1
T.C.
TRAKYA ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
KADIN HASTALIKLARI VE
DOĞUM ANABİLİM DALI
Tez Yöneticisi Prof. Dr. Mustafa KÜÇÜK
İNFERTİL OLGULARDA GONADOTROPİNLİ
SÜPEROVULASYON SİKLUSLARI İLE
KLOMİFEN SİTRATLI MİNİMAL STİMÜLASYON
SİKLUSLARI SONUÇLARININ KARŞILAŞTIRILMASI
(Uzmanlık Tezi)
Dr. Asuman İNAL
2
TEŞEKKÜR
Uzmanlık eğitimim boyunca bilgi ve becerilerimi geliştirmemde emeği geçen anabilimdalı başkanı ve tez danışmanım Prof. Dr. Mustafa Küçük’e ve değerli hocalarım Prof. Dr. Füsun Varol, Prof. Dr. Mehmet Ali Yüce, Doç. Dr. N. Cenk Sayın, Doç. Dr. Tülay Kılıç Okman, Doç. Dr. Petek Balkanlı Kaplan, Yrd. Doç. Dr. Gülseri Gerçel’e, asistan arkadaşlarıma, anabilim dalı çalışanlarına, istatistik konusunda yardımcı olan sayın Doç. Dr. Necdet Süt’e teşekkür ederim.
3
İÇİNDEKİLER
GİRİŞ VE AMAÇ
... 1GENEL BİLGİLER
... 3 İNFERTİLİTE NEDENLERİ ... 3 İNFERTİL ÇİFTİN DEĞERLENDİRİLMESİ ... 8 OVULASYON İNDÜKSİYONU ... 12OVULASYON İNDÜKSİYONU PROTOKOLLERİ ... 18
OVULASYON İNDÜKSİYONU KOMPLİKASYONLARI ... 20
OVULASYON İNDÜKSİYONU TAKİBİ ... 21
İNTRAUTERİN İNSEMİNASYON ... 21
GEREÇ VE YÖNTEMLER
... 22BULGULAR
... 25TARTIŞMA
... 30SONUÇLAR
... 37ÖZET
... 39SUMMARY
... 41KAYNAKLAR
... 43EKLER
4
KISALTMALAR
ABD : Amerika Birleşik Devletleri
ACOG : American Collage of Obstetricians and Gynecologist Aİ : Açıklanamayan İnfertilite
ASA : Antisperm Antikor DSÖ : Dünya Sağlık Örgütü E2 : Östradiol
FSH : Folikül Stimule edici Hormon
FDA : American Food and Drug Administration GnRH : Gonadotropin Releasing Hormon
HCG : Human Chorionic Gonadotr opin hMG : Human Menopousal Gonadotropin HSG : Histerosalpingografi
İUİ : İntrauterin İnseminasyon KS : Klomifen Sitrat
LH : Luteinizan Hormon LS : Laparoskopi
OHSS : Overyen hiperstimulasyon sendromu PKOS : Polikistik Over Sendromu
PKT : Postkoital Test PG : Prostoglandin
Oİ : Ovulasyon İndüksiyonu TVUS : Transvajinal Ultrasonografi
5 UP : Üriner Protein
US : Ultrasonografi VKİ :Vücut Kitle İndeksi
1
GİRİŞ VE AMAÇ
İnfertilite tüm dünyada yıllardan beri evli çiftlerin en yaygın sorunu olarak bilinmektedir. Bu soruna çözüm bulmak için çok sayıda araştırma yapılmış ve önemli gelişmeler elde edilmiştir (1). Sorunların aşılmasına yönelik tedavi yöntemleri arasında ovulasyon indüksiyonu (Oİ), intrauterin inseminasyon (İUİ) ile beraber infertilite tedavisinin temelini oluşturur (2). Oİ kapsamında kontrollü ovaryan stimulasyon için genellikle klomifen sitrat (KS) kullanılır (3).
Klomifen sitrat anovulatuar veya normal ovulasyonu gerçekleştiren ama yetersiz foliküler ve lüteal gelişmesi olan hastalarda infertilite tedavisinde ilk seçenek olarak yerini almıştır (4). Klomifen sitrat tedavisine yanıt vermeyen hastalara bir üst basamak olarak, gonadotropinler ile tedavi denenmektedir. Gonadotropik ajan olarak Folikül Stimüle Edici Hormon (FSH) ve Luteinizan Hormon (LH) kombinasyonu (Human Menapousal Gonadotropin) kullanıldığı gibi tek başına FSH’da (saf üriner FSH, rekombinant FSH gibi) kullanılabilir. Tedavinin yüksek maliyeti, sık enjeksiyon yapılması, ultrasonografi (US) ve serum hormon düzeyi bakılması gerekliliği gonadotropinlere alternatif olacak tedavi protokolleri arayışını gündeme getirmiştir (5). Aynı siklusta KS’yi takiben gonadotropin kullanılması gonadotropinin dozunu ve maliyetini düşürecek bir alternatif olarak düşünülmüştür. İlk olarak 1972 yılında Kistner ve ark. (6,7) sonrasında 1973 yılında Taymor ve ark. (8), 1975 yılında March ve ark. (9) KS ve gonadotropinleri beraber kullanmışlardır. Bu çalışmalarda yüksek gebelik oranları verilmekle birlikte hasta sayılarındaki azlık, KS veya gonadotropinlerle karşılaştırma olmaması ve sonuçların siklus bazında bildirilmemesi yorum
2
yapılmasını engellemektedir. 1996 yılında Lu ve ark. (10) 5 gün KS 100 mg/gün olarak kullanıp arkasından tek doz 150 IU hMG kullanmışlar ve bu protokolü ‘minimal stimulasyon’ olarak ilk kez adlandırmışlardır (10). Bu protokol bazı çalışmalarda modifiye edilmiştir. hMG yerine saf FSH kullanılmış (11) veya tek doz yerine birkaç gün dominant folikül elde edilene kadar gonadatropin verilmiş (10,12,13) ve İUİ eklenmiştir (10,12,14,15).
Çalışmamızın amacı Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı İnfertilite polikliniğine gebelik isteği ile başvuran İUİ’nin rutin olarak uygulandığı infertil kadınlarda, KS tedavisine minimal gonadotropin ilave edilmesi (minimal stimulasyon) ile klasik gonadotropin sikluslarının sonuçlarının karşılaştırılmasıdır.
3
GENEL BİLGİLER
İnfertilite, çiftlerin bir yıl süre ile korunmaksızın düzenli cinsel ilişkide (günaşırı) bulunmasına rağmen gebe kalamamasıdır (16). Üreme çağındaki çiftlerin %10-15’inde infertiliteye rastlanır. İnfertilitenin sıklığı ve nedenleri bir toplumdan diğerine farklılık gösterir. Çiftlerin %30-40’ında erkek, %40-50’sinde ise kadın infertiliteden sorumludur. Günümüzdeki mevcut standart tanısal testler ile izah edilemeyen (açıklanamayan) infertilite ise %10-15 çiftte mevcuttur (13,16).
Son 20 yılda infertilite alanında çarpıcı gelişmeler ve değişiklikler olmuştur. Bunlardan birisi başarılı tedavi olasılığı ve üreme üzerinde temel çalışma olanaklarını arttıran Yardımcı Üreme Tekniklerinin (YÜT) gelişmesi; diğeri ise YÜT hakkında medya tarafından bilgilendirilen çiftlerin sayısındaki artış ve buna paralel olarak yardım arayışı içinde olan çiftlerin başvurularındaki artıştır (17).
İNFERTİLİTE NEDENLERİ
İnfertilitenin en sık sebepleri; ovulatuar bozukluk, tubal ve peritoneal patoloji ve erkek faktörleridir; uterin patoloji genellikle seyrek görülmektedir ve geri kalanı ise nedeni açıklanamayan infertilitedir (Tablo 1). Her birisinin sıklığı yaşla birlikte değişmektedir. Genç kadınlarda ovulasyon bozuklukları daha sıktır, tubal ve peritoneal patoloji genç ve yaşlılarda eşit sıklıktadır. Erkek faktörü ve açıklanamayan infertilite yaşlı çiftlerde daha sık görülmektedir (18).
4 Tablo 1. İnfertilite nedenleri
Kadına Ait Nedenler
Ovulatuar bozukluklar: Kadına bağlı infertilitenin %30-40’ını oluşturur. Anovulasyon, amenore ve adet düzensizlikleriyle kendini gösterir. İnfertil hastalarda ovulasyonun olup olmadığı mutlaka tespit edilmelidir. Ovulasyon, hipotalamus, hipofiz ve over aksının düzenli çalışmasıyla sağlanır. Bu aksın herhangi bir aşamasındaki bozukluk sonucu, anovulasyon oluşabilir. Anovulasyon tanısı koyulur ise, ayırıcı tanıda hipotalamo-hipofizer bozukluklar, polikistik over sendromu (PKOS), anoreksiya nervoza, prematür over yetmezliği, hipotiroidizm gibi hastalıklar düşünülmelidir. Anovulasyonun tipine göre, tedavi protokolleri değişmektedir. Ovulasyonun tespitinde çeşitli yöntemler kullanılabilir.
a) Hikaye: 23-35 günde bir düzenli adet görmek ve adet öncesi göğüslerde şişkinlik, hassasiyet, dismenore gibi premenstrüel ve menstrüel semptomların varlığı muhtemel ovulasyonun belirtileridir.
b) LH monitorizasyonu: Ovulasyon LH yükselmeye başladıktan 34-36, LH pikinden 10-12 saat sonra gerçekleşir. Bu nedenle LH yükselmesinin tesbiti ile ovulasyonun varlığı ortaya konabilir(19,20).
c) Bazal vücut ısısı ölçümü: Siklusun ilk gününden itibaren, her sabah aynı saatte, yataktan kalkmadan vücut ısısının ölçülerek, bazal vücut ısısı kartına işlenmesi yöntemiyle yapılır. Normal vücut ısısı 36,5°C civarında olup, preovulatuar dönemde bu düzeydedir. Ovulasyondan sonra progesteron hormonu artar. Progesteronun termojenik etkisi sonucu, vücut ısısında 0,2-0,3°C artış izlenir.
d) Midluteal serum progesteron ölçümü: Progesteron ölçümü sekresyonun pik yaptığı midluteal dönemde yapılmalıdır (5). Serum progesteronunun >6,5 ng/ml olması ovulasyonun göstergesidir (21).
e) Endometrial biyopsi: Geç luteal dönemde, genellikle beklenilen menstruasyondan 2-3 gün önce alınır. Proliferatif endometriumun tesbit edilmesi, anovulasyonu gösterir(5). 1. Kadına ait nedenler (%40-50)
Ovulatuar Bozukluk (%30-40) Tubal/Peritoneal Faktör (%20-40)
Servikal ve immunolojik Faktörler (%1-2) Diğer
2. Erkeğe ait nedenler (%30-40) 3. Açıklanamayan (%10-15)
5
f) Ultrasonografik monitörizasyon: Seri US takibiyle dominant folikül gelişimi ve ovulasyondan sonra folikülün gerilemesi izlenerek ovulasyon varlığı saptanabilir. Menstruasyonun 3. günü transvajinal ultrasonografi (TVUS) ile overlerde antral foliküller değerlendirilmelidir. Ovulasyon genelde folikül çapı 21-23 mm olunca gerçekleşir (22,23).
Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) anovulasyon-oligomenoreli hastaları 7 gruba ayırmıştır (Tablo 2).
Tablo 2. Anovulasyon-oligomenore Dünya Sağlık Örgütü klasifikasyonu (17)
Grup 1: Hipotalamo-hipofizer Yetmezlik. Grup 2: Hipotalamo-hipofizer Disfonksiyon. Grup 3: Overyen Yetmezlik.
Grup 4: Konjenital veya Akkiz Genital Yol Bozuklukları.
Grup 5: Hipotalamo-hipofizer bölgede yer kaplayan lezyonu olan hiperprolaktinemik infertil kadınlar.
Grup 6: Hipotalamo-hipofizer bölgede yer kaplayan lezyonu olmayan hiperprolaktinemik infertil kadınlar.
Grup 7: Hipotalamo-hipofizer bölgede yer kaplayan lezyonu olan normoprolaktinemik infertil kadınlar.
Hipogonadotropik hipogonadizm: Hipogonadotropik hipogonadizmde hipotalamus yeterli miktarda “Gonadotropin Releasing Hormon” (GnRH) salgılayamaz veya yetersiz üretim veya yetersiz pitüiter gonadotropin salınımı ile beraber olan pitüiter bir bozukluk vardır. Fizyolojik gecikme; fizyolojik ve konstitüsyonel puberte gecikmesi en sık izlenen formudur. Laboratuar bulgularında FSH, LH <5 mIU/ml, östradiol (E2) < 40 pg/ml’dir ve
progesteron çekilme kanaması olmaz. TVUS’de atrofik endometrium saptanır.
Polikistik over sendromu: PKOS doğurganlık çağındaki kadınlarda en sık görülen endokrin bozukluktur. Sendromun prevalansı yaklaşık %6-8’dir. Günümüzde halen sendromun etyopatogenezi ve tanı kriterleri hakkında tartışmalar süregelmektedir. En yaygın olarak kullanılan tanı kriterleri, 1990 yılında National Institues of Health tarafından düzenlenmiş bir konferansta oluşturulmuştur (Tablo 3).
Tablo 3. 1990 “National Institues of Health” tanı kriterleri (17)
1. Kronik Anovulasyon
2. Klinikve/veyabiyokimyasalhiperandrojenizm bulguları vediğeretyolojik nedenlerinekarte edilmesi
6
National Institues of Health (NIH) tanı kriterleri 2003 yılında Rotterdam’da düzenlenen toplantıda yeniden gözden geçirilmiş ve “Rotterdam yeniden gözden geçirilmiş tanı kriterleri” oluşturulmuştur (Tablo 4). Sendrom tanısının aşağıdaki üç kriterden ikisinin birlikteliği ile konulması önerilir (24,25).
Tablo 4. 2003 Rotterdam yeniden gözden geçirilmiş tanı kriterleri (17) 1. Oligo-anovulasyon
2. Klinik ve/veya biyokimyasal hiperandrojenizm bulguları
3. Polikistik görünümdeki overler ve diğer etyolojik nedenlerin ekarte edilmesi
Hipergonadotropik hipogonadizm: Hipergonadotropik hipogonadizm FSH düzeylerinin artması ile karakterizedir (>20 mIU/ml) ve overyen yetmezliği gösterir. Herhangi bir yaşta ortaya çıkabilir. Genç kadınlarda nedeni en sık genetiktir (Turner sendromu vb.).
Tubo-Peritoneal İnfertilite Nedenleri: Tubal ve peritoneal faktörler kadın infertilitesinin %20-40’ından sorumludur (17,25-27). Tubal pasajı değerlendirmede kullanılan en yaygın yöntem olan histerosalpingografi (HSG) siklusun 6-10. günleri arasında yapılır. HSG’nin tubal tıkanıklığı saptamada sensitivitesi %80’lerde iken spesifitesi %90’a yakındır.
Servikal ve İmmünolojik İnfertilite: Çiftlerin %3-5’inde infertilite nedeni olarak görülür. Servikal mukusun yapısı, sperm geçişini etkiler. Östrojen mukus üretimini arttırırken, progesteron baskılar. Ovulasyona yakın servikal mukus miktarı artar, sulu, alkali yapıda ve hücreden fakir olur. Bu dönemde servikal mukusun, elastikiyeti, uzama özelliği artmıştır. Bu özellik Spinnbarkeit testi ile değerlendirilir. Ayrıca mukusun kalitesini gösteren ve östrojen etkisini yansıtan Fern testi pozitiftir. Servikal faktörün, infertilite üzerine etkisini değerlendiren klasik yöntem postkoital test (PKT)’tir. Test 3-4 günlük cinsel perhiz sonrası yapılan koitustan sonra, servikal kanaldan alınan, servikal mukus ve spermlerin incelenmesidir. Postkoital ilk 24 saat içinde, yeterli bir inceleme yapılabilmekle birlikte, idealinin 4-6 saat olduğunu gösteren çalışmalar vardır. Normalde 0,1 ml’den fazla miktarda açık renkli, Spinbarkeit testi >8 cm ve büyük büyütmede (40x) rastgele 5 alanda sayılan lökosit sayısı <5 olmalıdır. Her büyük büyütme alanı en az 2 adet motil sperm içermelidir. Mikroskopta hareketli spermlerin görülmesi, testin pozitif olduğunu gösterir. Mikroskopta
7
canlı spermlerin izlenememesi ise testin negatif olduğunu gösterir. Ancak bu test standardize edilemediği için üniversal olamamıştır.
Diğer Nedenler: İnfertilite ile ilişkili diğer nedenler ise konjenital uterin anomaliler, edinsel uterin anomaliler, endometrial fonksiyon bozuklukları ve luteal faz defektidir.
Uterusun edinsel anomalileri leiomyomlar, endometrial polipler ve intrauterin yapışıklıklardır. Leiomyomların infertilite ile ilişkisi net olarak ortaya konulamamakla birlikte; uterin kontraktiliteye ve komşuluğundaki implantasyon alanında vasküler ve moleküler değişikliğe sebep olarak infertiliteye neden olabilir (31). İnfertilite nedeniyle abdominal myomektomi yapılan 138 hastayı kapsayan 12 prospektif çalışmanın metaanalizinde postoperatif 1 yıl içinde kümülatif gebelik oranları %57-67 oranında saptanmıştır. Preoperatif saptanan myomların sayısı, boyutu ve lokalizasyonları gebelik sonuçlarını etkilememektedir (32).
Endometrial polip, prevalansı %3-5 olarak bilinse de, infertilitesi olan kadınlarda asemptomatik endometrial polip görülme sıklığının %10’lara kadar çıkabileceği bildirilmiştir (33).
İntrauterin yapışıklıklar (Ashermann Sendromu) embriyo implantasyonunu engelleyebilir. Cerrahi sonrası hafif ve orta derecede intrauterin adezyonları olan 52 hastada, adhezyolizis sonrası %90 gebelik oranı bulunmuş ve bu gebeliklerin %85’i canlı doğumla sonuçlanmıştır (34).
Erkek Faktörü
Bir yıl içerisinde korunma olmaksızın yapılan düzenli cinsel ilişkiye rağmen gebe kalamayan çiftlerin oranı yaklaşık %15 kadardır. Erkeğin bu durumdaki oranı saf olarak yaklaşık %20 iken, kadın eş ile beraber ve açıklanamayan grup da içine alındığında bu oran %50’lere varmaktadır.
Reprodüktif yaştaki erkeklerin %6’sında infertilite problemi ortaya çıkmaktadır. Bu olguların yaklaşık %90’ında da bozulmuş spermatogenez vardır (37). DSÖ tarafından 7273 evli infertil çift üzerinde, infertilite nedenine göre yapılan bir çalışmada %41 oranında kadın, %24 erkek, %24 kadın ile erkek beraber ve %11’inde de bir neden gösterilememiştir (36). Buradan da anlaşılacağı gibi evli infertil çiftlerin %48’inde mutlaka erkek faktörü işin içine girmektedir.
8 Açıklanamayan İnfertilite
İnfertilite nedenleri için yapılan tetkikler sonucunda herhangi bir neden saptanamaması olarak tanımlanır. Merkezler ve çalışmalar arasında değişkenlik olmakla beraber başvuran çiftlerin ortalama %15’i açıklanamayan infertilite tanısı almakta ve açıklanamayan infertilite insidansı merkezler arasında infertilite referanslarındaki farklılıklar ve çalışmalara dahil edilen grup farklılıkları nedeniyle %0-37 arasında değişmektedir (39,40). Temel inceleme için 1992 American Fertility Society (AFS) 99 ve 1996 Euroepan Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) 100 pratik yaklaşım önerilerine göre semen analizi ile yeterli sperm üretiminin, çeşitli teknikler ile [HSG, ve/veya histeroskopi ve laparoskopi (LS)] endometrial kavitenin durumu, tubal geçişin gösterilmesi ve 21. gün serum progesteron veya endometrial biyopsi ile ovulasyon tesbitini içerir. Ancak rutin tetkikler arasında sayılması önerilmeyen PKT veya antisperm antikor (ASA) varlığının tesbiti ve LS ancak seçilmiş vakalarda çalışılır (41).
Genellikle normal sonuçlar ve uzamış infertilite süresi durumunda sperm analizinin tekrar edilmesi düşünülür. Ancak en az iki normal sperm analizi sonrasında açıklanamayan infertilite tanısının sağlıklı olacağı vurgulanmıştır. Son yıllarda LS’nin açıklanamayan infertilite vakalarında yaklaşımda yeri tartışmalı hale gelmiştir. Bu teknikle yaklaşım maliyeti artmakta ve vakaların sadece %25’inde patoloji tesbit edilmektedir. Hafif ve orta derecede endometriozis veya peritoneal adhezyon ön tanıda düşünülmediği vakalar dışında yaklaşım maliyeti açısından LS önerilmesi akılcı bir yaklaşım değildir (42).
Sonuç olarak günümüzde eldeki bilgiler ışığında açıklanamayan infertilite tedavi yaklaşımında genç (<35 yaş) ve kısa infertilite süresi (<2 yıl) olan grup haricinde bekle-gör tedavisinin uygulanması önerilmemektedir.
İNFERTİL ÇİFTİN DEĞERLENDİRİLMESİ
Kadın Hastanın Değerlendirilmesi
Öykü ve fizik muayene: Öyküde dikkat edilmesi gereken konular şunlardır; 1) Gravida, parite, gebelik sonuçları ve ilişkili komplikasyonlar.
2) Siklus uzunluğu ve özellikleri, dismenore varlığı ve şiddeti. 3) Yaş: Yaş ilerledikçe fertilite oranı azalır.
9
5) İlave sorumlu olabilecek medikal faktörler araştırılır.
6) Koitus sıklığı; haftada 4’ten fazla ise yıllık gebe kalma oranı %83, haftada 1 veya daha az ise bu oran %16’ya düşer.
7) Koitus ile ilgili alışkanlıkları; vajinal lavaj, pozisyon vb. 8) Geçirmiş olduğu hastalıklar.
9) Geçirmiş olduğu operasyonlar (özellikle pelvik operasyonlar). 10) Sigara, alkol veya diğer madde kullanımları.
11) Tiroid hastalık semptomları, pelvik veya abdominal ağrı, galaktore, hirsutismus. Düzenli adet öyküsü %91-97 ihtimalle ovulasyonun var olduğunu gösterir (28). Ovulasyonun varlığı ve kalitesi için kullanılan testler bazal ısı grafisi, serum progesteron ölçümü ve endometrial biyopsidir. Hastanın fizik ve jinekolojik muayenesi yapılır. Jinekolojik muayenenin US tetkiki ile tamamlanması her zaman tercih edilen bir husustur.
İnfertil hastanın değerlendirilmesinde yapılacak tetkikler: Ovulasyonun tetkiki, PKT, US, HSG, LS, histeroskopi ve sonohisterografi’dir (29).
Laboratuar: İnfertil hastanın değerlendirilmesinde laboratuar önemli yere sahiptir. Menstrüel siklusun 3. günü bazal serum FSH ve E2 düzeylerinin tüm infertil hastalarda
değerlendirilmesi gerekmektedir. FSH ölçümünün, olguların Oİ’ye vereceği cevabın değerlendirilmesinde etkili, gebelik elde etme oranlarıyla iyi bir uyum gösteren, over rezervini en iyi şekilde ortaya koyan test olduğu kabul edilmektedir. FSH <15 mIU/ml olan olgularda gebelik oranlarının, 15-24,9 mIU/ml olanlara göre 2 kat, 25 mIU/ml olanlara göre 6 kat fazla olduğu bildirilmiştir (43).
Bazal E2 düzeylerinin <40 ng/ml olması beklenir. Yüksek E2 (>80 ng/ml) tesbit
edilmesi, elde edilecek oosit sayısında ve gebelik oranlarında azalma olduğunu göstermektedir (43). E2 ve FSH dışında infertil hastalarda LH, 21. gün progesteron, prolaktin,
tiroid fonksiyon testleri ve androjenler değerlendirilir.
Ultrasonografi: Jinekolojik hastaların değerlendirilmesinde olduğu gibi infertil hastaların da ilk değerlendirilmesinde TVUS önemli bir tanı aracıdır. TVUS uterin kavite ve endometriyumun değerlendirilmesinde, vakaların %70’inde transabdominal US’ye göre daha fazla bilgi verir (46).
10
Histerosalpingografi: HSG, uterin kavitenin boyutu ve şekli hakkında bilgi vermektedir. Mestrüasyondan 2-5 gün sonra yapılarak, erken gebelik riskini elimine etmek gerekir. Serviksten girilerek uterus içerisine radyoopak bir maddenin verilmesi şeklinde yapılır. Opak madde buradan fallop tüplerine geçer. Fluoroskopi altında görüntüler kaydedilir. Normal uterin kavite, simetrik, üçgen şeklinde, kornual bölgede en geniş ve konturları düz bir yapıdır. İnfertilite araştırmasında erken dönem çekilecek HSG ile uterin anomaliler ve intrauterin lezyonlar, intramural oklüzyonlar ve/veya intramural lezyonlar (tubal açıklık korunmuş olsa dahi), distal tubal oklüzyon ve bu olgularda gebelik açısından prognostik önemi olan intratübal mukozal katlantılar değerlendirilebilir. Proksimal ve distal tubal tıkanıklık bulunup bulunmadığını açık biçimde gösterir. Tanısal faydasının yanında tedavi edici etkisi de bulunmaktadır.
Laparoskopi: Tubal ve peritoneal hastalıkların tanısında “altın standart” LS’dir. HSG’deki anormal bulguların doğruluğunun saptanması için LS uygulanmalıdır. LS sırasında metilen mavisi veya indigo carmine gibi bir boya maddesi serviksten verilip, fimbrial geçişine bakılarak tubal açıklık değerlendirilir.
Erkek Hastanın Değerlendirilmesi
Hastanın öyküsü ayrıntılı olarak alınmalıdır. İnfertilite öyküsü, cinsel yaşam öyküsü, çocukluk çağı hastalıkları ve gelişim öyküsü, enfeksiyonlar, geçirilmiş operasyonlar, gonadal toksinlere maruz kalma, sistemik hastalıklar, kullanılan ilaçlar ve aile öyküsü alınmalıdır.
Erkek infertilitesi değerlendirilirken tıbbi ve üreme öyküsü, bir ürolog ya da bu konuda uzman kişi tarafından yapılmış fizik muayene ve en azından aralıklarla yapılan iki semen analizi gereklidir.
İnfertil çiftlerin %48’inde erkeğe bağlı bir faktörün olması erkek fertilizasyon potansiyelinin araştırılmasını bir ön koşul olarak beraberinde getirmektedir. Erkek fertilizasyon potansiyelinin araştırılmasındaki ilk adım en az 4 hafta ara ile uygun yapılmış 2 semen analizi olmalıdır (17). Bu konu Dünya Sağlık Örgütü tarafından bir kitap halinde hazırlanmış ve dünyada en çok kullanılan referans kitap haline gelmiştir (Tablo 6) (45).
Klasik semen analizi için incelenecek ejakülat en az 48 saatlik cinsel perhiz sonrasında mastürbasyon ile steril bir kaba alınmalı ve cinsel perhiz 7 günü geçmemelidir (17). Örnek en geç 30 dakika içerisinde tetkik yapılacak laboratuara getirilmiş olmalıdır. Ejakülatın
11
makroskopik muayenesinde görünümü, miktarı, likefaksiyon zamanı, viskozitesi ve pH’sı değerlendirilir.
İlk değerlendirme için iki örnek alınmalıdır. İki örnek arası geçen zaman en az 4 hafta olmalıdır. Semen analizinin en önemli kısmını ise mikroskopik inceleme oluşturmaktadır. Laboratuarda rutin olarak kullanılmakta olan hemositometrilerin sperm sayım sonuçlarındaki doğruluğu bu aletlerdeki spermin konulduğu bölümün derinliğinin çok fazla olması nedeniyle tartışmalıdır. Bunu önlemek amacıyla 1978 yılında Makler tarafından sperm sayımı için özel tasarlanmış Makler sperm sayım aletleri kullanılmaktadır. Semen örneğinin incelendiği gözeneğin 10 mikron derinliğinde olması spermatozoanın tek bir düzlemde serbest hareketine olanak sağlamakta, ayrıca sayım daha kolay yapılabilmektedir. Bu alet ile hareketlilik yüzdeleri de daha kesin olarak saptanabilmektedir. Mikroskopik incelemede sperm sayısı, hareketliliği, yuvarlak hücre sayısı, aglütinasyonun varsa derecelendirilmesi, morfoloji ve yuvarlak hücrelerin sınıflandırılması incelenir.
12 Tablo 6. Klasik semen analizi (45)
Görünüm: Viskozite: Likefaksiyon süresi: Volüm: pH: Sperm sayısı: Total sperm sayısı: Total motilite: İleri hızlı hareket: Morfoloji: Vitalite: Beyaz küre: İmmunobead test: MAR Testi: Bioasseyler Hemizona indeks: HOS Testi:
Sperm Penetrasyon Assay:
Diğer testler
Glukozidaz (nötral): Çinko (total): Sitrik asit (total): Asit fosfataz (total): Fruktoz (total): Homojen, gri-opakt <2 cm <60 dk >2 ml 7,2-8,0 >20 milyon/ml >40 milyon/ml >%50 >%25 >%30 DSÖ kriteri >%75 <1 milyon/ml
Motil spermatozooların %50’den azı immun taneciklere bağlı Motil spermatozooların %50’den azında partiküller yapışık
>%35 >%60 >%10 >20 mmol >2,4 mmol >52 mmol >200 U >13 mmol
DSÖ:Dünya Sağlık Örgütü; HOS Testi: Hipoosmolar şişme testi; MAR Testi: Mikst Aglutinasyon Reaksiyonu Testi.
Sayı; spermin sayısı, hemositometre kullanılıyorsa seyreltilerek, Makler sayım aleti kullanılıyorsa seyreltilmeden değerlendirilir. Güvenilir bir değerlendirme için ideal olan 100 karedeki spermleri saymaktır. Kullanılan alete bağımlı olarak, tek karedeki ortalama sperm sayısı temel alınıp sayım milyon/ml olarak ifade edilir.
Hareketlilik; DSÖ hareketliliği 4 sınıfta değerlendirmektedir. a) Hızlı doğrusal progresif hareket
b) Yavaş doğrusal ya da doğrusal olmayan hareket c) Progresif olmayan hareketlilik
13 d) Hareketsiz
Morfoloji; Spermin fertilite kapasitesinin morfolojik inceleme ile etkin bir indeks olarak değerlendirilmesi 1951 yıllarına kadar uzanır. Kruger ve arkadaşları tarafından Strict kriterleri ile morfoloji değerlendirilmesinin tanımlanmasıyla bu parametre giderek artan bir önem kazanmıştır. Bu yöntem ilk kez 1986 yılında yayınlanmış ve 1990 yılında Menkveld ve arkadaşlarI tarafından modifiye edilmiştir. Kısa süre içerisinde rutin incelemede yerini alan bu yöntemin, Dünya Sağlık Örgütü kriterlerine göre morfoloji değerlendirilmesi yöntemine olan üstünlüğü de gösterilmiştir. Kruger’e göre morfoloji % 4 den az, % 4-14 ve % 14 den fazla olarak sınıflandırılmaktadır. Normal morfoloji % 4’den az olduğunda IVF ile her oosit başına fertilizasyon oranı % 7,6 iken, % 14’den büyük olanlarda oran % 63,9’a yükselmektedir.
OVULASYON İNDÜKSİYONU
İnfertil kadınlarda Oİ ile normal populasyondakine yakın bir ovulasyon oranı elde edilmektedir. Tedavinin başarısı hasta seçimi, anovulasyonun türü, diğer infertilite faktörlerinin varlığı ile ilgilidir. Kadının yaşı ve daha önceki başarısız Oİ denemeleri de prognozu etkileyen faktörler arasındadır.
Tedavi öncesi araştırma ovulasyonun olup olmadığının anlaşılması ile başlamalıdır. Adet düzeni öyküsü, bazal vücut ısısı eğrileri veya luteal faza zamanlanmış progesteron ölçümleri ile ovulasyon anlaşılabilir. Serum progesteron değerinin >5 ng/ml olması ovulasyonun varlığını göstermektedir (48). Hormon profili ve semen analizinden sonra daha girişimsel incelemelere gereksinim olup olmadığına hastanın öyküsü ve fizik muayene bulguları ile karar verilir. Öyküsü ve pelvik muayene bulguları negatif olan kadınlarda KS gibi ilk basamak ovulasyon indüksiyon ajanlarının kullanılmasından önce tubal açıklığın gösterilmesi çok şart değildir. Ancak bu ajana yanıt vermeyen hastalarda eksojen gonadotropin tedavisine geçmeden önce en azından bir HSG veya LS incelemesi gereklidir (23).
Medikal ovulasyon indüksiyonu amacıyla kullanılan ajanlar östrojen antagonistleridir. Östrojen antagonistleri veya antiestrojenler dietilstilbesterol ile yapısal yakınlık gösteren steroid olmayan bileşiklerdir. Bunların arasında Oİ amacı ile en sık kullanılan ajan KS’dir. Diğer ajanlar tamoksifen ve siklofenildir.
14 Klomifen sitrat
Bir trifeniletilen derivesidir. Enklomifen ve zuklomifen olmak üzere iki izomerin karışımından oluşmaktadır. Enklomifen daha fazda oranda antiöstrojenik aktiviteye sahiptir. KS östrojen reseptörüne bağlanarak bu reseptörü birkaç haftaya varan sürelerde işgal etmektedir. KS gastrointestinal yoldan iyi absorbe olmakta ve büyük oranda feçesle atılmaktadır.
Etki mekanizması: KS overyen stimulasyon için genelde ilk kullanılan ajandır. İlacın etki mekanizması gözönünde bulundurulursa ilacı kullanacak hastalarda hipotalamik-pitüiter-overyen yolun fonksiyonel olması gerekmektedir. KS zayıf bir sentetik östrojen olmasına karşın Oİ için kullanılan dozlarda antiöstrojenik etki gösterir. KS hipotalamusta antiöstrojenik etki ile ovulasyon indüksiyonu yapmakla birlikte östrojene duyarlı diğer dokularda primer olarak agonistik veya antagonistik etki gösterebilir. Hipotalamusta KS östrojen reseptörlerine uzun süre bağlanarak ve bloke ederek, normal overyen hipotalamik feedback yolun fonksiyonunu azaltır. Bu etki mekanizmasının bazı anovulatuar hastalarda GnRH salınımını arttırdığı gözlenmiştir. Artan GnRH hipofizden gonadotropin salınımını uyarır. Ayrıca KS direk olarak hipofiz ve over üzerinde etki göstererek ovulasyonu uyarabilir (47-49). KS’nin endometrium (50) ve serviks (51) üzerindeki antiöstrojenik etkileri tartışmalı olup dışarıdan östrojen eklenmesi gündeme gelmiştir. Vajende kornifikasyon yavaşlar ve servikal mukus ve endometriumdaki östrojen etkisini antagonize eder. Bunlar sperm transportu, implantasyon ve erken gelişmeyi etkileyen önemli faktörlerdir. Östrojenden farklı olarak KS östrojen reseptörlerini saatlerce değil haftalarca süren bir periodda işgal eder. KS’nın major etkisi hipotalamusta hücre içi östrojen reseptörlerinin konsantrasyonunu etkileyerek, hipotalamik aktiviteyi düzenlemesi ile görülür (52). KS ile östrojen reseptörlerinin işgal edilmesi sonucu reseptör kapasitesi azalarak gerçek östrojen uyarıları azalmış olarak algılanır, böylece östrojenin hipotalamus üzerindeki negatif feedback etkisi ortadan kalkarak GnRH salgılanması aktive edilir. KS normal ovulasyonlu kadınlara verildiğinde hipotalamustan GnRH salgısının artışına ve hipofizden LH ve FSH salgılarının miktarında değişiklik yapmadan sıklıklarının artışına neden olur. Anovulatuar kadınlarda ise GnRH salgısının maksimum sıklıkta gerçekleşmesine bağlı olarak zaten artmış olan LH ve FSH salgılanma sıklığına ek olarak salgılanma miktarında da artış olur. KS doğrudan ovulasyonu uyarmaz. Normal menstrüel siklüsün fizyolojik değişikliklerini gerçekleştirerek ovulasyon oluşumuna yardım eder. Overler üzerine doğrudan etki ile granülosa hücrelerini gonadotropinlere karşı
15
hassas kılar. Hücrelerdeki LH reseptörlerinin FSH tarafından uyarılması ve aromatizasyonunu artırır (5).
Klomifen sitrat kullanımı için uygun hasta seçimi: Kullanımı kolay ve yan etkileri az olduğu için ilk seçilen ilaçtır. Başlıca endikasyonu hipotalamo-hipofizer aksı normal çalışan varolan endojen östrojen üretimine bağlı olarak progesteronlara normal çekilme kanaması ile cevap verebilen oligoanovulatuar hastalardır. WHO Grup 2 hasta grubunda KS’nin etkilerini gösterebileceği yeterli düzeyde endojen östrojen vardır. Bu hastalara KS verildiği zaman hipotalamo-hipofizer seviyede E2’nin negatif feedback etkisi ortadan
kalkmakta ve gonadotropin salgılanımı artmaktadır. Gonadotropinlerin artması ile folikül gelişimi uyarılmakta ve ovulasyonun sağlanmasında ilk tetik çekilmektedir. İUİ yapılacak hastalarda ovulasyon zamanını düzenlemek için kullanılır. Açıklanamayan infertilite vakalarında da kullanılır.
Kontrendikasyonları: KS gebelik, aktif karaciğer hastalığı, tanı almamış genital kanama, memenin malign ve premalign lezyonları olan ve daha önceden KS’ye bağlı şiddetli yan etkilerin gözlendiği, psikiyatrik ve sistemik hastalıklara sahip hastalarda kontrendikedir.
Uygulanımı: İlaç 50 mg’lık tabletler halinde bulunmaktadır, genellikle 50 mg/gün dozu ile başlanır. Tedaviye tipik olarak spontan veya progesteronla uyarılan siklusun 3-5. günü başlanır, beş gün kullanılır (5).
Ovulasyon olup olmadığı luteal fazda (adetin 21-23. günü) alınan progesteron düzeyi (6,5 ng/dl’den büyük) veya endometrial biyopsi ile saptanabilir. Eğer ovulasyon olmadı ise bir sonraki siklusta doz 50 mg daha artırılır. “American Food and Drug Administration” (FDA) bu konuda maksimum 100 mg/gün dozu önermekle birlikte, %11,8 hastada 150 mg/gün ve üzerinde doz ile ovulasyon sağlanabilmektedir (19). Beş gün KS kullanımından sonra, son dozun alımından beş ila on gün arasında herhangi bir zamanda ovulasyon gerçekleşebilir; bu nedenle adetin 12. gününden itibaren 10 gün süre ile günaşırı cinsel temas önerilir. Ovulasyonda prostaglandinler (PG)’in rolü olduğundan, ovulasyonun olacağı zamanlarda PG sentez inhibitörü ilaçlar kullanılmamalıdır. Eğer inseminasyon yapılacaksa ovulasyonun zamanının daha kesin bilinmesi gerekir. En yüksek dozda KS uygulanan ve ovulasyonun gerçekleşmediği veya luteal fazın kısa olduğu belirlendiğinde “human chorionic gonadotropin” (HCG) kullanımı önerilebilir. Erken HCG uygulanması, LH reseptörlerini
16
azaltarak normal ovulasyon mekanizmasını bozabilir. HCG yapılması için uygun zamanın belirlenmesinde kan E2 düzeyi (folikül başına 150-250 pg/ml) ölçümü ve US ile folikül
çapının 18-20 mm’ye ulaştığının saptanması gerekir. KS yağ dokusunda depolandığı için kullanılan dozu vücut ağırlığı ile uyum gösterir. Obez ve daha yüksek androjen düzeylerine sahip olan hastalarda daha fazla KS’ye ihtiyaç olabilir. Ancak ovulasyon için gerekli KS dozunu belirleyecek hiçbir klinik ve laboratuar parametre yoktur. KS’ye yanıt vermeyen hastalarda tedaviye gonadotropin eklenmelidir (5).
Yan etkiler: Vazomotor kızarıklıklar (%10), bulantı (%2,2), pelvik ağrı (%5) göğüslerde ağrı (%2), görme bozuklukları (%1,5), başağrısı (%1,3) ve saçlarda dökülmedir (%0,3) (2). KS kullanıldığında %35-60 oranında multifoliküler gelişim elde edilmesine (4) karşın çoğul gebelik oranı %5-8 olup bunların büyük bölümü ikiz gebeliktir. Spontan abortus ve teratojenite riskinde bir artışa yol açmaz (11). Overlerde kist gelişmesi %5,7 ve overlerde büyüme %13,5 oranında görülür. Kistler kendiliğinden geriler, devam ederlerse tedavi bırakılır. Eğer büyüme semptomatikse muayene, egzersiz ve koit yasaklanır. Overler normal boyutlarına inince tedaviye düşük doz ile tekrar başlanır. Görme şikayetleri görmede bulanıklık, skotom şeklindedir. Nedeni bilinmemekle birlikte, ilacın kesilmesinden sonraki birkaç günde normale döner (50). KS ile Oİ’de en yüksek doz uygulandığında bile %10-20 oranında başarısızlık olabilir. Başka bir infertilite nedeni olmadığı halde tedaviye 6 ay cevap alınmazsa diğer tedavi seçeneklerine geçilir. Gonadotropinler klasik olarak ikinci seçilecek ilaçlardır. Ancak pahalı olmaları, yan etkilerin morbidite ve mortalite açısından önem taşıması, tedavinin yakın takibinin zorunlu olmasının maliyeti artırmasından dolayı KS kullanımında alternatif bazı protokoller geliştirilmiştir (54).
Klomifen sitrat ve ek ilaç etkileri:
Klomifen sitrat +Deksametazon: Özellikle PKOS olgularında artmış androjen üretiminin folikülogenez ve aromataz aktivitesini bozmasından dolayı KS’ye ovulatuar cevap oluşmaz. Bu amaçla KS tedavisine adrenal androjen üretimini baskılamak için glukokortikoidler eklenir.
Klomifen sitrat + Prolaktin inhibitörleri: Yüksek prolaktin değerleri veya galaktore bromokriptin kullanımı için endikasyondur. Prolaktin düzeyi normal ve galaktoresi olmayan, KS’ye cevapsız hastalarda bromokriptin eklenmesinin Oİ’de etkili olduğu bildirilmiştir (55).
17
Klomifen sitrat + HCG: KS tedavisine yanıt vermeyen olguların %85’inde yetersiz FSH uyarılması nedeniyle folikül gelişmesi olmamakta, kalan %15’inde ise yeterli folikül gelişmesi olduğu halde ovulasyon gerçekleşmemektedir. İkinci grup hastada tedaviye HCG eklenmesi yararlıdır. Serum E2 ölçümü ve US ile yeterli hormonal ve foliküler yanıtın
gösterildiği olgularda 5000-10000 IU üriner HCG intramusküler (im) veya rekombinant HCG 250 mcg subkutan uygulanır. KS tedavisi sırasında luteal faz yetmezliği gelişenlerde tedaviye HCG eklenmesinin yararı olduğu gösterilmiştir.
Sonuçlar: KS ile yapılan Oİ’de başarı oranları oldukça iyi olup %80 oranında ovulasyon, %40 oranında gebelik bildirilmiştir (53,56). Ovulasyon oranları ve gebelik oranları arasındaki bu farklılık büyük oranda ek olarak ovulasyon dışı faktörlere bağlıdır. Gebeliklerin çoğu ilk 6 ayda elde edilmektedir (53). KS tedavisi sonucu oluşan gebeliklerde abortus ve konjenital malformasyon oranı artmaz. Yenidoğanların izleminde büyüme ve gelişme açısından da normal yenidoğanlardan elde edilen sonuçlara yakın veriler elde edilmiştir (11).
Eksojen Gonadotropinler
1960’lı yıllarda, ilk kez insan hipofiz bezinden FSH ve LH ekstrakte edilerek hazırlandı. Daha sonra postmenapozal kadınların idrarından elde edilmeye başlandı (57-60). Günümüzde 4 farklı gonadotropin preparatı üretilmektedir:
l- İnsan menapozal gonadotropini (Menotropinler, hMG) 2- Üriner saf FSH (Ürofolitropin, u-p-FSH)
3- Yüksek saflıkta üriner FSH (u-HP-FSH) 4- Rekombinant FSH (rec-FSH)
1) Menotropinler: 30 yılı aşkın bir süredir infertilite tedavisinde kullanılan eksojen gonadotropindir. Postmenopozal kadın idrarının, sefaroz içeren ortamdan süzülmesiyle elde edilir. Menotropinler içerisinde çeşitli üriner proteinler vardır ve oransal olarak bir ampul hMG içerisinde %95’ten fazla üriner protein mevcuttur. Bir hMG ampülünde 75 Ü FSH, 75 Ü LH vardır ve im olarak uygulanır (57, 59).
2) Ürofolitropinler: Postmenapozal kadın idrarı anti-hCG antikoru içeren ortamdan geçirilerek, LH oranının azaltılmasıyla elde edilir. Üriner proteinler açısından, hMG’ye göre daha saf olup, %90 oranında üriner protein içerir. Bir ampul saf-FSH, 75 IU FSH aktivitesi, %1’den az LH aktivitesi içerir. Saf FSH da im uygulanır (57,59 ).
18
3) Yüksek saflıkta üriner FSH: Postmenapozal kadın idrarının monoklonal antikorlar kullanılarak LH ve HCG’den ayrıştırılmasıyla elde edilir. u-HP-FSH <0,001, LH aktivitesi ve <%1 üriner protein içermektedir. Yüksek oranda saflaştırılmış ve protein içeriği çok azaltılmış olmasından dolayı cilt altına da uygulanabilir (61).
4) Rekombinant FSH: 1996 yılından itibaren klinik kullanıma giren rekombinant FSH, insan FSH alfa ve beta subünit geninin, hamster over hücrelerine transferi sayesinde ve rekombinant teknoloji ile üretilmektedir (59). Rekombinant FSH, hMG ve saf- FSH’ya göre çok yüksek spesifik aktiviteye sahip olup, LH aktivitesi ve üriner protein içermez. FSH oldukça fazla heterojen moleküler yapıya sahiptir. Farklı sialik asit içeriğine göre, 20 civarında değişik izoformu vardır. Sialik asit miktarı arttıkça FSH reseptörüne affinite azalırken plazma yarı ömrü artar (58,59). Gonadotropinlerin im uygulanımı takiben oluşan depo etki sialik asit içeriğine bağlıdır. Depo etkisi Oİ’de görülen multifoliküler gelişim ve overyen hiperstimulasyon sendromu (OHSS)’ndan sorumlu olabilir. Rekombinant FSH’ta sialik asit içeriği azaltılarak depo etkisinden kaçınılmıştır (58,59,62,63).
Folikül Stimüle Edici Hormon Eşik Doz ve Pencere Periyodu Kavramı
Eksojen gonadotropinlerle Oİ uygulamasında eşik doz-pencere kavramı, mono ve multifoliküler büyümeye neden olan faktörler bilinmelidir. İlk kez 1966 yılında Townsend ve ark. (64), folikül gelişimini sağlayan FSH dozu ile OHSS ve çoğul gebeliğe neden olan FSH dozu arasındaki farkın çok az olduğunu bildirmiştir. Daha sonra Brown ve ark. (65) eksojen gonadotropin tedavisinde foliküllerin belli bir FSH eşik düzeyi olduğunu, bu dozun altında çok uzun süre indüksiyon yapılsa bile folikül gelişiminin sağlanamadığını bildirdiler. Dozun %10-30 arasında artırılmasıyla eşik dozun aşıldığı, folikül gelişiminin sağlanabildiği ve bu dozun çok üzerine çıkılması halinde ise fazla sayıda folikülün uyarıldığını bildirdiler. Brown’un çalışmalarında FSH eşik dozunun değişik faktörlere bağlı olduğu ve bireysel farklılıklar gösterdiği saptanmıştır. Bu faktörler: endojen FSH salınımı, ilacı uygulama yolu, emilim oranı, dağılım hacmi, eksojen gonadotropinlerin farklılıkları ve şişmanlıktır. Aynı olguda bile farklı sikluslarda, farklı eşik dozun olabileceği tespit edilmiştir. Eşik doz fazla geçilmese bile, eşik doza ulaşıldıktan sonra, bu dozda uzun süre devam edilirse yine birden fazla folikül gelişimi sürecine girilecek ve sonuçta multifoliküler gelişim ve bunun olumsuz sonuçları ortaya çıkacaktır. Foliküllere eşik seviye üstünde FSH’nın uzun süreli etkisini önlemek için bu aralığın dar tutulması gerekir. Foliküler gelişimin sağlandığı bu aralığa pencere peryodu “Window concept” denir (58,63,66,67).
19
OVULASYON İNDÜKSİYON PROTOKOLLERİ
Geleneksel Protokol (Konvansiyonel Protokol)
Eksojen gonadotropinlerle Oİ’de ciddi komplikasyonlar gelişebilmektedir. Bu nedenle bu ajanların kullanıma girdiği 1960’lı yıllardan itibaren değişik tedavi rejimleri geliştirilmiştir. Rabau (68) 1967’de basamaklı artım protokolünü önermiş, istenilen cevap alınamadığı zaman ilaç dozunu l ampul/gün şeklinde artırmıştı. Daha sonra 5-7 günde bir l ampul artırılan geleneksel protokol çoğu klinikte rutin kullanıma girmiş ve halen birçok klinikte bu yöntem yüksek komplikasyon oranına rağmen uygulanmaktadır. Tedaviye spontan veya progesteron ile indüklenmiş adet kanamasının 3-5. günleri folikül uyarımına 150 IU/gün dozunda başlanır, uygulama, günün aynı saatlerinde yapılır. Hasta E2 ve US ile periyodik
olarak takip edilerek, indüksiyonun 5-7. günü ilaç dozunun artırılmasına veya tedavinin aynı dozda devamına karar verilir. Kontroller 7. günden itibaren 1-3 günlük aralıklarla yapılır. Preovulatuar folikül tespit edildiğinde 10 000 IU hCG ile ovulasyon tetiklenir. HCG uygulamasını takiben 1-3. günlerde koit önerilir. Ovulasyonu değerlendirmek için HCG gününden 7-9 gün sonra kanda progesteron bakılır. Gebeliği değerlendirmek için ise HCG gününden 14-16 gün sonra kanda HCG bakılır.
Geleneksel protokolde, yüksek doz ekzojen gonadotropin kullanılması nedeniyle komplikasyonlar daha yüksek oranda görülür. Ovulasyon oranları %50-80, kümülatif gebelik oranları %20-30 arasında değişirken, çoğul gebelik %23-28, OHSS %10-20 oranlarına varabilmektedir (64, 69, 70,71).
Kronik Düşük Doz Basamaklı Artım “ Kronik Low Dose Step-Up” Protokolü Polson (72), FSH’yı cilt altından, 75 IU/gün dozunda foliküler yanıt alınana kadar, maksimum 15 gün uygulamış, >12 mm folikül sağlanamaması halinde dozu yarım ampul arttırmış, yine yanıt alınamazsa, haftada bir yarım ampul (37,5 IU) artışlar yapmıştır. Foliküler gelişimin sağlandığı dozda, folikül 16 mm çapa ulaşıncaya kadar tedaviye devam etti. Folikül 16 mm çapa ulaştığında ovulasyonu tetiklemek için HCG uygulamıştır. Kronik düşük doz “step-up” protokolünde, Oİ’ye spontan menstrüel siklusun 3-5. günlerde 75 IU/gün dozunda uygulamaya başlanır. Tedavinin 7. gününde US incelemesi yapılır. >10 mm folikül tespit edilmezse aynı dozda 14. güne kadar devam edilir. Hala yeterli folikül gelişimi izlenmezse doz 37,5 IU/gün artırılır. Folikül gelişimi izleninceye kadar bir hafta aralıklarla bu
20
doz artımı tekrarlanır (en fazla 35 güne kadar). Folikül gelişiminin (>10 mm) izlendiği dozda, dominant folikül 17 mm veya daha üstü boyuta ulaşıncaya kadar devam edilir. Ovulasyonu tetiklemek için 10 000 IU HCG im uygulanır. Siklusun daha sonraki takibi geleneksel protokolde olduğu gibi yapılır. Başlangıç dozuna aşırı cevap geliştiği durumlarda, başlangıç dozu 37,5 IU/gün azaltılır. Başlangıç dozuna 14 gün içinde cevap alınamayan siklusun sonrasındaki siklusta, başlangıç dozu 37,5 IU/gün artırılır (64,73-75).
“Step-Down” (Basamaklı Azaltım) Protokol
Gerek geleneksel gerekse kronik düşük doz “step-up” protokolde, overyen yanıtın ortaya çıkmasından itibaren, HCG’nin uygulanacağı güne kadar, uygulanan FSH dozunda değişiklik yapılmamaktadır. Geç foliküler dönemde dominant folikülün büyümesi FSH’ya daha az bağımlıdır. Basamaklı artım protokolleri, bu dönemde serum FSH konsantrasyonunu artırarak daha çok folikül gelişmesine neden olabilir (58,73,76,77).
Normal menstrüel sikluslarda, perimenstrüel dönemde başlayıp erken foliküler dönemde devam eden, FSH artışı gözlenir. Geç foliküler dönemde ise FSH konsantrasyonu düşer. “Step-down” protokolünün prensibi, bu FSH değişikliklerinin eksojen yoldan taklit edilmesidir. Stimülasyon başlangıcında, serum FSH konsantrasyonunun sınırlı bir süre eşik düzey üzerinde tutulmasıyla, gelişim sürecine giren folikül sayısında azalma sağlanmaktadır (57,58,60,77). Bu gözlemlerle, basamaklı azaltım protokolü ile Oİ iki temel prensibe dayandırılabilir.
1) İndüksiyon başlangıcında uygulanan yüksek doz FSH ile eşik düzeye kısa sürede ulaşılabilir.
2) Overyen yanıtın gözlenmesini takiben dozu eşik düzeyin altına indirmekle, gelişen folikül sayısı azaltılmaya çalışılır.
Geleneksel protokol ve kronik düşük doz “step-up” protokolde, değişik araştırmacılar tarafından protokolde fazla modifikasyon yapılmamasına rağmen, basamaklı azaltım protokolünde değişik araştırmacılar bazı modifikasyonlar yapmışlardır. Mizunuma ve ark. (76), indüksiyona günde 225 IU ile başlayıp 2 gün verdikten sonra günlük dozu 75 IU’ye düşürmüşlerdir. 75 IU ile folikül gelişimi sağlanamadığında, günlük dozu 150 IU’ye çıkmışlardır. Andah ve ark. (74) 2 gün, günde 225 IU dozu uyguladıktan sonra, 3. günde günlük dozu 150 IU’ye düşürüp 9 mm’lik folikül gözleninceye kadar bu dozda devam etmişler, daha sonra günlük dozu 75 IU’ye indirmişlerdir. Durnerin ve ark. (78), folikül 12
21
mm oluncaya kadar, günde 300 IU dozunu uygulayıp, daha sonra günlük dozu 150 IU’ye indirmişlerdir. Santbrink ve ark. (79) başlangıç dozu uygulamasını, hastaların vücut kitle indeksi (VKİ)’ne göre ayarlamışlar, VKİ 19-23 kg/m2 olanlara 112,5 IU; 23-28 kg/m2 olanlara 150 IU; >28 kg/m2 olanlara 187,5 IU dozunda uygulama yapmışlardır. 9 mm’den büyük folikül tespit edildiğinde doz 3 günlük aralarla 37,5 IU/gün dozunda azaltılmıştır.
OVULASYON İNDÜKSİYONU KOMPLİKASYONLARI
Eksojen gonadotropinlerle yapılan Oİ’de aşağıdaki komplikasyonlar görülebilmektedir.
Overyen Hiperstimülasyon Sendromu
Genellikle ovulasyonu tetiklemek için uygulanan HCG’den 3-10 gün sonra abdominal gerginlik, bulantı, kusma ve diyare şikayetleri ile başlar. Tablo ilerlerse letarji, tam bilinç kaybı, anüri ve plevral, peritoneal efizyona bağlı klinik bulgular ortaya çıkar. Bu klinik tabloya overlerdeki genişleme, kapiller permeabilite artışı, proteinden zengin sıvının ekstravasküler alana kaçması sonucu oluşan hemokonsantrasyon, üçüncü boşluklara sıvı kaçışına bağlı gelişen abdominal asit, plevral ve perikardial efüzyon eklenir. Hastalık kendini sınırlayıcı karakterdedir. Genellikle 10-14 gün içinde takiple veya semptomatik tedavi ile düzelir. Eğer gebelik oluşursa HCG düzeyi yükselerek, hastalığın süresini uzatabilir, iyileşme dönemine giren hastalığı tekrar alevlendirebilir veya geç form OHSS’ye neden olabilir. OHSS hafif, orta ve şiddetli olmak üzere 3 derecede değerlendirilir (80).
Sendromun patofizyolojisinde; overyen renin-anjiotensin sistem, sistemik ve lokal inflamatuar süreçler, sitokinler, histamin, prostaglandinler ve vasküler endotelyal growth faktör etkilidir. Belli başlı risk faktörleri ise, genç yaş, düşük vücut ağırlığı, indüksiyon protokolünün tipi, yüksek östrojen düzeyi, hızlı östrojen artışı, stimüle olan folikül sayısı, PKOS varlığı, HCG ile luteal destek yapımı ve kişinin anamnezinde OHSS olması şeklinde sıralanabilir (70,80).
OHSS’den korunmak için çeşitli alternatifler vardır. HCG yapma zamanı over çapı >5 cm, serum E2 düzeyi >1500 pg/ml veya serum E2 düzeyi 24 saatten daha kısa sürede ikiye
katlandıysa HCG uygulamasından vazgeçilir. Serum E2 >1500 pg/ml ve 17-22 mm folikül
22
aspirasyon yapılabilir. Luteal faz desteği için HCG yerine progesteron kullanılabilir. Profilaktik 50 gr albumin %5’lik ringer laktat içinde intravasküler verilebilir.
Hafif ve orta derecede OHSS ayaktan tedavi edilebilir. Ağır OHSS mutlaka klinikte yatırılarak takip ve tedavi yapılır (80,81).
Çoğul Gebelik
Ekzojen gonodotropinler ile Oİ’de çoğul gebelik %16-39 oranında görülür. Üçüz ve üstü gebelikler %7’sini oluşturur. Kronik düşük doz “step-up” protokol ve “step-down” protokol, multifoliküler gelişimi azaltarak, çoğul gebelik oranlarını düşürür (60, 68,82).
Abortus
Stimüle edilmiş sikluslarda spontan abortus %15-45 oranında görülmektedir. Nedeni tam olarak anlaşılamamasına rağmen, GnRH analogları ile yapılan çalışmalar, LH yüksekliğinin oosit kalitesini bozduğu ve abortus oranlarını yükselttiği öne sürülmüştür.
OVULASYON İNDÜKSİYONU TAKİBİ
Kullanılan yöntemler; bazal vücut sıcaklığı, vajinal sitoloji, servikal mukusun incelenmesi, LH, östrojen ve progesteron düzeyleri ölçümü, endometrial biyopsi, US ve Doppler US ile monitörizasyondur. En sık kullanılanlar hormon ölçümleri ve US’dir (83).
İNTRAUTERİN İNSEMİNASYON
Sperm hücrelerinin seminal plazmadan ayrılıp stimüle edildikten sonra uterus içerisine verilmesi olup ‘aşılama’ olarak da adlandırılmaktadır. İUİ seminal plazma içerisindeki PG’lerin şiddetli uterus kasılmalarına neden olması ve olası bakteriyel kontaminasyondan dolayı uygun hazırlama yöntemleri kullanılıp seminal plazmadan arındırılmış hareketli spermler ile yapılmalıdır. Overlerin hormonal stimulasyonu ile multiple folikül sağlanması İUİ için rutin kullanılan yöntemlerden biridir. Erkek faktörüne bağlı infertilite olgularında KS ile stimulasyon sonucu siklus başına gebelik %6-8 arasındadır. Stimulasyon hMG ile yapıldığında siklus başına gebelik oranları %10-15 arasındadır. İUİ’nın başarı oranını etkileyen en önemli kriter Kruger “strict” kriterleri ile değerlendirilmiş sperm morfolojisi olup İUİ için sınır %4 ve üzeri normal morfoloji de sperm olmasıdır (83).
23
GEREÇ VE YÖNTEMLER
Bu çalışmada, Ocak 2004-Aralık 2008 tarihleri arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakultesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı İnfertilite Polikliniği’ne başvuran yaşları 22-38 arasında (ortanca 29 yaş) değişen Oİ uygulanmış 80 hastada retrospektif olarak toplam 152 siklus tarandı. Olgulardan 40’ı gonadotropin ile Oİ ve İUİ (Grup A), 40’ı KS ve gonadotropin ile Oİ ve İUİ (Grup B) uygulanmış hastalardan seçildi. Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Yerel Etik Kurul’undan 24. 02. 2009 tarihli 05/ 3 nolu kararı ile çalışma için onay (Ek 1) alındıktan sonra hastaların dosyaları incelendi.
Hastalar asgari bir yıllık infertilite sorunu olan çiftlerden seçildi. Çalışmaya dahil edilen çiftlerin infertilite teşhisleri hafif endometriosis, tek taraflı tubal hastalık, ovulatuar disfonksiyon, hafif düzeyde erkek faktörü ve açıklanamayan infertiliteyi kapsamaktaydı. Bütün çiftlerin başlangıç infertilite tetkikleri (hormon analizi, semen analizi, tam jinekolojik muayene) yapıldı. Hipogonadotropik hipogonadizm tanısı alanlar, ileri evre endometriosis olguları, şiddetli erkek faktörü olanlar, bilateral tubal oklüzyonu olanlar, VKİ >27 olanlar çalışma dışı bırakıldı. Bütün hastalara HSG ve/veya LS yapılarak tubal pasaj değerlendirildi. Ektopik gebelik öyküsü, sebat eden >2 cm overyen kist, nedeni açıklanamamış vajinal kanama ve myoma uterisi olmaması şartları arandı. Oligoanovulatuar, hiperprolaktinemik, hipotalamik amenoresi olan olgular ovulatuar disfonksiyon grubunda yer aldı. Hiperprolaktinemik hastalar medikal tedavi sonrası prolaktin değerlerinin normale döndüğü görülmesi üzerine çalışmaya dahil edildi. Endometriosis tanısı LS ile konuldu ve endometriosis olguları American Collage of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) kriterlerine göre sınıflandırıldı. Spermiogramlar DSÖ standartlarına göre değerlendirildi (sperm sayısı > 20x106/ml, toplam sperm sayısı > 40x106/ml, ileri hareketli > %50, normal
24
morfoloji >%50). Semen analizlerinin normal veya hafif bozuk olanları çalışmaya dahil edildi. Hafif erkek faktörü için morfoloji ve motilitesi %40’ın altında ama diğer parametrelerin normal olması arandı (10). Semen örnekleri 3-4 günlük cinsel perhiz süresinden sonra, planlanan İUİ işleminden birkaç saat önce masturbasyon yoluyla toplandı. 37˚C’da 20-30 dakikalık bir likefaksiyon süresinden sonra, semen “Earl’s” dengeli tuz solüsyonu (Sigma, İngiltere) ile 1/2 ve 1/1 oranlarında karıştırılarak, 1600 rpm’de 6 dakika santrifüje edildi. Supernatan atılıp pellet üzerine 0,5-1 cc IVF Universal Medium (Medicult, Danimarka) ile karıştırıldıktan sonra, 30-45 dakika 33-35˚C’de inkube edildi. Daha sonra “Swim-up” yöntemiyle en aktif hareketli spermler inseminasyon işlemi için aspire edildi. İnseminasyon işlemi HCG gününden 36 saat sonra serviksten sokulan bir Embryon marka İUİ kateteri (Rocket Medical, İngiltere) ile yapıldı. Hastaların tümü Ocak 2004’ten itibaren infertilite polikliğinimiz tarafından takip edilen olgular arasından seçildi.
Minimal stimulasyon sikluslarında, hastalara başlangıç US’si yapılarak adetin üçüncü günü KS (Klomen, Koçak Farma, İstanbul, Türkiye) 100 mg 2x1 tablet olarak başlanmıştı. KS beş gün süreyle kullanıldı. Aynı gruba adetin 3-8. günlerinde her gün 150 IU rec-FSH (Gonal F, Serono, Basel, İsviçre) subkutan uygulandı. Adetin 8. günü TVUS planlandı ve folikül gelişimi 1-3 gün arayla TVUS ile takip edildi.
Sadece gonadotropin uygulanan sikluslarda, adetin 3. günü hastalara başlangıç US, adetin 3. günü FSH, E2 değerlerine bakılarak kişilere göre değişim gösteren toplam dozlarda
rec-FSH dominant folikül izlenene kadar uygulanmıştı ve alınan cevaba göre karar verilen günlerde (maksimum 3 gün ara ile) TVUS ile takip edildi. Grup B’de folikül çapı 18 mm’ye ulaştığında gonadotropin tedavileri kesildi. Her iki grupta da yeterli ovariyen stimülasyon bulgusu olarak US’de en az bir adet 18 mm< folikül izlenmesi kabul edildi. Adetin 12. gününde 10 mm’den büyük folikül gelişimi elde edilememesi durumunda siklus iptaline gidildi. Dominanat folikül gelişimi izlendiğinde tek doz r-HCG im yapıldı. E2 >2000 pg/ml
ise veya US’de >14 mm, üçten fazla folikül varsa r-HCG yapılmadı ve hiperstimulasyon ve çoğul gebelik risklerinden kaçınmak için İUİ yapılmadan siklus iptal edildi. Her iki grupta da HCG uygulanımından 36 saat sonra, sperm yıkama sonrası İUİ yapıldı. İUİ sonrası 3 gün üst üste koitus ve luteal fazı desteklemek için vajinal progesteron (Crinone jel %8, Serono, Basel, İsviçre) kullanıldı.
Ovulasyon olup olmadığı, HCG gününden 1 hafta sonra bakılan US ve progesteron değeri ile değerlendirildi. Progesteron düzeyi >6,5 ng/dl olunca ovulasyon olarak kabul edildi. Ayrıca, HCG uygulamasını takiben 14 gün sonra menstrüel kanama gözlenmesi, menstrüel
25
kanaması olmayanlarda ise gebeliğin tespiti ovulasyonun klinik bulgusu kabul edildi. İUİ sonrası menstruasyon görmeyenlerde 16. gün gebelik tespiti için serumda β-HCG bakıldı ve >10 mIU/ml ise pozitif kabul edildi. β-HCG pozitifliği saptanan hastalar haftalık US takibine alındı. Endometrial kavitede gebelik kesesi ve kardiak aktivite saptanan vakalar klinik gebelik olarak, 12. gebelik haftasını dolduranlar ise devam eden gebelik olarak kabul edildi. Gebelik kesesi sayısına ve/veya embriyo sayısına göre çoğul gebelik olup olmadığı tespit edildi. Gebelik gelişmeyen hastalarda, spontan menstruasyonu veya progesteronla çekilme kanamasını takiben, bir sonraki siklusa geçildi. Grupların karşılaştırma kriterleri olarak endometrial kalınlık, elde edilen dominant folikül sayısı, foliküler faz uzunluğu, İUİ günü, endometrial kalınlık paterni, kullanılan gonadotropin miktarı, OHSS gelişim oranı, siklus iptali, gebelik oranlarının karşılaştırılması planlandı.
Transvajinal ultrasonda dominant folikül görüldüğünde, endometrial kalınlık ve patern (üç katman ya da homojen) ölçüldü. Ölçümler corpus uteri hizasında longitudinal düzlemde yapıldı. Endometrial kalınlık iki basalis tabakasının dıştaki sınırlarından ölçüldü. Endometrial patern, homojen ve üç katman olarak sınıflandırıldı. Dominant folikül en az 18 mm’lik bir tane ovulatuar folikül olarak tanımlandı. Foliküler faz uzunluğu, menstrüasyonun başlamasından HCG uygulanan güne kadar geçen süre olarak belirlendi (84). Her iki gruba da rec-FSH kullanıldı.
İSTATİSTİKSEL ANALİZLER
İstatistiksel analizler Trakya Üniversitesi Tıp Fakultesi Biyoistatistik Anabilim dalında Statistica 7.0 (Lisans no: 31N6YUCV38) paket programı kullanılarak yapıldı. Sonuçlar ortalama ± standart sapma ya da sayı (yüzde) olarak ifade edildi. Verilerin normal dağılıma uygunluğu tek örneklem Kolmogorov Smirnov test ile incelendi. Gruplar arası karşılaştırmalarda normal dağılım gösteren değişkenler için bağımsız gruplarda t-testi, normal dağılım göstermeyenler için Mann-Whitney U testi kullanıldı. Kategorik verilerin gruplar arası karşılaştırmalarında ki-kare testi kullanıldı. p<0.05 değeri istatistiksel anlamlılık sınırı olarak kabul edildi
26
BULGULAR
Ocak 2004-Aralık 2008 tarihleri arasında İnfertilite Polikliniğine başvuran 80 hasta 152 ovulasyon siklusu boyunca tarandı. 40 olgu (Grup A) 80 siklus gonadatropin ve İUİ uygulanmış hastalardan, 40 olgu (Grup B) KS ile gonadotropin (minimal stimülasyon) ve İUİ uygulanmış hastalardan seçildi.
Çalışmaya alınan 80 hastanın Oİ endikasyonları incelendiğinde 33 hastada ovulatuar disfonksiyon (%41,3), 4 hastada tubal faktör (%5), 18 hastada minimal erkek faktörü (%22,5), 20 hastada açıklanamayan infertilite (%25), 5 hastada hafif endometriosis (%6,3) tespit edildi. Grup A ve B için infertilite türleri açısından en büyük yüzdeyi ovulatuar disfonksiyon oluşturmaktaydı (Grup A için %20, Grup B için %21,3) Her iki grup için infertilite türleri Tablo 7’de gösterilmiştir.
Tablo 7. Grupların infertilite türleri
Parametre Grup A (n=40) Grup B (n=40) p n % n %
Tubal faktör 1 2,5 3 7,5 0,615
Ovulatuar disfonksiyon 16 40 17 42,5 0,820
Minimal erkek faktörü 11 27,5 7 17,5 0,284
Açıklanamayan
infertilite 10 25 10 25 1,000
27
Grup A’da 26 kadın primer infertilite 14 kadın sekonder infertilite hastasıydı, Grup B’de ise 30 kadın primer infertilite 10 kadın sekonder infertilite hastası olduğu görüldü. Her iki grup arasında infertilite türleri açısından anlamlı bir fark izlenmedi (p>0,05). Bu iki grup arasında ortalama hasta yaşı, hasta eşi yaşı, menstrüel siklusun 3. günü FSH, LH ve E2
değerleri, ortalama evlilik süresi, ortalama infertilite süresi, VKİ, sperm parametreleri, Oİ + İUİ uygulanan siklus sayısı, parite, çalışmaya alınmadan önce kaç ay KS kullandıkları ve insemine edilen hareketli sperm volümü açısından anlamlı fark saptanmadı (p>0,05). Sonuçlar Tablo 8 ve 9’da gösterilmiştir.
Tablo 8. Hastaların karakteristik özellikleri
Parametre Grup A (n=40) Grup B (n=40) p
Yaş 28,55 ± 4,84 29,48 ± 5,42 0,424 İnfertilite süresi (ay) 41,48 ± 27,45 37,78 ± 31,85 0,377 KS Kullanımı (ay) 2,11 ± 1,02 1,97 ± 0,98 0,139 VKİ 25,43 ± 0,93 25,78 ± 0,94 0,099 3. gün FSH 6,80 ± 2,39 6,30 ± 1,89 0,376 3. günü LH 5,63 ± 3,50 4,65 ± 2,54 0,238 3. günü E2 59,49 ± 55,34 49,52 ± 43,44 0,939 Primer infertilite (n, %) 26 (%65) 30 (%75) 0,464 Sekonder infertilite (n, %) 14 (%35) 10 (%25)
KS: Klomifen sitrat; VKİ:Vücut kitle indeksi; FSH: Folikül Stimüle edici Hormon; LH: Luteinize edici
28 Tablo 9. Hasta eşlerinin karakteristik özellikleri
Parametre Grup A (n=40) Grup B (n=40) p Hasta eşi yaşı (yıl±SS) 32,08 ± 5,42 33,80 ± 6,04 0,183 Sperm konsantrasyonu (/ml) 138,19 ± 5,85 166,44 ± 2,49 0,733 Motilite A (%) 34,47 ± 80,32 17,55 ± 15,44 0,289 Motilite B (%) 39,70 ± 79,45 28,52 ± 13,47 0,634 Motilite C (%) 6,10 ± 4,71 7,88 ± 9,14 0,424 Motilite D (%) 44,22 ± 18,90 48,10 ± 19,68 0,711 Kruger (%) 10,05 ± 1,64 6,30 ± 2,73 0,492
Uygulanan tedavi protokolüne bakılmaksızın Oİ + İUİ uygulanan 80 hastadan 11 tanesinde gebelik elde edildi. Gebe kalan kadınların eşlerinin sperm sayıları ve motilitelerine bakıldığında gruplar arasında anlamlı fark yoktu. Siklus başına kullanılan rec-FSH miktarı çalışmamızın dizaynından dolayı grup A’da belirgin derecede fazladır (Grup A’da 1095 IU iken Grup B’de 764 IU) (p<0,001). Dominant folikül sayısı açısından iki grup arasında fark bulunamamıştır (p>0,05). (Tablo 10) Endometrium kalınlığı Grup A’da daha fazladı idi (p=0,01). Endometrial patern açısından iki grup arasında hem üç katman hem de homojenite açısından anlamlı fark bulunmuştur (p=0,01). Tablo 10 ve Tablo 11’de karşılaştırılan parametreler gösterilmiştir.
Tablo 10. Siklus parametreleri
Parametre Grup A (n=40, siklus sayısı:80)
Grup B (n=40, siklus
sayısı:72) p
Siklus başına rec-FSH
miktarı (IU) 1095 ± 200,89 764,75 ± 119,44 <0,001
Siklus başına dominant
folikül sayısı 2,38 ± 1,14 2,28 ± 0,55 0,923
İndüksiyon süresi 11,35 ± 1,76 9,98 ± 2,02 0,008
İUİ günü 14,36 ± 1,32 13,90 ± 0,92 0,242
Endometrial kalınlık (mm) 10,15 ± 1,49 8,78 ± 1,25 <0,001
29
Tablo 11. Endometrium paterni açısından grupların karşılaştırılması
Endometrium paterni Grup A (n=40) Grup B (n=40) p n % n % <0,001 Üç katman 27 67,5 10 25 Homojen 13 32,5 30 75
Gebelik oranları siklus başına hesaplanmış olup Oİ’de tek başına rec-FSH kullanan Grup A ile KS ve rec-FSH’ın kombine edildiği Grup B’de aralarında anlamlı fark saptanmadı. Ancak kombine tedavi verilen Grup B’de matür folikül elde etmek için gereken rec-FSH dozu tek ajan kullanılan A grubunda anlamlı olarak daha düşüktü. Yani rec-FSH’ya KS eklenmesi ile rec-FSH dozu %30 oranında azaldı. Grup A’da 3 Grup B’de 1 siklusta hafif hiperstimulasyon sendromuna rastlanmıştır (Tablo 12). Yine Grup A’da 3 siklus menstrüasyonun 12. gününde 10 mm’den büyük folikül gelişimi sağlanamaması nedeniyle iptal edilmiştir.
Karşılaştırılan parametreler açısından Grup B daha ince endometrium kalınlığına ve daha çok homojen endometrial paterne sahip olarak bulunmuştur.
Tablo 12. Gruplardaki klinik sonuçlar
Çalışmada kullanılan hastalara ait tüm veriler Ek 2’de sunulmuştur. Parametre Grup A (n=40, siklus sayısı=80) Grup B (n=40, siklus sayısı=72) p n % n % Siklus başına gebelik
oranı 8 10 3 4,2 0,166 Hiperstimülasyon sendromu 3 3,8 1 1,4 0,622 Siklus iptali 3 3,8 0 0 0,247
30
TARTIŞMA
Ovulasyon indüksiyonu ve İUİ farklı nedenlere bağlı infertilitesi olan çiftlerde uzun yıllardır kullanılmaktadır. Endikasyonları içinde servikal faktör, ovulatuar bozukluk, endometriosis, erkek faktörü, immunolojik sebepler, açıklanamayan infertilite ve ejakulatuar ve koital problemler sayılabilir. Bu tedavi metodu genellikle yardımcı üreme teknolojileri (YÜT) gibi daha sofistike yöntemlere geçmeden önceki basamak olarak görülmektedir. Başarı oranları konusunda sebeplere ve yaş faktörüne bağlı olarak çok farklı rakamlar verilse de genel olarak siklus başına %10-20 arasında bir oran kabul edilebilir. Açıklanamayan infertilite olguları hiç tedavi almazlarsa siklus başına gebelik oranları %1,3-4,1 olarak tahmin edilmiştir. Bu hastalarda İUİ, Oİ ile birleştirildiğinde kümülatif gebelik oranları YÜT’te elde edilene yaklaşmakta olduğu ileri sürülmektedir.
Ovulasyon indüksiyonunda gonadotropinlerin tek başına veya KS ile kombine veya ardışık kullanımları yaygın olarak denenmiş protokollerdir. Böylece fertilizasyon potansiyeli olan oositlerin sayısını arttırarak ve İUİ kombine ederek hem servikal faktör elimine edilir, hem de fertilize olacak oositlere ulaşabilen spermlerin sayı ve kaliteleri yükseltilmiş olur.
Çalışmamızın amacı infertil çiftlerde gonadotropinlerin Oİ’de tek başına veya KS ile kombine kullanımı (minimal stimülasyon) ve bunlara İUİ eklenmesinin gebelik oranları ve tedavi komplikasyonları üzerine olan etkilerinin karşılaştırılmasıdır. KS infertilite tedavisinde en yaygın kullanılan ilaç olup özellikle anovulatuar hastalar üzerindeki faydaları tartışmasızdır. KS tedavisinde başarı elde edilemeyen hastalara bir üst basamak tedavi olarak gonadotropin önerilir. Bütün siklus sadece gonadotropin kullanımı hastalar için maliyeti yüksek, sık kontrol gerektiren, riskleri bulunan bir protokoldür. Minimal stimulasyon olarak adlandırılan KS’ye gonadotropin eklenen protokol hastaya sağladığı rahatlık, düşük maliyet,
31
güvenlik konularında avantajlıdır. Minimal stimulasyonun esas sorgulanacak yönü; sayılan avantajlarının yanında sadece gonadotropin kullanılan protokol ile aynı etkiyi gösterip gösteremeyeceğidir.
İlk olarak 1972 yılında Kistner ve ark. (6,7), 1973 yılında Taymor ve ark. ( 8 ), 1975 yılında March ve ark.(9) KS ve gonadotropinleri beraber kullanmışlardır. Bu çalışmalarda yüksek gebelik oranları bildirmekle birlikte hasta sayılarındaki yetersizlik, KS veya gonadotropinlerle karşılaştırma yapılmaması ve sonuçların siklus bazında bildirilmemesi, yorum yapmamızı, çalışmamızla karşılaştırmamızı engellemektedir.
1996 yılında Lu ve ark. (10) 5 gün KS 100 mg\gün olarak kullanıp arkasından tek doz 150 IU hMG kullanmışlar ve bu protokolü ‘minimal stimulasyon’ olarak ilk kez adlandırmışlardır. Bu protokol bazı çalışmalarda modifiye edilmiştir. hMG yerine saf FSH kullanılmış (85) veya tek doz yerine birkaç gün dominant folikül elde edilene kadar gonadotropin verilmiş (10,12,85), bazen de İUİ eklenmiştir (10,12,14,15). Çalışmalarda değişik sonuçlar mevcut olmakla beraber son yıllardaki verilerde, ilk yapılan çalışmalardaki kadar yüksek gebelik değerlerine rastlanmamaktadır.
Çalışmamızda değişik minimal stimulasyon protokolleri arasından adetin 3-8 günlerinde üst üste 150 IU rekombinant FSH uygulamasını seçtik. Siklusun 9. gününde tek doz (2 ampul) veya değişen dozlarda maksimum 6 ampule kadar HMG uygulanan çalışmalar mevcuttur (86,87). Her iki grupta da hafif erkek faktörü ve açıklanamayan infertilite sorunu olan çiftler mevcut olduğundan bütün sikluslara İUİ eklenmiştir (88,89).
Çalışmamızda oluşturulan iki grup A ve B’deki hastalar kişisel özelikleri açısından benzer olgulardır. Ortalama yaş açısından (Grup A için 28,55 ± 4,84 yaş ve Grup B için 29,48 ± 5,42 yaş) çalışmamızdaki olgular benzer çalışmalardaki olgulara göre daha genç bir populasyonu kapsamaktadır (85,90). Bu da hastanemize başvuran hastaların sosyokültürel yapılarına uygun olarak genç yaşta evlenmelerine bağlanabilir. Brenda ve ark. (87) yaptıkları çalışmada minimal stimulasyon protokol başarısını etkileyen sebepleri araştırmışlar ve en etkili faktörün anne yaşı olduğunu, özelikle 35 yaş üstü olgularda başarının düştüğünü gözlemişlerdir. Gonadotropinlerle yapılan Oİ’lerde da hasta yaşı 35 yaş üstünde olduğunda klinik gebelik oranının düştüğü gözlenmiştir (12). Çalışmamızdaki olgularda en yüksek yaş 39 olup; 35 yaş üstü Grup A’da 2 hasta ve GrupB’de 3 hasta mevcuttur ki bu da anlamlı bulunmamıştır.
Yapılan çalışmalarda hasta yaşından bağımsız olarak infertilite süresinin 3 yıldan fazla olan olgularda minimal stimulasyon protokol başarısının düştüğü saptanmıştır (91,92).
