Ailevi Akdeniz Ateşi hastalarında fenotip-genotip ilişkisi : Tek merkez deneyimi

T.C.

TRAKYA ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ

İÇ HASTALIKLARI

ANABİLİM DALI

Yrd. Doç. Dr. Barış YILMAZER

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ HASTALARINDA

FENOTİP-GENOTİP İLİŞKİSİ: TEK MERKEZ

DENEYİMİ

(Uzmanlık Tezi)

Dr. Yusuf DÜRMÜŞ

TEŞEKKÜR

Desteğiyle ve bilgisiyle uzmanlık eğitimim ve tez hazırlama sürecinde yanımda olan değerli hocam Yrd. Doç. Dr. Barış YILMAZER’e, İç Hastalıkları Anabilim Dalı başkanı Prof. Dr. Gülbin ÜNSAL’a, bilgi ve tecrübelerini bizimle paylaşan değerli hocalarıma ve asistan arkadaşlarıma teşekkür ederim. Ayrıca her zaman yanımda olan canım aileme ve eşim Pelin TAŞ DÜRMÜŞ’e en içten teşekkürlerimi sunarım.

İÇİNDEKİLER

GİRİŞ VE AMAÇ

GENEL BİLGİLER

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ ... 3

EPİDEMİYOLOJİ ... 3 TARİHÇE ... 4 GENETİK ... 5 PATOGENEZ ... 7 KLİNİK BULGULAR ... 9 AMİLOİDOZ ... 13 TANI ... 14 LABORATUVAR BULGULARI ... 15 HASTALIK ŞİDDETİ ... 16 TEDAVİ ... 16 FENOTİP-GENOTİP İLİŞKİSİ ... 20

GEREÇ VE YÖNTEMLER

BULGULAR

TARTIŞMA

SONUÇLAR

ÖZET

SUMMARY

KAYNAKLAR

EKLER

SİMGE VE KISALTMALAR

AAA : Ailevi Akdeniz Ateşi

ASC :Apoptosis-associated speck-like protein

CARD : Caspase recruitment domain

CRP :C-reaktif protein EBE :Erizipel benzeri eritem ESH :Eritrosit sedimentasyon hızı FMF : Familial Mediterranean Fever HSP : Henoch-Schönlein purpurası

IL : İnterlökin IL 1β : İnterlökin 1beta IL-1α : İnterlokin 1-alfa

ITP : İdiyopatik trombositopenik purpura MEFV : Mediterranean Fever geni

mm3 : Milimetre küp

µm : Mikrometre

NF-KB :Nükleer faktör kappa beta

NSAİİ : Nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar

PAN : Poliarteritis nodosa

PCR : Polimeraz zincir reaksiyonu

PYD : Pyrin proteininin N-terminal ucunda bulunan pyrin domaini SAA :Serum amiloid A

TNF : Tümör Nekroz Faktör UFM : Uzamış febril myalji

GİRİŞ VE AMAÇ

Ailevi Akdeniz Ateşi(AAA) tekrarlayan ateş, seröz zar inflamasyonu ve deri tutulumu ile seyreden, aile öyküsünün eşlik ettiği en sık görülen otoinflamatuvar hastalıktır ve otozomal resesif kalıtım gösterir(1). Tüm seröz zarlar etkilenebilir; en sık periton, sinovya, plevra ve perikard etkilenir, daha az sıklıkta meninksler, skrotum tutulumu da görülebilir(2).Literatürde ilk vaka 1908 yılında Janeway ve Mosenthal tarafından Yahudi bir genç kızda tanımlanmıştır, güncel ismini 1958 yılında almıştır(3,4). Hastalık en sık Akdeniz bölgesinde Türk, Ermeni, Yahudi ve Araplar’da görülse de çağımızda seyahatin kolaylaşması ve göçler nedeniyle tüm dünyadan vaka bildirimleri olmaktadır(5).

Ataklar genelde aniden başlar ve 12-72 saat sürer, atak aralarında semptomsuz bir dönem bulunur.Hastalarda en sık semptom ateş ve karın ağrısı olmakla birlikte her hastada hatta her atakta klinik bulgular birbirinden farklıdır. Morbidite vemortalitenin en sık sebebi amiloidozdur(6). Son zamanlarda Türkiye’de yapılan çok merkezli bir çalışmada M694V homozigot mutasyonunun varlığı, gecikmiş tanı, ailede amiloidoz öyküsü ve artrit varlığı amiloidoz ile ilişkili bulunmuştur(7).20. yüzyılın ortalarına kadar olguların çoğuamiloidoz nedeniyle hayatını kaybetmiştir ancak 1972 yılında kolşisin tedavisinin AAA olgularında kullanılmaya başlanması ile birlikte hastalarda hem klinik bulgularda hem de amiloidozda yüz güldürücü sonuçlar elde edilmiştir(8).

1997 yılında Fransız ve Amerikan 2 grup eş zamanlı olarak AAA patogenezinde önemli rolü olan ve 16. kromozomun kısa kolunda yer alan MEFV(MEditerranean FeVer) geni ve bu genin kodladığı pyrin/marenostrin proteinini bulmuşlardır(9,10). Hastalığın ana patogenezinde pyrin proteininin aktive ettiği interlökin-1 β aktivasyonu ve buna bağlı oluşan inflamasyon sorumlu tutulmaktadır(11). MEFV geninde 300’den fazla mutasyon

bildirilmiştir. MEFV mutasyonları bölgesel ve etnik kimliğe göre değişiklik gösterir ve Türkiye de en sık M694V, M680I, V726A mutasyonu ve taşıyıcılarda en sık E148Q mutasyonu görülür(12). M694V mutasyonu ciddi hastalıkla ilişkilendirilirken E148Q mutasyonu hafif ve asemptomatik olgularda saptanmıştır(13,14).

AAA tanısı klinik bulgular, ataklar arası semptomsuz dönem varlığı, aile öyküsü ve gen mutasyonu ile konulur. Tedavide altın standart kolşisindir ve hastaların %90-95’i kolşisine yanıtlıdır. %5-10 olguda kolşisine bağlı yan etkiler veya tedavi yanıtının olmaması nedeniyle ek tedavilere ihtiyaç duyulabilir. İkinci basamak ilaç olarak günümüzde en sık olarak kullanılan ilaç İnterlökin 1β inhibitörleridir(15). Anti-TNF ajanlar ve IL-6 inhibitörleri alternatif ajan olarak kullanılabilir(16,17)

Çalışmamızda Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilimdalı ve Romatoloji Bilim Dalı’na 2003-2017 yılları arasında AAA tanısı ile takip edilen olgulara ait klinik bulgular, aile öyküsü, amiloidoz, gen mutasyon analizleri ve verilen tedavilerretrospektif olarak toplanacaktır. Gen mutasyon analiz sonuçları ile klinik bulgular, hastalık şiddeti, tedavi cevabı ve amiloidoz arasındaki ilişki araştırılacaktır. Çalışmamız sonucunda Trakya Bölgesi’nde AAA hastalarının fenotip-genotip ilişkisini tespit etmeyive sonuçlarımızı literatür bilgileri ile karşılaştırmayı amaçladık.

GENEL BİLGİLER

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ

Ailevi Akdeniz Ateşi (Familial Mediterranean Fever:FMF)ataklarla seyreden, genellikle kendi kendini sınırlayan, ateş, seröz zar inflamasyonu ve deri tutulumu ile seyreden, aile öyküsünün eşlik ettiği, otozomal resesif kalıtım gösteren en sık görülen otoinflamatuvar hastalıktır(18). Periyodik ateş sendromları içinde en sık görülenidir. Hastalık ataklar ve ataklar arası semptomsuz dönemlerle seyreder. Ateşe ek olarak periton tutulumuna bağlı karın ağrısı, plevra ve perikard tutulumuna bağlı göğüs ağrısı, sinovya tutulumuna bağlı artralji ve artrit, cilt tutulumuna bağlı erizipel benzeri eritem görülebilir. Daha nadir olmakla birlikte skrotum tutulumu, aseptik menenjit ve vaskülit izlenebilir. Klinik bulgular kişiden kişiye ve aynı kişide farklı ataklarda değişkenlik gösterebilir. Ataklar genellikle 12-72 saatte kendini sınırlar ancak eklem bulguları, perikardit ve aseptik menenjit daha uzun sürede iyileşir.

Eskiden ataklar arasında hasta tamamen normal olarak bilinse de güncel çalışmalar semptomsuz hastalarda, subklinik inflamasyonun devam edebildiğinigöstermiştir(19).

EPİDEMİYOLOJİ

Ailevi akdeniz ateşi en sık olarak Doğuve Orta Akdeniz Bölgesi’ndeki ülkelerde görülür ve en sık etkilenen etnik gruplar Türk, Ermeni, Yahudi ve Arap toplumlarıdır(5,20).Sıklığı ülkelere göre, ırklara göre hatta aynı ırkın farklı bölgelerinde yaşayan alt tiplerine göre dahi değişkenlik gösterir. Türkiye’de prevalans 1/1073 olarak, Ermenilerde prevalans 1/500 olarak, İsrail’de 1/1000 olarak saptanmıştır(20-22).Arap toplumunda ülkeden ülkeye ciddi farklılıklar olduğu için net bir prevalans bildirilmemiştir. Türkiye’de İç Anadolu’da prevalansın daha sık olduğu bilinmektedir. Ancak toplumda taşıyıcılık sıklığı prevalans verilerinden daha fazladır, Türkiye’de 21. yüzyılın hemen başında

yapılan bir çalışmada taşıyıcılık %20 oranında saptanmıştır, Ermenilerde taşıyıcılık 1/7 olarak belirlenmiştir(12,22).

Son zamanlarda uluslararası göçün ve ulaşımın yaygınlaşması ile dünyanın çeşitli bölgelerinden (örneğin Japonya ve Brezilya’dan) olgu serileri bildirilmiştir(23, 24). Almanya’dan ve Balkan ülkelerinden yapılan bildirimler daha çok Türk vatandaşlarından oluştuğu bilinmektedir(20).

TARİHÇE

Her ne kadar AAA kliniği hastalarda yüzyıllardır görülse de literatüre ilk defa 20. yüzyılın başlarında girmiştir. İlk defa 1908 yılında Yahudi kökenli 16 yaşında bir kız hastada çocukluk çağlarından itibaren olan aralıklı ateş, karın ağrısı, göğüs ağrısı ve lökositoz olgusu ‘Alışılmadık paroksismal hastalık’ olarak adlandırılmıştır(3). İlk olgu serisi 1945 yılında 10 hastalık seri ile yine Yahudi hastaları içeren ‘benign paroksismal peritonit’ olarak adlandırılmıştır(25). İlk tanımdan yaklaşık 50 yıl sonra Heller ve arkadaşları tarafından ilk defa doğru tanım ‘ailevi akdeniz ateşi’ olarak belirlenmiş ve herkesçe kabul edilmiştir(4). 1961 yılında aynı ekip tarafından hastalığın otozomal resesif kalıtıldığı belirtilmiştir ve 1967 yılında 470 hastalık vaka deneyimi paylaşılmış; hastalık yaygınlığına ve klinik önemine dikkat çekilmiştir(26,27).Ülkemizde ise ilk vaka 1946 yılında ‘Garip Bir Karın Ağrısı Sendromu’ olarakAbrevaya Marmaralı tarafından bildirilmiştir(28). İki Fransız hekim olan Catton ve Mammau tarafından 1951 yılında hastalığın renal bulguları olduğu ve amiloidoz ilişkisi bildirilmiştir(29).

Yaklaşık 1000 yıl önce ünlü tıp bilgini İbni Sina’nın eklem ağrılarına colchium bitkisi kullandığı bilinse de kolşisin keşfi 1820’lere dayanır. 1972 yılına kadar kolşisin gut hastalığı ve diğer eklem hastalıklarının tedavisinde kullanılmıştır. 1972 yılında Goldfinger beş farklı AAA hastasında kolşisin kullanmış ve olumlu sonuçlar elde edilmiştir(30). FMF tedavisinde ve kliniğinde dönüm noktası olarak kabul edilen bu tarihten sadece iki yıl sonra klinik şikayetleri ve amiloidozu engellemede etkinliliğini gösteren çalışmalar yayınlanmıştır(31).

Tam çeyrek asır sonra AAA hastalığında ikinci dönüm noktası olan gen çalışmaları hız kazanmıştır. 1997 yılında Amerikalı ve Fransız iki farklı araştırma grubu aynı zamanda ve birbirinden bağımsız olarak 16. kromozomun kısa kolunda ilgili gen ve proteini tanımlamışlardır. Gen bölgesine Ailevi Akdeniz Ateşi anlamına gelen MEditerranean FeVer=MEFV adı verilmiştir. Amerika grubu bu bölgeden kodlanan 781 amino asitten oluşan proteine pyrexia(ateşi düzenleyen protein) kelimesinden esinlenerek ‘pyrin’ ismini verirken, Fransız çalışma grubu ise aynı proteine Akdeniz veya bizim deniz anlamına gelen

‘Marenostrum’ veya ’marenostrin’ ismini vermiştir(9,10). 2007’de ise pyrin proteinin kaspaz-1 aktivasyonu ile interlokin-kaspaz-1β salınımı yaparak inflamasyonun temelini oluşturduğu belirlenmiştir(11). Günümüzde halen gen çalışmaları ve tedavi seçenekleri hakkında çalışmalar devam etmektedir.

GENETİK

Ailevi Akdeniz Ateşi hastalığına ait gen mutasyon çalışmaları 20. yüzyılın ikinci yarısından itibaren başlamıştır. Pras ve arkadaşları tarafından ilk defa 1992 yılında AAA hastalığına ait gen mutasyonunun 16. kromozom kısa kolunda olduğu saptanmıştır(32). 1997’de iki farklı ve bağımsız grup gen mutasyon noktasını 16p13.3 olarak tespit etmiş ve kodlanan 781 aminoasitlik proteine ‘pyrin/mareostrin’ adını vermişlerdir(9,10). O tarihten itibaren gen çalışmaları devam etmektedir.

Gen mutasyonları aminoasit diziliminde hangi noktada mutasyon olduğu ve hangi aminositlerin yer değiştirdiklerine göre isimlendirilir. Örneğin M694V mutasyonu 694.sıradaki metionin yerine valin değişimini, M694I mutasyonu ise aynı noktada metionin yerine izolösin değişimini ifade eder. Diğer en sık mutasyonlarda ise; V726A mutasyonunda 726.sıradaki valin yerine alanin değişimi, M680I mutasyonunda 680.sıradaki aminoasitte metionin yerine izolösin geçmesini, E148Q mutasyonunda ise 148.sıradaki aminoasitte glutamik asit yerine glutamin değişimi olduğunu ifade eder.

Günümüzde MEFV geninde hastalıkla ilişkilendirilen veya henüz ilişkilendirilmeyen çok sayıda mutasyon saptanmaktadır. Güncel literatürde 300’den fazla MEFV mutasyonun olduğu bilinmektedir(33). 1997’de Fransız çalışma grubu tarafından bildirilen ve daha sonra diğer çalışmalarla kanıtlanan en fazla saptanan mutasyonlar M694V, M680I, M694I, V726A ve taşıyıcı olgularda en fazla bulunan E148Q mutasyonudur(5,10).

Türkiye’de ve Avrupa ülkelerinde en çok bakılan gen mutasyonları ve bulundukları ekzon bölgeleri(Tablo 1) aşağıda verilmiştir. Mutasyonlar genellikle tek nükleotid veya yanlış anlamlı mutasyonlardır.

Tablo 1. En sık görülen MEFV mutasyonları ve bulundukları ekzon bölgeleri Exon 1 2 3 4 5 6-7-8 9 10 Mutasyon E148Q R202Q T267I P369S F479L I591T M694V M694I M680I V726A K695R R761H A744S 1692del

MEFV: Mediterranean Fever geni.

Ülkelere ve ırklara göre mutasyon sıklığı değişmektedir.Ülkemiz verileri incelendiğinde 2002’de yapılan çok merkezli bir çalışmada M694V mutasyonu %51ile ilk sırada yer alırken, M680I mutasyonu %14 ile ikinci sırada, V726A mutasyonu %9 ile 3.sırada yer almıştır(34). Bu çalışmanın üzerinden çok geçmeden 2005 yılında Türk AAA Çalışma Grubu’nun daha kapsamlı bir hasta grubu alarak 2838 AAA hastasını değerlendirmiş ve en sık gen mutasyonu %51,4 ile M694V mutasyonu saptanırken; 2.sırada %14,4 ile M680I mutasyonu, 3.sırada ise %8,6 ile V726A mutasyonu saptamıştır(35). Yine ülkemizde yapılan çalışmada en sık saptanan genetik mutasyon M694V mutasyonu iken, asemptomatik ve taşıyıcı olgularda en sık E148Q saptanması dikkat çekicidir(12).

Ermenilerdeen sık mutasyon bizim ülkemizdeki gibi M694V iken onu sırasıyla V726A ve M680I mutasyonu izler(36). Yahudilerde oran biraz farklıdır. İsrail’de yapılan çok merkezli çalışmada Askenazi Yahudilerinde 102 olguda en sık mutasyon M694V iken, ikinci sırada E148Q mutasyonu, üçüncü sıklıkta da V726A mutasyonu saptanmıştır. Aynı çalışmada Non-Askenazi 363 olguda ise en sık mutasyon M694V mutasyonu iken, ikinci sırada V726A mutasyonu, üçüncü sırada ise E148Q mutasyonu izlenmiştir. Toplam 465 yahudi olguda ise sıralama Askenazi Yahudilerine benzer olarak sonuçlanmıştır. Aynı çalışmada İsrail’de yaşayan 237 müslüman olguda bizden farklı olarak en sık mutasyon V726A iken, onu sırasıyla M694V mutasyonu ve E148Q mutasyonu saptanmıştır(37).

Araplarda sıralama Ermenilerle benzerdir yine en sık mutasyon olarak M694V mutasyonu izlenir, ikinci sıklıkta ki mutasyon V726A, 3.sıklıkta ki mutasyonM680I olarak

saptanmıştır. AncakArap toplumlarında M694I mutasyonu diğer ırklara göre daha yüksek olarak saptanmaktadır(38).

İran popülasyonundabölgelere göre mutasyonlar farklıdır.Yakın zamanda İran’ın güneybatısında yapılan bir çalışmada en sık mutasyon E148Q saptanırken, diğer mutasyonlar M694V, P369S, V726A eşit sayıda saptanmıştır, ancak sadece 20 hastalık bir seri olması ve bunlarında sadece %40’ından gen mutasyonu gönderilmesi çalışmanın kısıtlılıklarındandır (39). Bununla beraber İranda yaşayan Azeri ve Türk kökenli olgularda bu oran farklıdır. 2015 yılındaSalahzede ve arkadaşları(40) tarafından İran’da yaşayan Azeri ve Türk kökenli 216 kişide bakılan MEFV mutasyonlarında en sık mutasyon %23,6 ile M694V mutasyonu iken, V726A mutasyonu %11.11, E148Q mutasyonu %9.95, M680I mutasyonu %9.02, M694I mutasyonu %3 olarak izlenmiştir. Benzer şekilde 2015 yılında Azeri Türklerinde yapılan 415 hastalık çalışmada M694V %42,05 ile ilk sırada yer alırken, onu sırasıyla %19,76 ile V726A mutasyonu, %17,23 ile E148Q mutasyonu, %15 ile M680I mutasyonu saptanmıştır(41). İran’da yapılan büyük serili çalışmada sağlıklı kontrollerde MEFV mutasyon taşıyıcılığı %27,4 olarak saptanmıştır ve taşıyıcılarda en sık mutasyon E148Q mutasyonu saptanmıştır(42).

M694V mutasyonunun daha çok erken başlangıç ve ciddi hastalıkla ilişkili olduğu, E148Q mutasyonunun ise daha sık asemptomatik olgularda saptandığı izlenmiştir(20).

PATOGENEZ

Janevay ve Mosenthal ilk hastalığı tanımladıklarında muhtemel besinlerle ilişkili olabileceğini öne sürmüşlerdir. Ancak 1997 yılında AAA kliniğinden asıl sorumlu protein olan pyrin’in bulunması ile hastalık patogenezi aydınlığa kavuşmuştur. Günümüzde biliyoruz ki AAA hastalarında pyrin mutasyonu sonucu kontrol edilemeyen bir inflamasyon bulunmaktadır(43).

Pyrin proteini 781 aminoasitten ve 4 ana parçadan oluşan bir proteindir. İnflamasyon kontrolü, apopitoz ve sitokin cevabının düzenlenmesinde rol oynadığı bilinmektedir. 4 ana parçası sırasıyla N-terminal alanda bulunan pyrin domaini (PYD), çinko parmaklardan oluşan B kutusu, alfa helix ve C-terminal ucunda bulunan B.30.2(PRYSPRY) kısımlarından oluşur(44). Her bölümün kendine özgü özelliği olmakla beraber en fazla tanımlanan kısımlar pyrin domaini ve B.30.2 bölümüdür.

N-terminal uçta bulunan PYD, 92 aminoasitten oluşur ve ölüm domainlerigrubundandır. PYD bölgesi NACHT(neuronal apoptosis protein/class 2 transcription factor/heterokaryon incompatibility/ telomerase-associated protein-1) ve

LRR(leucine-rich repeat) ile etkileşime geçer. Bu bölge CARD(caspase recruitment domain) içeren ASC(apoptosis-associated speck-like protein) ile bağlanır. Bu birleşim sonucunda nükleer faktör kappa beta(NF-Kβ) aktivasyonu olur. Aktive olmuş NF-Kβ, kaspaz aktivasyonuna yol açarak IL-1β salınımınına neden olur(45). İnflamasyon cevabında IL-1β salınımı için lösinden zengin hücre içi organel olan NLRP3(Nod-like receptor protein 3) aracılık eder ve periyodik ateş tablolarının çoğunda aktif rol oynar(46). Pyrin inflamazomu oluşumu Şekil 1’de gösterilmiştir. Pyrin molekülü daha çok nötrofiller üzerinde etki etmekle birlikte eozinofil, monosit, dendiritik hücre, sinovya ve fibroblastları da etkilemektedir. Bu bölgelerde ki pyrin aktivitesi sonucu kemotaksis artmakta, seröz zarlarda nötrofil ve diğer fagositer hücreler birikerek inflamasyon cevabını oluşturmaktadır.Yapılan invitro çalışmalarda pyrin mutasyonu sonucu Tümör nekroz faktör-alfa(TNF-α), İnterferon alfa(INF-α) ve İnterferon gama(INF-γ) aktivasyonu olduğu bildirilmiştir(47).

Şekil 1. Pyrin inflamazom oluşumu (48)

MEFV geninde tanımlanan mutasyonların çoğu B30.2 bölgesinde oluşur. B30.2 bölgesinin asıl görevi ASC ve kaspaz enzimlerine bağlanarak IL-1β salınımını ve inflamasyonu durdurmaktır. Bu bölge pyrin molekülünün antiinflamatuvar etkisini kontrol eder, başka bir deyişle kendi yaptığı etkiye negatif feedback uygular. B30.2bölgesindeki

mutasyon sonucu bu etki ortadan kalkar, IL-1β salınımı durdurulamaz; inflamasyon devam eder ve AAA patogenezindeki ana klinik bulgular oluşur(11,43). 2011’de yapılan bir hayvan deney modelinde B30.2 bölgesi hasarlanmış farelerle normal fareler kıyaslanmış ve hasarlı farelerde şiddetli inflamasyon izlenmiştir(49). Atak sırasında nötrofillerde artan apoptozisin bu inflamasyonu durdurmak için olduğu düşünülmektedir, artan apoptozis sonucu inflamasyon baskılanır ve spontan düzelme görülür(50).

KLİNİK BULGULAR

Ailevi Akdeniz Ateşi periyodik ateş sendromları içinde en sık görülen ve en fazla çalışma yapılan hastalıktır. Klasik olarak ateş ve seröz zar inflamasyonu ile seyreder. Seröz zarlardan en çok periton, ardından plevra ve perikard etkilenirken; daha az sıklıkta skrotum ve meninksler etkilenebilir. Sinovya tutulumuna bağlı artralji ve artrit, deri tutulumuna bağlı erizipel benzeri eritem ve vaskülit görülebilir. Klinik bulgular kişiden kişiye değişebilir, hatta aynı kişide her atakta farklı klinik bulgular görülebilir. En çok korkulan komplikasyonu ve morbidite-mortalitenin en sık sebebi amiloidozdur(1,18,26).

Hastalık ataklar halinde seyreder ve ataklar arası semptomsuz bir dönem vardır. Semptomsuz dönem kişiden kişiye ve hastalık şiddetine göre değişir, günler, aylar hatta yıllar boyu semptomsuz hasta olabilir. Genellikle ataklar kendiliğinden oluşur ancak emosyonel stres, travma, cerrahi gibi kolaylaştırıcı faktörlerde atak oluşabilir. Menstrüel siklüs ve gebelikte atakların artabileceği gösterilmiştir(51). Ataklar genellikle kendini sınırlar ve 12-72 saat sürer, ancak; artrit, perikardit ve myalji daha uzun sürede iyileşebilir(52).

Tanı genelde birkaç ataktan sonra konulur, klinik bulguları daha hafif hastalarda tanı gecikebilir. İlk AAA atağı olguların %65’inde 10 yaşın altında, %90’ında ise 20 yaşın altındadır(26). 40 yaşın üzerinde olgular bildirilmiştir, ancak ileri yaş olgularda tanı koymak daha güçtür.Genellikle cinsiyet ayrımı yapmaz, ancak erkeklerin daha fazla etkilendiğine dair yayınlar mevcuttur(21).

Ateş

Hastaların %90-95 inde atak sırasında 38 °C üzerinde ateş görülür, bazı hastalarda 40 °C’nin üzerine çıkabilir. Genellikle ani yükselir, plato çizerek sabitlenir ve hızlıca düşer, çok nadiren üç günün üzerinde ateş bulunabilir. Ülkemizde 2014 yılında yapılan 2246 AAA hastasını kapsayan çok merkezli bir çalışmada ateş sıklıgı %91,9 olarak saptanmıştır(53). Ateş hemen her hastada görülse de kolşisin tedavisi altında ki hastalarda ataklar sırasında ateş

görülmeyebilir(54). Bazı olgular sadece ateş ile seyredebilir, bu olgularda ateş ile seyreden diğer sendromlarla karışabileceği için tanı gecikebilir, ayrıntılı aile öyküsü faydalı olabilir.

Karın Ağrısı

Ateşle beraber veya ateş olmadan AAA hastalarında en sık bulgulardan biridir.AAA’nın ilk doğru isimlendirilmesinden kısa süre sonra yayınlanan ve çoğu Yahudi hastalardan oluşan 470 hastalık olgu serisinde %95 sıklığında bildirilmiştir(26). Ülkemizde ki veriler bu orana benzer şekildedir; AAA Çalışma Grubunun yaptığı çalışmaya göre karın ağrısı %93,7 sıklığında saptanmıştır(35). Karın ağrısı karnın herhangi bir yerinde başlayabilir ve tüm karın bölgelerine yayılır. Karın ağrısı ile beraber ishal veya kabızlık görülebilir. Uzun vadede amiloidoz gelişen hastalarda gastrointestinal tutuluma bağlı ishal görülebilir. Karın ağrısı 6-12 saatte en şiddetli hale gelir, genellikle 24 saat içinde kaybolur. Hastaların kliniği periton irritasyonunun derecesine göre hafif şişkinlik ile tahta karın arası klinikte değişebilir.

İrritasyonun şiddetli olduğu hastalar yanlışlıkla akut batın tanısı alabilirler. Özellikle AAA tanısı almadan hastalar yanlışlıkla laparatomi, apendektomi veya kolesistektomi olabilir. En sık yapılan batın içi ameliyat apendektomidir, 2009’da ülkemizde yapılan retrospektif bir çalışmada 254 AAA hastası ile 182 sağlıklı kontrol karşılaştırılmış; AAA grubunda 74 hastada 92 adet batın içi operasyon yapılmış (83 tanesi tanıdan önce, 9 tanesi tanıdan sonra olmak üzere) ve tanı öncesi en sık ameliyat 68 vaka ile apendektomi olurken, 9 vaka ileus/subileus ile, 3 vaka ovaryal patoloji nedeniyle, 2 vaka ise kolesistektomi nedeniyle opere edildiği saptanmıştır. Sağlıklı kontrol grubu ile karşılaştırıldığında batın içi operasyonda ve apendektomide anlamlı yükseklik saptanmıştır(55). Aynı çalışmada AAA tanısından sonra yapılan operasyonların en sık sebebinin ileus/subileus olması tanı öncesinde yapılan gereksiz ameliyatlar sonrası gelişen peritoneal yapışıklık olduğu düşünülmektedir. O yüzden ameliyat kararı alırken iyi öykü ve fizik muayeneye önem verilmesi gerekmektedir.

AAA olgularında akut ataklarda asit çok beklenen bir bulgu değildir ancak özellikle tedavisiz veya tedaviye dirençli hastalarda sürekli tekrarlayan peritonit atakları sonucu sklerozan peritonit veya başka bir deyişle enkapsüle peritonit gelişebilir. Buna bağlı hastalarda asit ve asit infeksiyonları görülebilir(19).

Eklem Bulguları

Eklem bulguları AAA hastalarında genellikle ateş ve karın ağrısından sonra 3. en sık bulgudur. Artrit veya artralji şeklinde görülebilir. Çoğunlukla monoartikülerdir ve gezici

değildir, en sık ayak bileği, diz ve kalça etkilenir. Nadiren poliartiküler olabilir(56). Travma veya uzun süre yürüyüşle tetiklenebilir. Sinovyal sıvı incelendiğinde nötrofil hakimiyeti izlenir. Genellikle sekel bırakmadan iyileşir. Olguların çoğu 48-72 saatte geriler ancak bazı olgularda artrit birkaç haftaya kadar uzayabilir. Ülkemizde 2001 yılında 450 hastada yapılan çalışmadaartrit sıklığı % 75,18 olarak saptanırken, 2014’te 2000 den fazla hasta üzerinde yapılan bir çalışmada ise %39,8 saptanmıştır(12,53).

AAA hastalarında inflamatuvar bel ağrısı görülebilir. Ek olarak, 503 AAA hastasının radyolojik incelemesinde %10.5 oranında sakroileit saptanmıştır(57).

Göğüs Ağrısı

Hastalarda plevrit veya daha az sıklıkta perikardite bağlı göğüs ağrısı görülebilir. Plevral tutulum olguların %40’ında görülür. Göğüs ağrısı genellikle tek taraflı ve nefes almakla artan tarzdadır. Akciğer grafisi ile plevral efüzyon tanısı kolaylıkla konulabilir, ancak görüntülemeler normal saptanabilir. Aynı taraflı sıvıya ve inflamasyona bağlı atelektaziler görülebilir(58). Akciğerde nadiren vaskülitik tutulum ve amiloidoza bağlı pulmoner emboli görülebilir.

Perikarditnadir olarak görülür. Tanısı genel olarak atlansa da öne eğilmekle azalan göğüs ağrısı olan hastadaelektokardiyografide(EKG) yaygın ST segment elevasyonu perikarditi düşündürür. 4000 hastada yapılan bir çalışmada sadece %0,7 oranında saptanmıştır. Genellikle AAA atağı gerilemesine rağmen perikardit 14 güne kadar uzayabilir(59).

Kas Bulguları

Ailevi Akdeniz Ateşi hastalığına bağlı myalji sık olarak görülür ve genellikle uzun süreli egzersiz veya emosyonel stresle oluşur. Genellikle kolşisine ve non-steroid antiinflamatuvar (NSAİİ) ilaçlara iyi yanıt verir. Ülkemizde %40 civarında görülür(35). Uzamış febril myalji(UFM) ilk defa 1994 yılında tanımlanmıştır ve daha nadir görülür. UFM yüksek ateş, myalji, karın ağrısı, döküntü ve akut faz yükseklikleri ile karakterize bir tablodur. Diğer kas hastalıklarından ayıran ana özellik kas enzimleri, elektromyografi ve kas biyopsisi normaldir. Myaljinin aksine kolşisin ve NSAİİ’lere cevapsızdır. UFM tedavisinde oral steroid kullanılır ve semptomların gerilemesi altı haftaya kadar uzayabilir(60).AAA Çalışma Grubu’nca ülkemizde %2,3 sıklığında saptanmıştır(35).

Huzursuz bacak sıklığı AAA’lı olgularda daha sık görülür. Son zamanlarda yapılan bir çalışmada %21,7 olarak saptanmıştır(61).

Cilt Bulguları

Ailevi Akdeniz Ateşi hastalığına özgü en karakteristik cilt bulgusu erizipel benzeri eritemdir(EBE). Sıklıkla ayak bileğinde veya ayak sırtında görülür. 10-35 cm çapında ağılı, sıcak ve kırmızıdır. Genellikle ateş ve ayak bileği artriti ile beraberdir. Erken başlangıçlı olgularda daha sık görülür. EBE biyopsilerinde patolojik olarak IgM ve C3 birikimi olur ve bazı yayınlarda lökositoklastik vaskülit başlangıcı olarak kabul edilir. Akdeniz toplumlarında daha sık görülür. Türkiye’de yapılan 2 büyük çalışmada sıklıkları sırasıyla 20,9 ve 30,4 olarak saptanmıştır(35,62).

Vaskülit

Ailevi Akdeniz Ateşi hastalarında vaskülit normal popülasyona göre daha sık görülür. AAA ile birlikte en sık görülen vaskülit Henoch-Schönlein purpurasıdır(HSP). Özdoğan ve arkadaşları(63) 207 hastalık bir seride HSP sıklığını %7, PAN sıklığını %1 olarak belirlemişlerdir. İkinci sıklıkta görülen vaskülit Poliarteritis nodosadır(PAN). İzole PAN kliniği ile AAA olgularına eşlik eden PAN kliniği birbirinden farklıdır. AAA’ya eşlik eden PAN olgularıizole PAN olgularına kıyasla daha erken yaşta görülür, Hbs-Ag ilişkisi daha azdır ve perirenal hematom daha fazladır(63-65)

Testis Tutulumu

Ailevi Akdeniz Ateşi hastalığının nadir komplikasyonlarındandır. Genellikle çocuklarda görülür, tek taraflı tutulum yapar. Tunica vajinalis inflamasyonuna bağlı testis şiş ve ağrılıdır(66). Sürekli testis tutulumuna bağlı infertilite yapabilir.

Baş Ağrısı

Ataklar sırasında hafif-orta derecede baş ağrısı olabilir. %10 sıklığında saptanmıştır. Şiddetli baş ağrılarında aseptik menenjit akılda bulundurulmalıdır(67,68).

Amiloidoz Dışı Renal Bulgular

Henoch-Schönlein purpurası ve PAN ilişkili böbrek tutulumları olabileceği gibi glomerülonefritler de böbrek tutulumları arasındandır. Genellikle proteinürisi olan hastada amiloidoz ön tanısı ile yapılan böbrek biyopsileri ile tanı konulur. IgA nefropati, membranöznefropati, membranoproliferatif glomerülonefrit, fokal segmental glomerüloskleroz ve hızlı ilerleyen glomerülonefrit görülebilir(69,70).

İnfertilite

İnfertilite AAA’nın uzun dönem komplikasyonlarındandır. Özellikle kolşisin kullanmayan kadın hastalarda tekrarlayan peritonite bağlı pelvik yapışıklık, fallop tüpleri tıkanıklıkları, yumurtalık problemleri ve ovaryal amiloidoznedeniyle infertilite gelişebilir. Erkeklerde ise tunica vajinalis inflamasyonu, testiküler amiloidoz ve azospermiye bağlı infertilite saptanabilir. Öte yandan kolşisin kullanımı da oligospermi/azospermi yapabilir ancak bu etki terapotik dozlardan ziyade yüksek dozlarda gösterilmiştir ve AAA’ya bağlı azospermiye kıyasla oldukça nadir görülür(71,72).

Ailevi Akdeniz Ateşive Gebelik

Ailevi Akdeniz Ateşi olgularında gebelik seyri bir hayli değişkendir. Hastaların bir kısmında alevlenme olurken, bir kısmı gebelik boyunca atak geçirmeyebilir(73). Kolşisin tedavisinin kullanılmaya başlamasıyla laboratuvar ortamlarında yapılan çalışmalarda mikrotübül inhibisyonu yaparak anöploidi ve poliploidi yapabildiği gösterilmiştir. O yüzden gebe hastalarda kolşisin kullanımında çekinceler olmuştur. Ancak AAA’lı olgular gebelikte atak geçirirse periton irritasyonuna bağlı uterusta kasılmalar sonucu erken doğum ve düşük ihtimali mevcuttur. Aynı zamanda ilaç kullanımı olmayan gebe olguların atakları daha şiddetli görülür ve daha yüksek doz kolşisin ihtiyacı vardır.Daha önce gebelik boyunca kolşisin kullanan hastalara karyotip anomalisi için 4. veya 5. ayda amniyosentez yaptırılması önerilmekte idi(73,74). Ancak yapılan kontrollü çalışmalarda kolşisinin genetik anomali ve düşük riskini arttırmadığı gösterilmiştir(75). Günümüzde gebelik öncesi ve gebelik sırasında kolşisin tedavisine devam edilmesi önerilmekte ve rutin amniyosentez isekomplikasyon riski nedeni ileönerilmemektedir(76).

AMİLOİDOZ

Ailevi Akdeniz Ateşi olgularında en çok korkulan uzun dönem komplikasyon amiloidozdur. Renal amiloidoz veya sistemik amiloidoz görülebilir. AAA’da morbidite ve mortalitenin en sık nedenidir(77).Reaktif amiloidoz veya sekonder amiloidoz olarak isimlendirilen AA tipi amiloidoz görülür.AA tipi amiloidozun bizimde içinde bulunduğumuz Akdeniz ülkelerinde en sık sebebi AAA iken, AAA’nın daha nadir görüldüğü batı ülkelerinde en sık sebep kronik infeksiyonlar ve romatoid artrittir(78). AAA kliniği olan bir hastada amiloidoz gelişimi halinde fenotip I, aile öyküsü olan bir hastada ilk bulgu olarak amiloidoz görülmesi ise fenotip II olarak adlandırılır. Fenotip I sıklığı, fenotip II hastalarına kıyasla daha fazladır (35, 79).

Sekonder amiloidozda en sık böbrekler tutulmasına rağmen karaciğer, gastointestinal sistem, dalak, kalp, böbrek üstü bezi, testis ve sinir sistemi etkilenebilir.Tanısı doku biyopsisi ile konulur. Böbrek biyopsisi, rektal biyopsi, karın cildi biyopsisi yapılabilir. Patolojide alınan materyal kongo kırmızı ile boyanırsa amiloidoz tanısı alır. Patolojide ışık mikroskobisinde kırmızı zeminde görülür ve polarize ışık mikroskobunda ışığı kırarak yeşil refle verir. Daha sonra alt tiplendirme amacıyla ikinci aşama olarak potasyum permanganat kullanılır ve eğer amiloid çözünüyorsa AA amiloidoz olarak değerlendirilir(80).

Amiloidoz olgularında klinik tutulan organa göre değişir. Hastalığın gidişatını genel olarak böbrek tutulumu belirler. Böbrek tutulumunun derecesine göre minimal protenüri, hematüri, nefrotik sendrom ve son dönem böbrek yetmezliği(SDBY)gelişebilir. Özellikle alt ekstremitede ödem sık görülür.Gastrointestinal sistem tutulumuna bağlı protein kaybettiren enteropati ve ishal gelişebilir. Karaciğer ve dalak tutuluma bağlı hepatosplenomegali izlenebilir. Testis tutulumuna bağlı infertilite ve kardiyak tutuluma bağlı ölümcül aritmi, kardiyomyopati izlenebilir(81-83).

Kolşisin tedavisi bulunmadan önce AAA olgularının %75 inde amiloidoz geliştiği görülmüş ve hastaların çoğu genç yaşta amiloidoz komplikasyonları nedeniyle hayatlarını kaybetmişlerdir(6). Ancak 1972’den sonra kolşisinin AAA’lı olgularda kullanılmaya başlanması ile birlikte amiloidoz oranlarında ciddi düşüş görülmüştür. Kolşisinin amiloidoz gelişimini azalttığı hatta amiloidoz gelişen olgularda proteinüriyi ve SDBY gelişimini azalttığı gösterilmiştir(8,84,85). 2007 yılında ülkemizin verilerinin de içinde bulunduğu çok merkezli bir çalışmada amiloidoz sıklığı %10,4 olarak saptanırken, 2014 de ülkemizde yapılan bir diğer çok merkezli çalışmada da %8,6 olarak bulunmuştur(13,53).

Bugüne kadar amiloidozun hangi faktörlerle ilişkili olduğu konusunda çok fazla çalışma yapılmıştır. Yapılan birçok çalışmada M694V mutasyonuna sahip bireylerdeamiloidoz sıklığında belirgin artış saptanmıştır(20,86,87). Benzer şekilde Akpolat ve arkadaşları(88)da homozigot M694V mutasyonunun amiloidoz ile ilişkili olduğunu göstermişlerdir. Kaşifoglu ve arkadaşları(53) tarafından 2014’te yapılan çalışmada M694V mutasyonuna sahip olguların, erkek cinsiyet, artrit, gecikmiş hastalık tanısı, hastalarda SDBY öyküsü, ailede amiloidoz öyküsü ve ailede SDBY öyküsü varlığını amiloidoz ile ilişkili faktörler olarak tespit etmişlerdir.

Çevrenin de amiloidoz gelişiminde rolü araştırılmaktadır. Kolşisinin yeni kullanılmaya başlandığı yıllarda Ermeniler üzerinde yapılan bir çalışmada Ermenistan da yaşayan Ermenilerde amiloidoz %24 görülürken, Kaliforniya da %0 olarak tespit edilmiştir(89).

TANI

Ailevi Akdeniz Ateşi tanısında en önemli kriter klinik bulgulardır. İlk tanı kriteri 1967’de Sohar ve arkadaşları(26)tarafından konulmuş, 1997 de bu kriterler Lynveh ve arkadaşları(90) tarafından revize edilmiştir. İki kriter setinde de tanıda genetik mutasyonların yeri yoktur, tanı klinik bulgular ile konulur. Aile öyküsünün olması, genetik mutasyonlar ve akut faz reaktanları yüksekliği tanı koymada yardımcı kriterlerdir. İlk kriterler İsrail’de Tel Hashomer Hastanesinde yapılan çalışmada konulduğu için o isimle anılır. Tel-Hashomer kriterleri Tablo 2 ve 3’te ayrıntılı olarak belirtilmiştir.

Tablo 2. Tel-Hashomer kriterleri(26)

Majör kriterler

• Tekrarlayan ateş ile birlikte serözit atakları • Kolşisin tedavisine iyi yanıt

• AAA dışı hastalığa bağlanamayan AA amiloidoz

Minör kriterler

• Tekrarlayan ateş atakları • Erizipel benzeri eritem

• Birinci derece yakınlarında AAA öyküsü

Kesin tanı: 2 major kriter veya 1 major kriter+2minör kriter Olası tanı: 1 major+1 minör kriter

Tablo 3. Revize Tel-Hashomer kriterleri(90)

Majör kriterler*

• Tekrarlayan ateş • Peritonit(yaygın)

• Plevrit(tek taraflı) veya perikardit • Monoartrit(ayak bileği, diz,kalça)

Minör kriterler

• Atipik ataklar**

• Kolşisin tedavisine iyi yanıt • Egzersizle bacak ağrısı

Destekleyici kriterler

• Ailede AAA öyküsü

• AAA’nın sık görüldüğü yerlerden gelme • İlk atağın 20 yaşının altında görülmesi • Ciddi atak(yatak istirahati gerektirecek) • Spontan remisyon

• Atak arası semptomsuz dönem

• ≥1 akut faz artışı(Lökosit, ESH, SAA, Fibrinojen) • Tekrarlayan proteinüri, hematüri

• Anne-babada akrabalık öyküsü

• Geçirilmiş abdominal cerrahi(patoloji normal)

Tanı için ≥1 majör veya ≥2 minör veya 1 minör+≥5 destekleyici kriter

* Tipik ataklar: 12-72 saat arasında olmalı, ≥38 derece ateş eşlik etmeli ve atak sayısı ≥3 olmalı)

**Atipik ataklar: 5 kriterden bir veya daha fazlası olmalı 1)Peritonit olmadan atak 2) Lokalize peritonit 3)Vücut ısısı <38 derece 4)Atak süresi 6saatten kısa veya 72 saatten uzun 5)Ayak bileği, diz veya kalça dışında bir eklemde artrit.

LABORATUVAR BULGULARI

Ailevi Akdeniz Ateşi atağı sırasında akut faz proteinleri artsa da AAA’yaspesifik laboratuvar bulgusu yoktur. İnflamatuvar sürece bağlı nötrofilik lökositoz görülür.Eritrosit sedimentasyon hızı(ESH), C-reaktif protein(CRP), Serum amiloid A (SAA) ve fibrinojen artar. Negatif akut faz reaktanı olarak albümin ve transferrin azalır. Ayrıca sitokinlerden IL-2, IL-6 ve TNF alfa artabilir. Ayrıca atakta veya atak dışında glomerülonefritlere ve amiloidoza bağlı hematüri, proteinüri, nefrotik sendroma bağlı hiperlipidemi, SDBY’e bağlı kreatin ve potasyum yüksekliği izlenebilir(91-94).

HASTALIK ŞİDDETİ

Hastalığın şiddetini uluslararası standartlara göre belirlemek için Tel Hashomer Şiddet Skorlaması kullanılır. 6 kritere bakılarak hastalar puanlanır. Puan toplamı 2-5 arasında olan olgular hafif hastalık, 6-10 arasında olan olgular orta hastalık, 11-19 arası puan alırsa şiddetli hastalık olarak belirlenir.

Tablo 4. Tel-Hashomer Şiddet Skorlaması(95)

Puan 0 puan 1 puan 2 puan 3 puan 4 puan

Semptom başlama yaşı >20 yaş 10-20 5-10 0-5

Eklem tutulumu Yok Akut Uzamış

artrit

Atak sıklığı <1/ay 1-2/ay >2/ay

Atakları kontrol eden kolşisin dozu 1 mg/gün 1,5 mg/gün

2 mg/gün

Yanıt yok

Erizipel benzeri eritem Yok Var

Amiloidoz Var Fenotip

2 Toplam puan 2-5:Hafifhastalık 6-10: Orta hastalık>10: şiddetli hastalık

TEDAVİ

Ailevi Akdeniz Ateşi olgularında tedavi hedefleri atakların tedavisi ile sınırlı değildir.AAA olgularında tedavide kolşisin kullanılmadan önce hastalar önlenemeyen ataklar

nedeniyle yaşam kaliteleri çok ciddi etkilenmekte hatta olguların çoğunda 40 yaşından sonra amiloidoz ve SDBYnedeniyleartmış morbidite ve mortalite oranları mevcuttu(6).

Kolşisin

Her ne kadar kolşisinin eklem rahatsızlıklarında kullanılması çok eskilere dayansa da AAA olgularında kolşisin kullanımı 1972 ile başlamıştır. 1972 yılında Goldfinger(30).AAA tanısı olan 5 hastaya kolşisin vermiş ve hastaların fayda gördüğünü gözlemlemiştir, eş zamanlı olarak ülkemizde Emir Özkan ve arkadaşları(96) 14 AAA’lıolguda kolşisin kullanmış ve olumlu yanıtlar almışlardır. Bu tarih AAA tedavisi için dönüm noktası olmuştur.

1972 den beri AAA tedavisinde hem etkinlik hem de maliyet açısından altın tedavi kolşisindir. Kolşisinin sadece atakta değil ömür boyu kullanılması önerilir, hastaların %90-95’inde amiloidoz dahil tüm bulgularda etkilidir (15). Hastalarda amiloidoz oluşmasını engeller, hatta amiloidoz oluşmuş vakalarda SDBY gelişimini ve mevcut proteinüriyi azaltır(84,97,98). SDBY gelişen hastada transplantasyon sonrası yeni böbrekte amiloidoz gelişmesini de önler.

Kolşisin ‘’colchicum autumnale’’ (güz çiğdemi) olarak bilinen bitkiden elde edilir. İsmini günümüzde Gürcistan sınırları içinde bulunan güz çiğdeminin sık yetiştiği Colchis vadisinden alır. Kolşisinin en fazla etkilediği hücre nötrofildir. Nötrofillerde mikrotübül inhibisyonu yaparak kemotaksisi ve adhezyon proteinlerinin etkisini azaltarak antiinflamatuvar ve antifagositik etki gösterir(99). Ağızdan alındığında ince bağırsaklardan emilir, karaciğerde CYP3A4 ile metabolize edilir, büyük çoğunluğu safra yoluyla, %20’si ise idrar ile atılır(100-102)

Kolşisinin erişkin hastalarda standart dozu olmasa da genelde 1,5-2 mg/gün dozu ile ataklar kontrol edilebilir. Çocuk hastalarda ise yaşa göre kolşisin dozu önerilmiştir; öneri 5 yaşından küçükler için 0,5 mg/gün, 5-10 yaş arası 1-1,5 mg/gün, >10 yaş çocuklarda ise 1,5-2 gr/gün olarak önerilmiştir(98). Amiloidoz gelişen vakalarda ve şiddetli hastalık aktivitesine sahip olgularda SDBY yoksa daha yüksek doz kolşisin kullanılabilir(103). Erişkinlerde 3 mg/gün, çocuklarda 2 mg/gün dozuüzerinde kullanımında toksisiteler gelişebileceği için daha yüksek dozda kullanımı önerilmemektedir(15,103).

Kolşisinin en sık yan etkisi gastrointestinal yan etkilerdir. İştahsızlık, bulantı, kusma ve ishal yapabilir. Hastaların çoğunda doz azaltma veya ilaca kısa süre ara verme ile düzelir. Nadiren antimitotik etkisinden dolayı lökopeni, nötropeni, anemi ve trombositopeni yapabilir.Özellikle rabdomyoliz yapma riski olan statin grubu ilaçlarla birlikte alınırsa myopati ve rabdomyoliz yapabilir. Yan etki ve toksisite gelişme riski böbrek ve karaciğer

yetmezliğinde, yaşlılarda, intravenöz kullanımda artar. Ayrıca CYP3A4 inhibisyonu yapan klaritromisin, azitromisin, verapamil gibi ilaçlarla beraber kullanımında toksisite riski belirgin artar(102, 104, 105). Kolşisin günlük dozunun iki veya üçe bölünerek alınması yan etkilerini azaltır.

Son dönem böbrek yetersizliği olan hastalarda kolşisin tedavisinin kesilmesi önerilmez. Hem atakların kontrolü hem de mortaliteye etkisinden ötürü kolşisin devam edilir. Ancak hem diğer ilaçlarda etkileşimi arttığı için hem de %20 böbrekten itrah edildiği için toksisite riski artar. Toksisite gelişmemesi için günlük doz %50 azaltılır, önerilen doz 1 mg/gündür(106).

Kolşisin Tedavisine Ek Olarak Birinci Basamak Tedavide Yardımcı İlaçlar

Akut atak sırasında özellikle artrit ve myaljili olgularda NSAİİ verilmesi semptomatik iyileşme sağlar, ancak semptomsuz dönemde kullanılması önerilmez. Kronik artritlerde veya sık artrit atağı geçiren hastalarda metotreksat ve sülfasalazinin etkili olduğu gösterilmiştir. Ayrıca uzamış febril myaljide steroid tedavisi etkin yanıt verir ve daha hızlı iyileşme sağladığı gösterilmiştir(60).

Kolşisin Direnci

Ailevi Akdeniz Ateşi olgularında kolşisin direnci çalışmalarda %2-10 arasında bildirilmiştir (106,107).Özellikle M694V homozigot mutasyonlu hastalarda direnç M694V mutasyonu taşımayanAAA olgularına kıyasla daha fazladır(108,109). Olgulara kolşisin direnci tanımı yapmadan önce hastaların kolşisin tedavisini maksimal dozda ve etkin kullandıklarından emin olunmalıdır, direnç tanımı için tedavi uyumu varlığışarttır.

Ailevi Akdeniz Ateşi tedavisinde kolşisin veya diğer grup ilaçlarda direnç tanımı için belirlenmiş belli kriterler mevcuttur. Fransız-İsrail iş birliği ile yapılan bir çalışmada direnç varlığı‘’tedavi altında iken akut faz yüksekliğinin eşlik ettiği yılda ≥6 atak veya 4-6 ayda gelişen ≥3 atak’’ olarak tanımlanmıştır(15). 2008’de tedavi cevabının değerlendirilmesi amacı ile FMF50 tanımı yapılmış ve tedavi altında atak sıklığında % 50 azalma olması hedeflenmiştir(110). FMF50 tanımı 2014’te ülkemizde yapılan çok merkezli bir çalışma ile güncellenmiştir. Buna göre ‘’6 kriterden(atak sıklığı, atak süresi, artrit atakları, hasta ve doktor tarafından değerlendirilen VAS(ağrı skalası) skorları, ESH, CRP ve SAA değişimleri) beşinde %50 azalmaya’’ yanıt, azalmıyorsa direnç olarak kabul edilmiştir (111). Son direnç tanımı ise 2016’da yayınlanmıştır ve ‘’6 ay süreyle kolşisin tedavisine rağmen ayda en az 1 atak gelişmesi’’ direnç olarak kabul edilmiştir(103).

IL-1 Blokorleri

Ailevi Akdeniz Ateşi patogenezinde aşırı salınan IL-1β sorumlu tutulduğu için IL-1 blokörlerinin tedavide kullanılma fikri oluşmuştur. Kolşisin direnci olan olgularda ilk seçenek ilaçtır. 3 farklı tip IL-1 reseptör blokorü mevcuttur. Anakinra IL-1α ve 1L-1β’nın IL-1 reseptörlerine bağlanmasını engelleyen rekombinant insan IL-1 reseptör blokörüdür. Kanakinumab IL-1β ye spesifik insan monoklonal antikorudur, rilonacept ise IL-1α ve 1L-1β’nın bağlanma proteinlerini engelleyen dimerik insan füzyon proteinidir(112). IL-1 blokörleri gebelere, son 3 ayda canlı aşı yapılmış bireylere, aktif infeksiyonu olan olgulara, immunsuprese hastalara ve bilinen kanser tanısı olan olgulara verilemez. Kanakinumab ve rilonacept’in etkinliğini gösteren olgu çalışmaları olsa da en sık kullanılan IL-1 blokörü ilaç anakinradır(113,114).

Almanya da bu yıl içinde yapılan bir çalışmada kolşisin direnci olan 13 olguda anakinra tedavisi kullanılmıştır. Eş zamanlı 2mg/gün kolşisin tedavisi de alan hastalarda ortalama atak sayısı yılda 12’den yılda 2’ye gerilemiştir, 5 olguda tam yanıt, 8 olguda ise parsiyel yanıt elde edilmiştir. Hastalarda yan etki olarak 1 adet üst solunum yolu enfeksiyonu, 2 olguda sefalji, 3 olguda lokal reaksiyon geliştiği bildirilmiştir(115). Benzer şekilde İsrail’de kolşisine dirençli 25 hasta iki gruba ayrılarak, bir gruba kolşisin+plasebo tedavisi verilirken diğer gruba(12 hasta) kolşisin+100 mg/gün anakinra tedavisi verilmiş. 20 aylık izlem sonucunda anakinra kolunda 7 hastada tam yanıt izlenirken, 5 hastada parsiyel yanıt izlenmiş. Atak sıklığında, şiddetinde, eklem tutulumunda ve akut faz cevabında anakinragrubunda plaseboya göre belirgin azalma saptandığı bildirilmiştir(116).

Diğer Tedavi Seçenekleri

İnterlokin-6 proinflamatuvar sitokinlerdendir ve amiloidozda ana rolü olan SAA genini uyararak aktivitesini arttırır. O yüzden IL-6 inhibisyonu yaparsak oluşabilecek amiloidozu azaltabileceği düşünülmektedir(117). Daha önce romatoid artrit tedavisinde kullanılan tocilizumab son yıllarda kolşisine dirençli AAA olgularında alternatif ilaç olarak vaka bazlı kullanımları bildirilmiştir. Ancak tedavide yeni kullanılmaya başlanıldığı için kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.

2017 yılının başında Uğurlu ve arkadaşları(16) tarafından aralarında daha önce kolşisin ve biyolojik ajan tedavisi(5 olgu anakinra, 3 olgu kanakinumab, 1 olgu etanercept) almış 12 AAA’ya bağlı amiloidoz olgusuna tocilizumab verilmiş. Olguların 10 tanesinde tam yanıt elde edilirken, bir olgu AS+AAA nedeniyle orta düzeyde atakları devam ederken, bir

olguda sık EBE atağı nedeniyle kanakinumaba geçilmiş. Aynı zamanda olgularda proteinüriyi azalttığı(ortalama proteinüri 6537 mg/günden 4745 mg/güne gerilemiş) bildirilmiştir.

Akut faz yanıtı parametrelerinden olan TNF-alfa inhibitörleri yakın zamanda tedavide kullanılmaya başlanmıştır. İnfliximab, etanercept ve adalimumab olmak üzere üç alt tipi bulunur. IL-1 tedavisine dirençli olgularda veya eş zamanlı ankliozan spondilit tanılı olgularda denenebileceğini gösteren çalışmalar mevcuttur(118). Şekil 2 de AAA tedavisinde kullanılan ilaçlar ve etki mekanizmaları gösterilmiştir.

Şekil 2.AAA tedavisinde kullanılan ilaçlar ve etki mekanizmaları(48) FENOTİP-GENOTİP İLİŞKİSİ

AAA olgularında fenotip-genotip ilişkisi net aydınlatılamamıştır. Farklı klinik çalışmalarda gen mutasyonlarının hastalık gidişatı ve amiloidozla ilişkisi gösterilmişse de; ırklar arası hatta aynı ırkta kişiler arası dahi değişiklik göstermektedir. Günümüzde 300’den fazla MEFV mutasyonu bilinmektedir, en sık görülen mutasyonlar M694V, V726A, M680I, M694I ve E148Q mutasyonudur(20).

Dünya genelinde toplamda en sık rastlanan mutasyon M694V mutasyonu olduğu için en fazla çalışma bu konuda yapılmıştır. Çalışmaların çoğunda M694V homozigot mutasyonuna sahip bireylerde daha ciddi hastalık ve amiloidoz geliştiği bildirilmiştir(119,120).

Yine ülkemizde 2005 yılında yapılan çalışmada M694V homozigot mutasyonu olan hastalarda daha erken hastalık başlangıcı olduğu ve artralji-artritin diğer olgulara göre daha fazla görüldüğü bildirilmiştir(35).

Jarjour ve arkadaşlarının(121) 2010’da Suriye’de 153 hasta üzerinde yaptıkları çalışmada M694V mutasyonuna sahip olgularda hastalığın daha erken başladığını ve daha

ciddi seyrettiğini belirtmişlerdir. Ancak olgularda hiç amiloidoz saptanmadığı için amiloidoz konusunda yorum yapılamamıştır.

Aydın ilinde yapılan 383 hastalık olgu serisinde homozigot M694V mutasyonuna sahip bireylerde ateş, artralji, artrit, apendektomi ve proteinürinin daha fazla olduğu bildirilmiş, ancak karın ağrısı ve amiloidozla ilişkili bulunamamıştır(122).

Bununla beraber bazı çalışmalarda bu ilişki saptanmamıştır. Akar ve arkadaşları(62) tarafından 2012 yılında 587 hastalık olgu serisindeamiloidoz ve SDBY ile M694V mutasyonu arasında ilişki gösterilememiştir. Benzer şekilde Yalçınkaya ve arkadaşlarının(123) yaptığı çalışmada da hastalık ciddiyeti ve amiloidoz arasında ilişki gösterilememiştir, sadece M680I mutasyonlu olgularda daha az artrit görüldüğü bildirilmiştir.

Arap toplumunda yapılan çalışmalarda homozigot M694V mutasyonu ve M694V/V726A daha çok ciddi hastalıkla ilişkili iken, M694I mutasyonu olan bireylerde hastalığın daha hafif seyrettiği bildirilmiştir(124).

Japon toplumunda hem görülen MEFV mutasyonları hem de klinik tablo Akdeniz toplumlarına göre farklıdır. 2014’te 116 Japon olgu ile yapılan çalışmada en sık mutasyonlar sırasıyla E148Q(%40,2), M694I, L110P, P369S, R408Q, R202Q (%4,5) saptanmıştır, M694V, M680I ve V726A mutasyonuna rastlanmamıştır. Karın ağrısının %62, erizipel benzeri eritemin %6,8, amiloidozun %1,7 olarak izlendiği çalışmada M694I mutasyonuna sahip bireylerde daha çok tipik ataklar görüldüğü, erken hastalık başlangıcı, ciddi ataklar, peritonit ve plevritin daha sık olduğu izlenmiştir. L110P ve E148Q olgularının ateşsiz veya daha düşük ateşli ataklar geçirdiği saptanmıştır. Bu çalışmada ayrıca P369S/R408Q mutasyonunun sık ve değişken ataklara yol açtığı, R202Q mutasyonunda artritin daha sık olduğu ve bu üç mutasyonun kolşisine cevaplarının kötü olduğu belirtilmiştir(23).

Günümüzde hala yapılan seri çalışmalarla fenotip-genotip ilişkisi aydınlatılmaya çalışılmaktadır. Önümüzdeki yıllarda daha ayrıntılı bilgi sahibi olunabileceği düşünülmektedir.

GEREÇ VE YÖNTEMLER

Çalışmamıza Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi İç hastalıkları Anabilimdalı ve Romatoloji Bilim Dalına 2003-2017 yılları arasında AAAtanısı ile başvuran ayaktan veya yatırılarak tedavi edilen olgular dahiledildi. 2003’ten sonra başvuran 191 hasta çalışmaya alındı. 18 hasta bir yıldan az takip edildikleri için, 21 hasta ise klinik ve genetik bilgileri eksik olduğu için çalışmaya dahil edilmedi. 5 hasta gen mutasyonu olmamasına rağmen düzenli takip edildikleri ve verileri tam olduğu için çalışmaya dahil edildi. Çalışmaya toplam 152 hasta dahil edildi.Çalışma için 05/07/2017 tarih ve TUTF-BAEK 2017/195 protokol kodlu karar numaralı Trakya Üniversitesi Bilimsel Araştırmalar Etik Kurul onayı alındı.

Çalışmaya Alınma Kriterleri:

1. 18 yaş üzerinde olunması

2. AAA tanısı ile takip ve tedavi verilmiş olması(Tel Hashomer kriterlerine göre) 3. Klinik bulgular açısından en az 1 yıl takip edilmiş olmak

Çalışmadan Dışlama Kriterleri:

1. 18 yaşın altında olunması

2. AAA dışı periyodik ateş sendromları 3. Bir yıldan az takip edilmiş olmak

4. AAA dışı bir hastalığa bağlı proteinüri veya amiloidoz

Çalışmaya alınan hastalarda cinsiyet, ilk semptom yaşı, tanı alma yaşı, klinik bulgular, hastalık şiddeti, aile öyküsü, amiloidoz, laboratuvar parametreleri, gen mutasyon analizleri, ek hastalıklar ve verilen tedavileri retrospektif olarak toplanarak daha önce hazırlanan AAA çalışma formuna işlendi.

Hastalarımızın gen analizi Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik BilimDalında yapıldı. Hastaların gen mutasyon analizlerinin çalışma prensibi aşağıda belirtilmiştir.

Yöntem

Periferik venöz kandan genomik DNA izolasyonu: Çalışmaya dahil edilen kişilerin

periferik venlerinden 2 cc venöz kan EDTA’lı tüplere alındı ve DNA izolasyon kiti (Qiagen) kullanılarak üretici firmanın belirlediği protokole uygun olarak DNA’lar izole edildi. Analiz zamanına kadar örnekler -20 C°’de muhafaza edildi.

Genomik DNA’ların spektrofotometrik ölçümleri: Genomik DNA’lar NanoDrop

ile 260-280 nm dalga boylarında ölçüldü, dalga boyu 1.4–1.8 arasında olan genomik DNA örnekleri çalışmaya dahil edildi.

Polimorfizmlerin genotiplendirilmesi: Polimorfizmlerin genotiplendirilmesiamacı

ile yeni nesil DNA dizileme yöntemi olan Pyrosekans yöntemi kullanılmıştır. Pyrosekans yöntemi iki aşamadan oluşmaktadır. Birinci aşamada çoğaltılmak istenen gen bölgeleri PCR ile amplifiye edilir. İkinci aşamada amplifiye edilen gen bölgelerine özgü sentetik oligonükleotidler (primerler) kullanılarak verilen protokola uygun pyrosekans tekniği uygulanır. Polimorfizmlerin genotiplendirilmesinde AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ

(FMF)-MEFV GENİ Pyrosequencing reaksiyon ve primerleri kullanıldı.

Pyrosequencing Testi’nde örnek başına 22 farklı polimorfizm için 8 farklı PCR reaksiyonu yapılır. PCR reaksiyonundan sonra amplifiye edilen gen bölgelerine özgü pyrosequencing reaksiyonu uygulanır. Okunan diziler protokolde verilen tespit edilmiş polimorfizmlerle karşılaştırılarak hastada var olan polimorfizmler saptanır. Analiz sonucunda polimorfizmlerin karşılaştırılması yapılır.

Pyrosequencing Kiti Çalışma Prosedürü 1.Basamak: PCR

1) Bir stripin 8 tüpüne konsantrasyonu yaklaşık 2 ng/l’ye ayarlanmış DNA örneklerinden sırasına uygun olarak 5’er l eklenir.

2) Reaksiyon Tablo 5 ’teki protokole göre uygulanır.

Tablo 5. PCR protokolü

Aktivasyon basamağı 95°C 15 dakika

3 aşamalı döngü:

Denaturation 94°C 30 saniye

Annealing 60°C 30 saniye

Extension 72°C 30 saniye

Döngü sayısı: 45

Final extension 72°C 10 dakika

2.Basamak: Pyrosequencing

1) Streptavidin Sepharose bilyelerini içeren tüp nazik bir şekilde çalkalanarak homojen bir solüsyon elde edilir

2) Tablo 6’de gösterildiği şekilde bir mastermix hazırlanır.

Tablo 6. Mastermix içerği

Bileşen Miktar/örnek 24 örnek için

Binding Buffer 40 l 40 x 26 = 1040 l

Ultrapure H2O 28 l 28 x 26 = 728 l

Toplam 70 l

3) 24 kuyucuklu PCR plate kullanarak her bir kuyucuğa 70 l mastermix konulur 4) Her bir kuyucuğa 10 l ilgili PCR ürününü eklenir. Her bir kuyucuk bir hastaya

ayrılmıştır ve bu sıra PCR stripi ile aynı sıradadır. 5) PCR plate sızdırma olmayacak şekilde kapatılır.

6) Plate çalkalayıcıya konulur ve oda sıcaklığında 1400 rpm’de 10 dakika çalkalanır. 7) Q24 Plate’in her bir kuyucuğuna 2.5l sekans primeri ve 22.5 l annealing buffer

eklenir

8) PCR plate’i ve Q24 plate’i aynı oriyantasyonda olmasına dikkat ederek vakum çalışma alanında ilgili yerlere yerleştirilir.

9) Vakum pompasının düğmesini ve el ünitesinin üstündeki vakum anahtarını açılır. 10) Filtre problarını PCR plate’in dikkatlice üstüne getirerek tüplerin içine daldırılır ve

15 saniye kadar tutarak bilyeleri yakalaması sağlanır.

(!) Sepharose bilyeler çok çabuk çöktüğünden PCR plate veya striplerin çalkalanması bittikten sonraki 1 dakika içerisinde yapılmalıdır.

11) El ünitesini %70 etanol kabına daldırarak 5 saniye bekletilir.

12) El ünitesini sırasıyla “Denaturation Solution” içeren kaba daldırarak 5 saniye, Washing Buffer” içeren kaba daldırarak 10 saniye bekletilir.

13) El ünitesini dikey biçimde 90°’yi geçkin bir açıyla 5 saniye tutarak filtre problarından sıvının uzaklaştırılmasını sağlanır.

14) El ünitesini Q24 plate üzerine getirip orda tutarak ünitenin üstündeki vakum anahtarını ve vakum pompasının düğmesini kapatılır.

15) El ünitesinin problarını Q24 plate kuyucuklarına daldırıp hafifçe sallayarak bilyeleri sekans primerini içeren buffer’a bırakılır.

16) El ünitesini su içeren kaba daldırarak 10 saniye çalkalanır.

17) El ünitesini dikey biçimde 90°’yi geçkin bir açıyla 5 saniye tutarak filtre problarından sıvının uzaklaştırılmasını sağlanır.

18) Q24 plate’i önceden 80°C’ye getirilmiş plate holder üzerine koyarak 80°C’de 2 dakika bekletilir.

20) Pre Run information report’da yazan miktarlardaki nükleotitler, enzim ve susbtratı kartuşa konulur.

21) Kartuş cihazda yuvasına dikkatli bir şekilde konulur ve yerine yerleştirilir

22) Önceden hazırlanan Run dosyası USB’ye yüklenir ve cihaza takılır. Cihaz çalıştırılır 23) Run bittikten sonra ve cihaz run dosyasının USB’ye kaydedilir bilgisayarda analizi

yapılır.

Çalışmamızda istatistiki analiz için için SPSS 23.0 paket programı (The Statistical Packet For The Social Science)kullanıldı. Tanımlayıcı analiz sonuçları, normal dağılım mevcut ise ortalama±SS, normal dağılım yok ise medyan (intrequartil range [IQR]) olarak verilecektir. İkili grup karşılaştırmaları, normal dağılım gösteren sayısal değişkenler için bağımsız t-test’i, kategorik değişkenler için ki-kare veya yerine göre Fisher’s exact testi yapılarak değerlendirilecektir. Normal dağılım göstermeyen sayısal veriler Mann-Whitney U testi ile değerlendirilecektir. Tüm testler iki yönlü yapılmış olup sonuçlar için istatistiksel anlamlılık p<0.05 değeri olarak kullanılacaktır.

BULGULAR

DEMOGRAFİK ÖZELLİKLER

Çalışmamıza toplam 152 hasta alındı. Tüm olgulara Tel-Hashomer kriterlerine göre AAA tanısı konuldu. Hastalarımızın 82’si kadın(%53,9), 70 tanesi erkek(%47,1) olgudan oluşmakta idi(Şekil 3). Hastalarımızın çalışma anı yaş ortalaması 34.3±9.6 yıl (min-max 19-58) olarak saptandı. İlk semptom yaşı 13.4±5.9 yıl(min-max 3-28), ortalama tanı alma yaşı 18.7±6.4 yıl(min-max 6-44) olarak saptandı(Tablo 7). İlk semptom başlama ve tanı alma yaşı arası süre gecikme süresi olarak alındı. Gecikme süresi ortalama 5.1±2.9 yıl(min-max 1-18) olarak saptandı. Kadınlar ve erkeklerde yaş ortalamalarında istatistiki fark saptanmadı(Tablo 8).

Şekil 3. Olguların cinsiyete göre dağılımı

Tablo 7. Olguların yaş ortalamaları

İlk semptom yaşı 13.4±5.9 yıl(min-max 3-28)

Tanı konulma yaşı 18.7±6.4 yıl(min-max 6-44)

Gecikme süresi 5.1±2.9 yıl(min-max 1-18)

Tarama anı yaşı 34.3±9.6 yıl (min-max 19-58)

Tablo 8. Cinsiyete göre yaş ortalamaları

Kadın Erkek p*

İlk semptom yaşı 14.1±5.7 yıl 12.7±6.2 yıl 0.9

Tanı konulma yaşı 19.2±6.5 yıl 18.2±6.4 yıl 0.28

Gecikme süresi 4.9± 2.8 yıl 5.4±3 yıl 0.29

Tarama anı yaşı 33.7±9.4 yıl 35±9.7 yıl 0.35

p<0.05 anlamlı kabul edildi.

Olgular ilk semptom yaşıve tanı konulma yaşlarına göre yaş gruplarına ayrıldı. Gruplar incelendiğinde en sık hasta grubunun hem semptom yaşı hemde tanı konulma yaşında 11-20 yaş grubu aralığında olduğu saptandı(Şekil 4-5). Hastalarımızın %83.6’sı yirmi yaşından önce semptom gösterirken, %67.2’si 20 yaşından önce tanı almıştır.

Kadın %53.9 Erkek

%46.1

Şekil 1: Olguların cinsiyete göre dağılımı

Kadın Erkek

Şekil 4. Olguların semptom yaşı dağılımı

Şekil 5. Olguların tanı konulma yaşı dağılımı KLİNİK BULGULAR

Hastalarda en sık görülen klinik bulgu %98 ile karın ağrısı iken onu %95,4 ile ateş izledi. En az görülen bulgular ise perikardit ve vaskülit olarak izlendi. Eklem ağrısı olguların yaklaşık 2/3’ünde saptandı. Artrit daha az sıklıkta saptanırken en sık artrit gelişen bölgeler %78 ile alt ekstremite eklemleri(ayak bileği-diz) olarak saptandı. Baş ağrısı %13,8 olguda izlenirken hiçbir olgu aseptik menenjit tanısı almadı. En sık eşlik eden vaskülit 3 olgu ile HSP izlenirken 1 olguda lökositoklastik vaskülit saptandı. Amiloidoz olguların %9,2’sinde saptandı. Klinik bulgular Tablo 9’da gösterilmiştir.

0-5 yaş %7.2 6-10 yaş %28.3 11-20 yaş %48.1 21-30 yaş %16.4 6-10 yaş %8.6 11-20 yaş %58.6 21-30 yaş %28.3 31-40 yaş %3.9 >40 yaş %0.6

Tablo 9. Klinik bulgular Sayı(n) Yüzde(%) Ateş 145 %95.4 Karın ağrısı 149 %98 Plevrit 50 %32.9 Perikardit 5 %3.3 Artralji 93 %61.2 Artrit 69 %45.4 Myalji 41 %27 Baş ağrısı 21 %13.8

Erizipel benzeri eritem(EBE) 32 %21.1

Vaskülit 5 %3.3

Amiloidoz 14 %9.2

Cinsiyete göre klinik bulgulara bakıldığında kadın ve erkek arasında klinik bulgularda artrit, vaskülit ve amiloidoz erkeklerde daha sık izlendi ancak istatistiki fark saptanmadı. Tablo 10’da cinsiyet ve klinik bulgu ilişkisi gösterilmiştir.

Tablo 10. Cinsiyet ve klinik bulgu ilişkisi

Kadın Erkek p* n/% n/% Ateş 77(%93.9) 68(%97.1) 0.34 Karın ağrısı 80(%97.6) 69(%98.6) 0.65 Plevrit 27 (%32.9) 23(%32.9) 0.99 Perikardit 3(%3.6) 2 (%2.8) 0.78 Artralji 48(%58.5) 45(%64.3) 0.46 Artrit 33(%40.2) 36(51.4) 0.16 Myalji 24(%29.3) 17(%24.3) 0.49 Baş ağrısı 14(%17.1) 7(%10) 0.20

Erizipel benzeri eritem 17(%20.7) 15(%21.4) 0.91

Vaskülit 1(%1.2) 3(%4.3) 0.12

Amiloidoz 5(%6.1) 9(%12.9) 0.14

p<0.05 anlamlı kabul edildi.

Olgularımızın 118 tanesinde klinik 18 yaş altında başlarken, 34 tanesinde 18 yaş üstünde başlamıştır. Semptomları 18 yaşın altında başlayan hastalarda 18 yaş üzerinde

başlayanlara kıyasla plevrit, artrit, myalji, EBE ve amiloidozda istatistiki fark saptandı(Tablo 11).

Tablo 11. Semptom başlama yaşı ve klinik bulgu ilişkisi

≤18 yaş >18 yaş p* Sayı/Yüzde Sayı/Yüzde Ateş 113 (%95.8) 32 (%94.1) >0.05 Karın ağrısı 116 (%98.3) 33 (%97.1) >0.05 Plevrit 47 (%39.8) 3 (%8.8) 0.01 Perikardit 4 (%3.3) 1 (%2.9) >0.05 Artralji 77 (%65,2) 16 (%47) >0.05 Artrit 62 (%52.5) 7 (%20.6) <0.01 Myalji 37 (%31.4) 4 (%11.8) 0.023

Erizipel benzeri eritem 29 (%24.6) 3 (%8.8) 0.047

Vaskülit 5 (%4.2) 0 0.22

Amiloidoz 14 (%11.9) 0 0.035

p<0.05 anlamlı kabul edildi. Genetik Mutasyonlar

152 olgunun 147 tanesinden MEFV gen analizi vardı. Gen analizleri ayrıntılı olarak tablo 12’de gösterilmektedir. Gönderilen mutasyonların 11 tanesi normal olarak saptanırken 136 olguda bir veya daha fazla allelde mutasyon saptandı. Mutant olgular içinde en sık %49,3 ile heterozigot mutasyonlar saptanırken, onu sırasıyla %28,7 ile homozigot mutasyonlar ve %22 ile birleşik heterozigot mutasyonlar izledi. Toplamda en sık mutasyon heterozigot M694V mutasyonu iken onu homozigot M694V mutasyonu izledi.

Tablo 12. Olguların gen mutasyon analizleri

Sayı(n) Yüzde(%) Gönderilmemiş 5 3.2 Normal 11 7,2 M694V / (-) 38 25,0 M694V / M694V 33 21,7 V726A / (-) 7 4,6 M680I / (-) 7 4,6 M680I / M680I 4 2,6 E148Q / (-) 4 2,6 E148Q / E148Q 1 0,7 P369S / (-) 1 0,7

P369S / P369S 1 0,7 R761H / (-) 1 0,7 R202Q / (-) 5 3,3 M694V / V726A 5 3,3 M694V / M680I 8 5,3 M694V / A744S 1 0,7 M694V / E148Q 1 0,7 M694V / R202Q 2 1,3 M694V / R761H 1 0,7 K695R / (-) 2 1,3 F479L / (-) 1 0,7 V726A / R761H 2 1,3 V726A / M680I 7 4,6 R202Q / R761H 1 0,7 V726A / E148Q 2 1,3 M494I / (-) 1 0,7

Toplamda 11 farklı gen noktasında mutasyon saptandı. Allel sıklığına bakılacak olursa en sık görülen mutasyon M694V mutasyonu iken, onu sırasıyla M680I mutasyonu ve V726A mutasyonu izlediği saptandı. Tablo 13’te mutant olgular içinde görülen alleller ve sıklıkları belirtilmiştir.

Tablo 13. Mutant olgular içinde alleller ve görülme sıklıkları

Sayı(n) Yüzde(%) M694V 122 44.9 M680I 30 11 V726A 23 8.6 E148Q 9 3.3 R202Q 8 3 R761H 5 1.8 P369S 3 1.1 K695R 2 0.7 A744S 1 0.36 F479L 1 0.36 M694I 1 0.36

Hastalık Şiddeti

Tüm hastalar Tel-Hashomer Şiddet Skorlamasına göre puanlandı. En sık %44,8 ile orta şiddette hastalık izlenirken, en az şiddetli olgular izlendi. Şekil 6’da hastalık şiddetleri gösterilmiştir.

Şekil 5. Tüm olguların Tel-Hashomer Şiddet Skorlaması

Cinsiyetler arasında hastalık şiddeti açısından fark saptanmadı. Tablo 14’te ayrıntılı olarak gösterilmiştir.

Tablo 14. Cinsiyet ve hastalık şiddeti ilişkisi

Kadın Erkek P

Hafif hastalık 35 (%42.7) 24 (%34.3) >0.05

Orta hastalık 35 (%42.7) 33 (%47.1) >0.05

Şiddetli hastalık 12 (%14.6) 13 (%18.5) >0.05

*p<0.05 anlamlı kabul edildi.

Olguları başlama yaşı ve hastalık şiddetine göre incelendiğinde ilk semptom yaşı 18 yaşın altında olan hastalarda daha fazla orta ve şiddetli hastalık görülürken, ileri yaşta başlayanlarda daha sık olarak hafif hastalık izlendi. Yaşa göre hastalık şiddeti Tablo 15’te ayrıntılı olarak sunulmuştur.

Tablo 15. Semptom başlangıç yaşına göre Tel-Hashomer Şiddet Skorlaması puanları

≤18 yaş >18 yaş p* Hafif hastalık 35 (%29.7) 24 (%70.6) <0.01 Orta hastalık 59 (%50) 9 (%26.5) 59 38.8 68 44.8 25 16.4 0 20 40 60 80 Tel-Hashomer Şiddet Skorlaması(Sayı) Tel-Hashomer Şiddet Skorlaması(yüzde)