in synovia of patients with juvenile rheumatoid arthritis and juvenile spondylarthropathy. Arthritis Rheum 1996; 39: 1703 -1710.
Keane J., Gershon S., Wise R. P., Mirabile-Levens E., Kasznica J., Schwieterman W. D., Siegel J. N., Braun M. M.: Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001; 345: 1098 -1104.
Klareskog L., van der Heijde D., de Jager J. P., Gough A., Kalden J., Malaise M., Martin Mola E., Pavelka K., Sany J., Settas L, Wajdula J., Pedersen R., Fatenejad S., Sanda M.; TEMPO (Trial of Etanercept and Methotrexate with Radiographic Patient Outcomes) study investigators.: Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial.Lancet. 2004; 28: 675 - 681. Lanza F. L.: A guideline for the treatment and prevention of
NSAID-induced ulcers. Members of the Ad Hoc Committee on Practice Parameters of the American College of Gastroenterology. Am J Gastroenterol 1998; 93: 2037-2046.
Maini R. N., Breedveld F. C., Kalden J. R., Smolen J. S., Furst D., Weisman M. H., St Clair E. W., Keenan G. F., van der Heijde D., Marsters P. A., Lipsky P. E.: Sustained improvement over two years in physical function, structural damage, and signs and symptoms among patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and methotrexate. Arthritis Rheum 2004; 50: 1051-1065. Milton L.C.: Principles of pain and pain management. In, Hochberg M.C., Silman A.J., Smolen J.S., Weinblatt M.E., Weisman M.H., eds. Rheumatology. Mosby, 2003. pp. 369 - 375.
Poolsup N., Suthisisang C., Channark P., Kittikulsuth W.: Glucosamine long-term treatment and the progression of knee osteoarthritis: systematic review of randomized controlled trials. Ann Pharmacother 2005; 39:1080 -1087.
Psaty B. M., Furberg C. D.: COX-2 inhibitors-lessons in drug safety. N Engl. J Med 2005; 352: 1133 -1135.
Rudolphi K., Gerwin N., Verzijl N., van der Kraan P., van den Berg W.: Pralnacasan, an inhibitor of interleukin-1beta converting enzyme, reduces joint damage in two murine models of osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2003; 11: 738 -746. Shergy W. J., Isern R. A., Cooley D. A., Harshbarger J. L., Huffstutter
J. E., Hughes G. M., Spencer-Smith E. A., Goldman A. L., Roth S. H., Toder J. S., Warner D., Quinn A., Keenan G. F., Schaible T. F.; PROMPT Study Group: Profiling Remicade Onset with MTX in a Prospective Trial. Open label study to assess infliximab safety and timing of onset of clinical benefit among patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2002; 29: 667- 677.
Wanders A., van der Heijde D., Landewé R., Behier J. M., Calin A., Olivieri I., Zeidler H., Dougados M.: Inhibition of Radiographic Progression in Ankylosing Spondylitis (AS) by Continuous Use of NSAIDs. Arthritis Rheum suppt. 2003; 48: 233.
Wolfe F., Michaud K.: Lymphoma in rheumatoid arthritis: the effect of methotrexate and anti-tumor necrosis factor therapy in 18,572 patients. Arthritis Rheum 2004; 50: 1740 -1751.
Zink A., Braun J., Listing J., Wollenhaupt J.: Disability and handicap in rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis--results from the German rheumatological database. German Collaborative Arthritis Centers. J Rheumatol 2000; 27: 613 - 622.
