İdeal
Kabul dilebilir
Kötü
Açlık plazma glikozu (mg/dl) Postprandiyal plazma glikozu (mg/dl) Tedavi sırasında en düşük plazma glikozu HbA1c% Total kolesterol (mg/dl) LDL – kolesterol (mg/dl) HDL – kolesterol (mg/dl) Trigliserit (mg/dl) < 115 < 140 > 75 < 6,5 < 200 < 130 > 45 < 200 115 -139 140 – 199 65 – 75 < 7,5 200 – 239 130 – 159 44 – 36 200 - 249 >140 >200 >65 >7,5 >240 >160 >35 >250 BMİ (kg/m2) Erkek Kadın Kan basıncı (mm Hg) < 25 < 24 <140/90 25-30 24-29 <160/95 > 30 > 29 > 160/95
2.6.BRAİN NATRİURETİK PEPTİD (BNP)
Kalbin bir endokrin fonksiyona sahip olduğu şüpheleri yaklaşık olarak 50 yıl önce atriyumların dilatasyonu ile natriürez olduğunun gösterilmesiyle doğmuştur( 37). Atriyal miyositlerde elektron mikr osikobu ile endokrin hücrelerdekine benzer intraselüler granüllerin gösterilmesi kalbin endokrin bir organ olabileceği fikrini desteklemiştir(38). 1988 yılında Sudoh ANP benzeri bir natriüretik peptidin domuz beyninde varlığını göstererek beyin (brain) na triüretik peptid (BNP) adını vermiştir (39). Takip eden araştırmalarda BNP nin kardiyak miyositlerde sentezlendiği ve ANP ile aynı periferik reseptörleri paylaştığı gösterilmiştir ( 40).
Bilinen diğer natriuretik peptid olan C -tipi natriuretik peptidin (CN P) kardiyak fonksiyonlara olan etkisinin ise minimal olduğu ve farklı bir mekanizma ile etki gösterdiği düşünülmektedir. Ayrıca böbreklerden sentez edilen toplayıcı tübüllerde sodyum reabsorpsiyonunu düzenleyen ürodilatinde natriüretik peptid ailesindendir .
2.6.1.BNP sekresyonu:
Dolaşımdaki BNP’ nin majör kaynağı kardiyak miyositlerdir. Son zamanlarda kardiyak fibroblastların da BNP üretebildikleri gösterilmiştir. Ancak fibroblastların ürettiği bu BNP’nin dolaşımdaki BNP düzeyine ne oranda katkıda bulundu ğu bilinmemektedir. Hem ANP hem de BNP salınımı için asıl uyarıcı duvar gerilimidir (wall stress) (41). Artmış duvar gerilimi pek çok kardiyak hastalığın ortak paydası olması nedeni ile dolaşımdaki BNP düzeyleri bu hastalıkların “klinik marker”ı olarak hizmet edebilir. ANP ile BNP depolanması ve salınımı arasında açık farklılıklar mevcuttur. ANP atriyal granüllerde depolanır ve atriyal gerilme ANP granüllerinin hızla boşalmasına yol açar. Peptidin de novo sentezi dikkate alındığında ise ANP geni göreceli olarak yavaş aktive olur. Bunun tersine BNP hücrelerde granüllerde sadece az miktarda depolanır ve peptid sekresyonunun artışı BNP geninin aktivasyonuna bağımlıdır. Bununla beraber ANP ile karşılaştırıldığında BNP gen aktivasyonu daha hızlı oluşur. BNP, bası nç ve volüm yükü ile orantılı olarak patlamalar şeklinde sentezlenir (42). Bu nedenle BNP’nin plazma düzeyinin artması için belli bir süre gerekmektedir. Ayrıca kalp hızı artışı, glukokortikoidler, tiroid hormonları, endotelin -I
parçalanmaya ANP’den daha dayanıklı olup, plazma yarılanma ömrü de daha uzundur (yaklaşık 18 –22 dk). “Brain” natriüretik peptid, reseptör aracılığı ile hücre zarından granüller halinde alınıp sitoplâzmada parçalanarak (endostoz) veya böbrek ve damar endotelinde bulunan çinko içeren endopeptidazlarla yıkılarak plazmadan temizlenir (43). “Brain“ natriüretik peptid etkilerini natriüretik peptid reseptör -A ’ya bağlanıp siklik GMP’yi artırarak gösterir.
2.6.2.BNP Moleküler Özellikler:
İnsan BNP’si tek kopya gen halinde üç exon ve iki intron içerecek şekilde kodlanmıştır. BNP öncü geninin posttranslasyonel işlenmesi insan atrial natriuretic peptid (ANP) öncü geninden farklıdır. ANP regülasyonu depo granüllerinin salınımı seviyesinde oluşurken, BNP regülasyonu gen ekspresyonu esnasında yer alır. İnsan BNP’si kalpte 108 aminoasit içeren öncü BNP “pro -BNP” şeklinde patlamalar, ani salınımlar şeklinde üretilir. Daha ileri işlemler ile biyolojik olarak aktif, olgun 32 aminoasit BNP molekülü salınır. Bu fragman BNP öncüsünün C -terminal zincirine tekabül ederken, geriye kalan 76 aminoasitten oluşan fragman N -terminal fragmandır “NT-proBNP”. Biyolojik olarak aktif BNP, intakt 108 aminoasit, pro-BNP ve prohormonun geri kalan kısmı NT-proBNP üçü birden plazmada dolaşımda bulunurlar ve immünoassay testleri ile ölçülebilirler. Dolaşımdaki BNP 32 aminoasit içerir ve iki sistein kalıntısı arasında bir disülfid bağı ile kapanmış karakteristik halka yapısına, 9 aminoasitten oluşan amino-terminale ve 6 aminoasitten oluşan karboksil terminale sahiptir.
Atriyal ve daha büyük bir miktarda ventriküler kardiyomiyositler BNP ile ilişkili peptidlerin majör kaynağı olsa da son bilgiler kardiyak fibroblastlar gibi diğer hücrelerin de BNP üretebileceğini göstermiştir. Bunun yanı sıra çeşitli nörohormonlar farklı kardiyak hücre tipleri arasında ara oyuncu olarak görev yaparak BNP üretimini uyarabilirler. Normal kişilerde NT -proBNP ve BNP plazma konsantrasyonları benzerdir. Her ikisi de devamlı şekilde kalpten salınırlar ve pikomolar konsantrasyonlarda sağlıklı insanların venöz kanlarında saptanırlar. Yaklaşık olarak 22 dakikalık yarılanma ömrü ile BNP pulmoner kapiller kama basıncındaki değişiklikleri her iki saatte bir doğrulukla yansıtır.
2.6.3.BNP Fizyolojik Etkileri:
BNP’ nin fizyolojik etkileri intakt organizmaya BNP injeksiyonu, hücre ya da organlara artan konsantrasyonlarda BNP uygulanması veya aşırı BNP ekspresyonu yapan genetik fare modelleri oluşturularak araştırılmıştır. Bu çalışmala rda BNP ANP’ ye benzer şekilde natriüretik reseptör tip A ile bağlanarak intraselüler cGMP yapımına neden olur.
Sonuç olarak biyolojik etkiler diürez, vazodilatasyon, renin ve aldesteron üretiminin inhibisyonu, kardiyak ve vasküler miyosit büyümesinin inh ibisyonu şeklinde gerçekleşmektedir. BNP aşırı salgılayan transgenik fare modelinde ise sistemik hipotansiyon ve kemik malformasyoları gözlenmiştir. BNP üretimi tamamen durdurulmuş fare modelinde ise kardiyak fibrozis gözlenmiş ancak hipertansiyon gelişmemiştir. Bu durum kardiyak fibroblastlarda ayrı bir BNP reseptörü olduğu spekülasyonlarını doğurmuştur.
“Brain“ natriüretik peptid santral ve periferik sinir sistemini etkileyerek sıvı elektrolit dengesini düzenler. “Brain“ natriüretik peptid’in diüretik, n atriüretik ve vazodilatör etkileri vardır. Diürez ve natriürez renal hemodinamiyi etkileyerek ya da direkt tübüler etki ile olur ( 44). Aferent arteriyolar dilatasyon ve eferent arteriyolar vazokonstrüksiyon ile glomerül filtrasyon hızını artırır. Proksimal tübüldeki anjiyotensin -II aracılığı ile olan su ve sodyum reabsorbsiyonunu, toplayıcı kanalda da vazopressin’in etkisini bloke ederek natriürez ve diürezi artırır. Vasküler düz kasta relaksasyon yaparak arteryel ve venöz dilatasyona neden olur. Bunun son ucunda ard ve ön yük azalır (45). Miyositlerde relaksasyona neden olur. Ayrıca miyokard’ta fibrotik ve proliferatif süreci önler ( 46). Vazodilatör etkisi ile periferik vasküler direnci azaltarak kardiyak debiyi artırır, doluş basınçlarını ve pulmoner kapil ler uç basıncını (PCW) azaltır. Antimitojenik etkilerinden dolayı ateroskleroz, hipertansiyon, restenoz gibi damar duvarını etkileyen patolojilerde proliferasyonu modüle edici etkisi olduğuna inanılmaktadır. Ayrıca BNP santral ve periferik sempatik sinir sistemini inhibe eder (47), vagal tonusu artırır, renin -aldosteron salınımını önler, endotelin -I ve anjiyotensin-II’nin etkilerini bloke eder. “Brain“ natriüretik peptid ve N -BNP uygun maliyetle, doğru ve hızlı bir şekilde ölçülebildiği takdirde önemli tan ısal ve prognostik
bilgiler sağlar. Acil servis, yoğun bakım ünitesi ve poliklinik koşullarında 15 dakika içinde BNP ölçümü yapılabilmektedir. Plazma BNP düzeyi, sol ventrikül kompliyansının azalmasına bağlı olarak yaşla birlikte artmaktadır. Ortalama BNP düzeyleri 55–64 yaş arasında 26,2±1,8 pg/ml, 65 –74 yaş arasında 31,0±2,4 pg/ml, 75 yaş üzerinde ise 63,7± 6,0 pg/ml olarak bulunmuştur. Kalp yetersizliği (KY) bulunan kadınlarda BNP düzeyleri aynı yaş grubundaki erkeklere göre daha yüksektir ( 48).
2.6.4.Akut Koroner Sendromlarda BNP:
“Brain“ natriüretik peptid, akut koroner sendrom (AKS)’larda da artmaktadır. Akut miyokard infarktüsü sonrası BNP bifazik artış gösterir. İlk artış 24. saatte olur. Bu nekrotik miyokarddan salınan BNP’ye bağlıdır. 3. -7. günlerde ise infarkt alanı çevresindeki miyositlerden sentezlenen BNP’ye bağlı olarak ikinci artış olur. Akut miyokard infarktüsü’nde artan BNP düzeyleri infarkt alanı ve CK -MB düzeyi ile orantılıdır. Akut miyokard infarktüsü sonrası bir ve dördüncü günlerde öl çülen BNP düzeyi, LV remodelingi, LV disfonksiyonu, kalp yetersizliği gelişimi( 49) ve ölüm riski açısından yaş, EF, KY öyküsünden ayrı olarak bağımsız bir risk faktörü olarak kabul edilmiştir. AKS’larda otuz günlük ve on aylık ölüm riski, KY gelişimi ve re infarkt oranı bazal BNP değeri 80 pg/ml’nin üzerinde olanlarda daha fazla bulunmuştur( 50). Bu artış, risk altındaki miyokard dokusunda gelişen diyastolik disfonksiyon ve risk altındaki iskemik alanın genişliği ile ilişkili olabilir. Miyokard infarktüsünden sonra artan BNP düzeyi aynı zamanda ACE -I tedavisinden fayda görecek hastaları belirlemede oldukça yararlıdır. Çünkü kişi asemptomatik olsa bile yüksek BNP düzeylerinde KY’ne progresyon daha hızlıdır. “Brain“ natriüretik peptid miyonekroz olmasa bile iskemik olaylar sonucu gelişen sistolik ve diyastolik disfonksiyon nedeniyle artabilmektedir. ST elevasyonsuz AKS’larda BNP, troponin -I, C-reaktif protein’den oluşan multimarker risk stratifikasyonu çalışmasında bu üç parametrenin 6 aylık miyokard infarktüsü, KY gelişimi ve mortalite açısından bağımsız risk faktörleri oldukları kabul edilmiştir ( 51). Akut koroner sendromlarda BNP düzeyleri yüksek bulunduğunda yoğun antiplatelet -antitrombotik tedaviye, erken revaskülarizasyon prosedürlerine öncelik tanınmalı, be ta-bloker ve ACE-I tedavisi ile yoğun nörohumoral antagonizma yapılmalıdır. Bu sayede uzun dönem prognoz üzerinde olumlu etkilerde