T.C
EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
YENİDOĞANLARDA NÖRAL TÜP DEFEKTLERİNDE
RİSK FAKTÖRLERİNİN ARAŞTIRILMASI
UZMANLIK TEZİ
Dr. Nüşabe ABDULLAYEVA
TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. Mete AKISÜ
İZMİR MAYIS 2020
II TEŞEKKÜR
Uzmanlık eğitimim boyunca bilgi ve deneyimleri ile eğitimime katkıda bulınan, başta kliniğimiz Anabilim Dalı Başkanı Sayın Prof.Dr.Kaan Kavaklı başta olmak üzere tüm Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Öğretim Üyelerine,
Yenidoğan eğitimimde ve tezimle ilgili her konuda sonsuz yardım ve destekleri olan Prof.Dr.Nilgün KÜLTÜRSAY’a ve Sayın Prof.Dr.Mehmet YALAZ’a ve Sayın Doç.Dr.Özge ALTUN KÖROĞLU’na ,
Kendisinden çok şey öğrendiğim, bilgisi ve deneyimi ile her zaman beni aydınlatan ve yönlendiren, bilimsel çalışmalara ilk adımı atmamda bana en büyük desteği veren, tezimin her aşamasında bana yardım ve desteğini esirgemeyen, bilgisinden ve deneyimlerinden faydalandığım tez danışmanım ve çok sevgili hocam Sayın Prof.Dr.Mete Akısü’ye
Tez çalışmam boyunca güzel sonuçlar almama yardımcı olan, destek ve bilgilerini esirgemeyen Sayın Doç.Dr.Demet TEREK’e
Asistanlık hayatım boyunca bilgileri ve tecrübelerinden her zaman faydalandığım sayın uzman abi ve ablalarıma,
Birlikte çalışmaktan zevk aldığım ve zorlu eğitim sürecini daha yaşanılabilir kılan tüm asistan arkadaşlarıma, hemşirelerimize ve personellerimize,
Tüm yaşamım boyunca destek ve sevgileri ile hep yanımda olan, tezimin her aşamasında desteğini ve hoşgörüsünü esirgemeyen, haklarını asla ödeyemeyeceğim annem ve babama
Sonsuz teşekkürlerimi sunarım...
Dr. Nüşabe ABDULLAYEVA İZMİR, Mayıs 2020
III İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR ... II KISALTMALAR ... V ŞEKİLLER DİZİNİ ... VI TABLOLAR DİZİNİ ... VII RESİMLER DİZİNİ ... VIII ÖZET ... IX ABSTRACT ... XII 1.GİRİŞ VE AMAÇ ... 1 2. GENEL BİLGİLER ... 3 2.1 Nöral Tüp Defektleri ... 3 2.2 İnsidans ve Prevelans ... 3 2.3 Embriolojik Özellikleri ... 5 2.4 Etiyoloji ... 8
2.5 Nöral Tüp Defektlerinin Klinik Tipleri ... 16
2.5.1 Anensefali ... 16
2.5.2 Ensefalosel ... 17
2.5.3 Eksensefali ... 18
2.5.4 İnensefali ... 18
2.5.6 Kranioraşişizis ... 19
2.5.7 Spina bifida okkulta ... 20
2.5.8 Spina bifida kistika ... 20
2.5.8.1 Meningosel ... 21
2.5.8.2 Meningomyelosel ... 21
2.5.9 Arnold-Chiari Malformasyonu ... 22
2.5.10 Diastometamieli ... 24
2.5.11 Tethered Kord Sendromu ... 24
IV
2.5.13 Siringomiyeli ... 27
2.6 Tanı ... 28
2.6.1 İlk Trimesterde NTD Bulguları ... 28
2.6.2 İkinci Trimesterde NTD Bulguları ... 29
2.7 Tedavi ... 34
2.8 NTD olan Gebeliklerin Tespiti ve Terminasyon ... 35
2.9 Korunma ... 36 2.10 Prognoz ... 38 3. GEREÇ VE YÖNTEM ... 41 3.1 İstatiksel Yöntem ... 41 4. BULGULAR ... 42 4.1 Demografik Veriler ... 42 4.2 Maternal Özellikler ... 44
4.3 Prenatal Tanı ve Ailede NTD Öyküsü ... 46
4.4 NTD Tipleri ve MMC Defektinin Spinal Seviyesine göre Dağılımı ... 47
4.5 Radyolojik Görüntüleme ve Tanı ... 48
4.6 NTD’ne Eşlik eden Anomaliler ... 49
4.7 Etiyolojik Veriler ... 50
4.7.1. B12 – folik asit çinko düzeyleri ve sağlıklı grupla karşılaştırma ... 51
5.TARTIŞMA ... 57
6. SONUÇ VE ÖNERİLER ... 68
KAYNAKLAR ... 73
EKLER Ek 1. Olgu Formu ... 85
Ek 2. Etik Kurul Onay Raporu ... 86
Ek 3. Araştırma Başvurusu Onay Belgesi ... 87
V
KISALTMALAR
AGA : Appropriate for Gestational Age.
AEİ : Anti Epileptik İlaç
AFP : Alfafetoprotein
ASD : Atrial Septal Defekt
BHMT : Betain Homosistein Metil Transferaz
BMP : Bone Morphogenetic Protein
BPD : Biparietal Çap
BOS : Beyin Omurilik Sıvısı
M2 : Chiari Malformasyon tip 2
FA : Folik Asit
GDM : Gestasyonel Diyabetus Mellitus
KKH : Konjenital Kalp Hastalığı
KKA : Korpus Kallosum Agenezisi
LGA : Large for Gestational Age
MRG : Manyetik Rezonans Görüntüleme
MTHFR : Metilentetrahidrofolatredüktaz
MOMS : Management of Myelomeningocele Study
NTD : Nöral Tüp Defekti
SB : Spina Bifida
SGA : Small for Gestational Age
SSS : Santral Sinir Sistemi
PDA : Patent Ductus Arteriosus
PCP : Planar Cell Polarity
RCF : Redd Cell Folate
USG : Ultrasonografi
V-P : Ventikulo-Peritoneal
VI
ŞEKİLLER DİZİNİ
Şekil 1: NTD’li hastaların cinsiyet dağılımları (%). ... 42
Şekil 2: NTD’li hastaların doğum ağırlığı (%). ... 43
Şekil 3: NTD’li hastaların doğum haftası(%)... 45
Şekil 4: Annenin ek hastalığı (%). ... 45
Şekil 5: NTD dağılımı (%). ... 47
Şekil 6: MMC defektinin spinal seviyesine göre dağılımı (%). ... 48
VII
TABLOLAR DİZİNİ
Tablo-1. Tunçbilek ve ark (17)çalışmasında (1999) ülkemizde NTD sıklığı
hakkında yapılmış çalışmalar ... 5
Tablo-2: NTD’nin klinik tipleri ... 16
Tablo-3: Hastaların demografik verileri. ... 43
Tablo-4: Maternal özellikleri. ... 45
Tablo-5: Bebeklerin prenatal ve doğum sonrası özellikler. ... 46
Tablo-6: NTD’nin tanı trimesterleri. ... 47
Tablo-7: NTD’ne eşlik eden ek kardiyak patolojiler. ... 49
Tablo-8: NTD’e eşlik eden ek ürogenital anomaliler. ... 50
Tablo-9A: NTD’li bebeklerin kanda B12 düzeyi değerleri ... 51
Tablo-9B: Kontrol grubu sağlıklı bebeklerin kanda B12 düzeyi değerleri ... 51
Tablo-10A: NTD’li bebeklerin annelerinin kanda B12 düzeyi değerleri ... 52
Tablo-10B: Kontrol grubu sağlıklı bebeklerin annelerin kanda B12 düzeyi değerleri ... 52
Tablo-11A: NTD’li bebeklerin kanda folik asit değerleri ... 52
Tablo-11B: Kontrol grubu sağlıklı bebeklerin kanda folik asit değerleri ... 53
Tablo-12A: NTD’li bebeklerin annelerinin kanda folik asit değerleri ... 53
Tablo-12B: Kontrol grubu sağlıklı bebeklerin annelerinin kanda folik asit değerleri ... 53
Tablo-13A: NTD’li bebeklerin kanda çinko değerleri ... 54
Tablo-13B: Kontrol grubu sağlıklı bebeklerin çinko değerleri ... 54
Tablo-14A: NTD’li bebeklerin annelerinin kanda çinko değerleri ... 54
Tablo-14B: Kontrol grubu sağlıklı bebeklerin annelerinin kanda çinko değerleri ... 55
Tablo-15: NTD’li bebeklerin ve sağlıklı bebeklerin, hasta bebeklerin annelerinin ve kontrol grupu annelerinin kanda folik asit, B12, Çinko değerlerinin karşılaştırılması ... 56
Tablo-15A: NTD’li bebeklerin ve sağlıklı bebeklerin kanda folik asit, B12, Çinko değerlerinin karşılaştırılması ... 56
Tablo-15B: NTD’li bebeklerin annelerinin ve sağlıklı bebeklerin annelerinin kanda folik asit, B12, Çinko değerlerinin karşılaştırılması ... 56
VIII
RESİMLER DİZİNİ
Resim-1. (11) ... 6
Resim 2. Nöral Tüp Kapanma Bölgeleri ve Dönemleri (Dorsal görünüş) (21) ... 7
Resim-3. Nöral tüpün kapanma bölgeleri( lateral görünüş) (21) ... 8
Resim-4. Anensefali ( beynin ve kafatasının büyük bir kısmı yoktur) (24) ... 17
Resim-5. Oksipital Ensefalosel (53) ... 18
Resim-6. İnensefali (54) ... 19
Resim-7. Kranioraşişizis (19) ... 19
Resim-8. Spina bifidatipleri. ... 20
Resim-9. Arnold –Chiari tip 2 olan bir olgunun T1 ağ MRG’de: (65) ... 23
Resim-11. Klasik koksigeal dimple (75) ... 26
Resim-12. A. Dermal sinüs B.pigmentasyon C.hipertrikozis (76) ... 26
Resim-13. (76) ... 26
Resim-14. Spina bifidanın kranial bulgularının şematik gösterimi (49) ... 29
Resim-15. Transvers krania sonogramda limon belirtisi (80) ... 29
Resim-16. Serebellumun muz belirtisi (80). ... 29
Resim-17. Myelomeningosel spinal MRG görüntüsü (86) ... 31
Resim-18. Myelosel spinal MRG görüntüsü (86) ... 32
Resim-19. Lipomeningosel prenatal USG görüntüleme (87) ... 32
Resim-20. Lipomeningiomyelosel prenatal USG görüntüleme (87) ... 33
IX ÖZET
Giriş ve Amaç : Nöral tüp defektleri (NTD) santral sinir sisteminin kompleks ve heterojen
anomalileridir. Nöral tüp defektleri, kardiyovasküler anormalliklerden sonra en sık rastlanan konjenital anomalilerdir. Anensefali ve Spina Bifida (SB), NTD’nin en sık rastlanan ve şiddetli formları olup yaygınlığı her 1000 canlı doğumda 1 bebek olmasına rağmen bu değer tüm dünyada değişkenlik gösterebilir. Nöral tüp defektleri hem genetik hem de çevresel faktörlere bağlı olarak multifaktöriyel olarak gelişmektedir.
Tıbbi ve cerrahi alandaki gelişmeler sayesinde SB’li bireylerin hayatta kalma oranını önemli ölçüde artmıştır. Bununla birlikte, bu hastalar yaşamları boyunca morbidite ve mortalite için artmış risk altında olmaya devam etmektedir. Tedavi normal yaşamı tamamen düzeltmez.
Çalışmamızda, kliniğimizde NTD tanısı ile tedavi alan olguların demografik ve klinik özelliklerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Bu araştırmanın yapılma nedeni; NTD etiyolojisinde rol olan faktörleri ve anne ve bebek B12, folik asit, çinko düzeylerinin sağlıklı bebek ve anne ile karşılaştırılarak risk faktörlerini saptamaktır. Böylece NTD oluşmunu engellemek için gerekli önlemlerin alınması, gebelik öncesi ve tekrarlayan gebeliklerde risk faktörlerinin taranak özellikle B12, folik asit düzeyi bakılarak gerekli ise tedavi verilmesi ve NTD önlenmesidir.
Ülkemizde bu konuyla ilgili yeterince çalışma ve uzun dönemli takipler bulunmamaktadır. Bu konuda çok merkezli çalışmalara ihtiyaç vardır.
Gereç ve Yöntem: 2013 Ocak-2019 aralık ayları arasında Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Neonatoloji Bilim Dalı Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesi ve Yenidoğan serviste NTD tanısıyla izlenmiş olan hastaların dosyaları geriye dönük olarak tarandı. Nöral tüp defektleri hastalar çalışmaya alındı. Hastalar için olgu rapor formu oluşturuldu.
Ayrıca çalışmamızda NTD etiyolojilerine yönelik kontrol 30 sağlıklı anne ve bebeğinden B12, folik asit, çinko kan düzeyleri çalışıldı. NTD’li bebek ve onların annelerinin kanındaki B12, folik asit , çinko kan düzeyi sağlıklı doğan bebekler ve anneleri ile karşılaştırıldı.
X
Bulgular: NTD’li hastaların %48’i kız , %52’i erkek olduğu görüldü. Ortalama tanı haftası
21,3±6,2 hafta idi Bu gruptaki hastaların %12 normal spontan vajinal yolla (NVSY), %88 sezaryen (C/S) doğduğu saptandı. Ortalama gestasyon haftası 37,8 ± 8,1 gün (min 28hafta, max 40 hafta), ortalama doğum ağırlığı 2907,6 ± 470,1 gram (1125 gr-3995 gr) idi. Hastaların 82’i matür doğmuş idi. Olguların %20’nin anne ve babası arasında akraba evliliği öyküsü mevcuttu. Annelerin %24’nün gebelikte uygun dozda ve sürede folik asit kullandığı; %76 ‘nın ise gebelik esnasında folik asit kullanmadığı öğrenildi. Annelerde ek hastalıklar değerlendirildiğinde en sık hipotiroidiye rastlandı. NTD’li olguların anneleri sorgulandığında gebelikte radyasyon, hipertermi maruziyeti saptanmadı. Prenatal tanı oranlarımıza baktığımızda doğumdan sonra nöral tüp defekti tanısı alan 50 hastanın toplam %74’ü prenatal olarak fetal usg ile tanı almıştır. En sık üçüncü trimesterde tanı aldıkları görüldü. Tanı alamayan 13 olgunun 3’üne (%23) fetal hidrosefali tanısı koyulmuş olup kalan %77’i normal olarak değerlendirilmiştir. Eşlik eden kardiyak patolojiler açısından değerlendirildiğinde en sık ASD’e rastlandı. Eşlik eden üriner patolojiler açısından değerlendirildiğinde en sık hidronefroza rastlandı. Pes ekino varus en sık eşlik eden ortopedik sorun olarak saptandı. NTD’li bebeklerin %46’da B12 değeri 300 pg/ml üzerinde sonuçlandı. Kontrol grup bebeklerin %53‘de serum B12 değeri sınırın altında sonuçlanmıştır. NTD’li bebeklerin annelerinin %26 serum B12 değeri cut-off değerinin (200 pg/ml) altında, % 32 ‘de serum B12 değeri gri-zonda (200-300 pg/ml) sonuçlandı. Kontrol sağlıklı grup bebeklerin annelerinin % 70‘de serum B12 değeri sınırın altında sonuçlanmıştır. NTD’li bebeklerin %92’de folik asit değerinin cutt-off değerinin üzerinde olduğu görüldü. Tüm kontrol grup bebeklerin serum folik asit düzeyi normal değerlerde idi. NTD’li bebeklerin annelerinin %70’de kanda folik asit değeri normal sınırlarda sonuçlandı. Kontrol grubu sağlıklı bebeklerin annelerinin kanda folik asit değeri %83,3 normal sınırlarda sonuçlandı. NTD’li bebeklerin % 62’nin kanda çinko değeri kayıtlarda bulunamadı. Kontrol grubu sağlıklı bebeklerden gönderilen çinko değerleri tüm hastalarda normal sınırlarda sonuçlandı. NTD’li bebeklerin annelerinin % 64’nün kanda çinko değeri kayıtlarda bulunamadı. Kontrol grubu sağlıklı bebeklerin annelerinden gönderilen çinko değerleri %80’de normal sınırlarda sonuçlandı. NTD’li bebeklerde kanda folik asit değeri ile kontrol sağlıklı grup bebeklerin kanda folik asit değeri karşılaştırıldığında gruplar arasında anlamlı fark saptanmamıştır (p=0,118). NTD’li bebeklerde kanda çinko değeri ile kontrol sağlıklı grup bebeklerin kanda çinko değeri karşılaştırıldığında gruplar arasında anlamlı fark saptanmamıştır (p=0,62).NTD’li bebeklerin annelerinin kanda folik asitle değeri ile kontrol sağlıklı grup bebeklerin annelerinin kanda folik asit değeri karşılaştırıldığında gruplar arasında anlamlı fark saptanmamıştır (p=0,402).
XI
Sonuç : NTD hastalarımızda; akraba evliği, anne hastalıklarından en sık hipotroidi önemli
risk faktörleri olarak tespit edildi. En sık NTD meningomyelosel ve NTD’ ye eşlik eden en sık anomaliler ASD, hidronefroz, hidrosefali olarak saptandı.
Çalışmamızda NTD’li hasta olguların ve kontrol sağlıklı grupların kanında vitamin B12, folik asit, çinko düzeyleri bakılmış ve sonuçları karşılaştırılmıştır. Fakat anlamlı sonuç elde etmememize rağmen daha geniş çaplı vaka serilerinde çalışma yapılarak değerlendirilmenin yapılması için ileri çalışmalara ve metaanalizlere ihtiyaç olduğu düşünülmektedir.
Gebelik döneminde vitamin B12 düzeyinin <250 pg/ml altında olmasının NTD riskini artırması nedeni ile gebe kalmadan önce 300 pg/ml kan vitamin B12 düzeyinin sağlanması önerilmektedir . %46 oranında NTD hastamızda ve % 58 oranında annelerinde 300 pg/ml altında saptanması nedeniyle gebelik öncesi dönemde folik asit gibi vitamin B12 desteğinin de annelerin düzeylerine bakılarak yapılması önerilebilir. Kontrol grubuna göre anlamlı sonuç elde edilmemesinn nedenin nöral tüp defekti etiyolojisinin multifaktöriyal olmasına bağlanabileceği ve genetik , epigenetik faktörler açısından hastaların değerlendirmesinin önemli olabileceği düşünülmektedir
XII ABSTRACT
Introduction and Purpose: Neural tube defects (NTD) are complex and heterogeneous
anomalies of the central nervous system.Neural tube defects are by far the most common birth defects and they are surpassed in frequency only by congenital cardiovascular abnormalities. Anencephaly and spina bifida are the most common and severe forms of NTD, with a prevalence of about 1 in 1,000 births, although this varies throughout the World. Human NTDs are multifactorial, with contributions from both genetic and environmental factors.
Individuals with spina bifida have substantially enhanced survival rate thanks to recent improvements in medical and surgical management. However, these patients continue to be at increased risk for morbidity and mortality throughout their life. Treatment does not completely restore normal life.
The aim of this study is to evaluate the demographic and clinical features of the cases treated with a diagnosis of NTD at our department.
The reason for this study is to determine the factors that play a role in the etiology of NTD, and to determine the frequency between risk factors by comparing mother and baby B12, folic acid and zinc levels with healthy baby and mother.
The aim of our study is to take necessary precautions to prevent NTD formation, to screen the risk factors in pre-pregnancy and recurrent pregnancies, especially if B12, folic acid level is given and treatment is necessary and prevention of NTD.
In our country, there are not enough studies and long-term follow-ups on this subject. Multicenter studies are needed in this regard.
Material and Method: The cases that treated and followed-up with a diagnosis of NTD at the
Newborn Unit of the Ege University Faculty of Medicine Department of Pediatrics between Jan 2013 to Dec 2019 were evaluated retrospectively. Neural tube defects were included in the study. A case report form was created for patients.
In addition, in our study, B12, folic acid and zinc blood levels of 30 healthy mothers and babies for NTD etiology were studied. B12, folic acid and zinc blood levels in the blood of NTD babies and their mothers were compared with healthy babies and their mothers.
XIII
Results: It was observed that 48% of the patients with NTD were girls and 52% were boys.
Mean week of diagnosis was 21.3 ± 6.2 weeks. In this group, 12% normal spontaneous vaginal delivery (NVSY), 88% cesarean (C / S) were born. The mean gestational week was 37.8 ± 8.1 days (min 28 weeks, max 40 weeks), and the mean birth weight was 2907.6 ± 470.1 grams (1125 g-3995 g). 82 of the patients were born mature. 20% of the patients had a consanguineous marriage history between their parents. 24% of mothers used folic acid in appropriate dosage and time during pregnancy; It was learned that 76% did not use folic acid during pregnancy. When additional diseases were evaluated in mothers, hypothyroidism was most common. . When the mothers of NTD cases were questioned, radiation and hyperthermia exposure were not detected during pregnancy. When we look at our prenatal diagnosis rates, a total of 74% of 50 patients who were diagnosed with neural tube defects after delivery were diagnosed prenatally with fetal usg. It was seen that they were diagnosed most frequently in the third trimester. Three (23%) of 13 cases who could not be diagnosed were diagnosed with fetal hydrocephalus, and the remaining 77% were evaluated as normal. When evaluated in terms of concomitant urinary pathologies, the most common hydronephrosis was found. 12% limb anomaly (pes equino varus) was found in our study and it was evaluated as the most common orthopedic problem accompanying NTD. It resulted. Serum B12 value resulted below the limit in 53% of the control group babies. 26% serum B12 value of mothers of NTD babies resulted below cut-off value (200 pg / ml) and serum B12 value at 32% resulted in gray-zone (200-300 pg / ml). The serum B12 value in 70% of the mothers of the control healthy group babies resulted below the limit. In 92% of the infants with NTD, the folic acid value was above the cutt-off value. Serum folic acid levels of all control group babies were at normal values. In 70% of mothers of NTD babies, folic acid value in the blood resulted within normal limits. The folic acid value in the blood of the mothers of healthy babies in the control group resulted within the normal limits of 83.3%. 62% of the babies with NTD were not found in the blood. Zinc values sent from control group healthy babies resulted in normal limits in all patients. Zinc values in blood of 64% of mothers of NTD babies were not found in the records. The zinc values sent from the mothers of the control group healthy babies resulted in normal limits in 80%. When the folic acid value in the blood of the babies with NTD was compared with the folic acid value in the blood of the control healthy group babies (p = 0.118). There was no significant difference between the blood zinc values in the babies with NTD and the blood zinc values of the control healthy group babies (p = 0.62). There was no significant difference between (p = 0.402).
XIV
Conclusion: In our NTD patients; consanguineous marriage, the most common form of
maternal diseases, was determined as life-long risk factors. The most common anomalies accompanying NTD meningomyelocele and NTD were ASD, hydronephrosis, and hydrocephalus.
In our study, vitamin B12, folic acid and zinc levels were examined in the blood of patients with NTD and control healthy groups, and the results were compared. However, although we do not obtain meaningful results, it is thought that further studies and metaanalyses are needed to perform the evaluation by conducting a larger scale of case studies.
Since the level of vitamin B12 below <250 pg / ml during pregnancy increases the risk of NTD, it is recommended to provide 300 pg / ml blood vitamin B12 level before conception. Routine supplementation of vitamin B12, such as folic acid, may be recommended in the pre-pregnancy period, as 46% of the NTD patient and 58% of their mothers were below 300 pg / ml. It is thought that if no significant results were obtained compared to the control group, the etiology of the neural tube defect could be attributed to the multifactorial and the evaluation of patients in terms of genetic and epigenetic factors.
1. GİRİŞ VE AMAÇ
Nöral tüp defektleri (NTD) santral sinir sisteminin kompleks ve heterojen anomalileridir
(1). Nöral tüp defektleri, kardiyovasküler anormalliklerden sonra en sık rastlanan konjenital anomalilerdir (2). Nöral tüp defektleri tipik olarak embriyogenez sırasında nöral tüpün anormal gelişimi ve/veya kapanması sonucu ortaya çıkan konjenital malformasyonların topluluğudur. Anensefali ve Spina Bifida (SB), NTD’nin en sık rastlanan ve şiddetli formları olup yaygınlığı her 1000 canlı doğumda 1 bebek olmasına rağmen bu değer tüm dünyada değişkenlik gösterebilir (3). Örneğin, Kaliforniya'da NTD'lerin prevalansının Hispaniklerde (1.12/1.000) en yüksek, siyahlarda ve Asyalılarda en düşük (0.75 /1.000) ve İspanyol olmayan Kafkasyalılarda (0.96/1000) saptanmıştır (4). Her ne kadar çeşitli araştırmacılar NTD açısından Türkiye için 1000 doğumda 1,5 ila 2,6 arasında bir doğum prevalansı rapor etseler de, yapılan çalışmalar sonucunda Çernobil felaketinden sonra anensefali içeren toplam nöral tüp defektlerinde belirgin bir artış görülmüştür (5). Eski çalışmaların birçoğunda NTD’ni anatomik kriterlere göre örneğin anensefali, ensefalosel ve spina bifida gibi ayırırlar (6).
Nöral tüpün gelişimi gebeliğin 28. gününe kadar devam sürmektedir. Anensefali, nöral tüpün rostral ucunun başarısız bir şekilde kapanmasından kaynaklanır ve serebral yarım kürenin tamamen veya kısmi yokluğu ile karakterizedir. Spina bifida omuriliği koruyan vertebral kolonun oluşmasının başarısızlığından kaynaklanır (7).
Anensefali ölümcül bir malformasyonlardır. Tıbbi ve cerrahi alandaki gelişmeler sayesinde SB’li bireylerin hayatta kalma oranını önemli ölçüde artmıştır. Bununla birlikte, bu hastalar yaşamları boyunca morbidite ve mortalite için artmış risk altında olmaya devam etmektedir. Tedavi normal yaşamı tamamen düzeltmez. Lumbosakral spina bifidası olan bireyler, alt ekstremitelerde değişen derecelerde motor ve duyusal işlev bozukluğu, anal ve üretral sfinkterlerin disfonksiyonu ile yaşamaya devam eder. Torasik SB’lı tüm bireyler ve lumbosakral SB’lı hastaların çoğu hidrosefali ve Chiari tip II malformasyonları açısından yüksek risk altındadırlar(2).
Nöral tüp defektleri hem genetik hem de çevresel faktörlere bağlı olarak multifaktöriyeldir. Genetik faktörler tam tanımlanmamış olup, maternal folik asit düzeyi gibi bir çok non-genetik faktörlerün rolü tanımlanmıştır (8). Maternal B12 vitamini düzeyleri ile NTD'ler arasındaki ilişkiyi destekleyen literatürler de vardır(4). Ayrıca annenin yetersiz beslenme, yüksek ateş, hipertansiyon, diabetes mellitus, obezite gibi sağlık sorunları,
2
kullandığı bazı ilaçlar ve maruz kaldığı çevresel kirleticilerin farklı şekillerde etkileyerek nöral tüpün hatalı kapanmasına neden oldukları bildirilmektedir(9).
Bu çalışmada; 2013 ocak-2019 aralık ayları arasında Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Neonatoloji Bilim Dalı Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesi ve Yenidoğan serviste NTD tanısıyla izlenmiş olan hastaların dosyaları geriye dönük olarak tarandı. Nöral tüp defektleri tipleri kayıt edildi. NTD etiyolojisi açısından risk faktörleri ( anne ve baba arasında akrabalık olup olmadığı, ailede, kardeşlerde ve diğer gebeliklerde nöral tüp defekti öyküsü olup olmadığı, amniyotik band varlığı, gebelikte annenin kullandığı ilaçlar ve geçirdiği hastalıklar, gebelik öncesi kronik hastalığı, gebelikte ateşli hastalığı, gebelikte folik asit kullanıp kullanmadığı) tarandı. Doğum sonrası tanısı, çekilen Kranial Manyetik Rezonans ve Spinal Manyetik Rezonans Rezonans Görüntüleme (MRG), kranial Ultrasonografi (USG) ve karın Ultrasonografi (USG) sonuçları, fizik muayenesinde ve radyolojik incelemelerinde eşlik eden ek anomaliler de kayıt edildi. Etiyolojiye yönelik olarak yenidoğan yoğun bakım yatışı sırasında bebeklerden gönderilen, B12, folik asit, çinko, düzeyi, TORCH serolojisi, karyotip sonucu, metabolik tarama sonuçları ve anne kanında B12, folik asit, çinko, HbA1C düzeyleri de incelendi. Ayrıca 30 sağlıklı anne ve bebeğinden kanda B12, folik asit, çinko düzeyleri çalıştırıldı. Bu sonuçlar NTD’li bebek ve annelerinin B12,folik asit ,çinko kan düzeyi ile karşılaştırıldı. Bu çalışma ile nöral tüp defektleri tipleri, sıklığı, eşlik eden anomaliler, etiyolojide altta yatan nedenlerin özellikle B12 ve folik asit eksikliğinin gözden geçirilmesi amaçlandı.
3
2. GENEL BİLGİLER
2.1 Nöral Tüp Defektleri
Nöral tüp defektleri (NTD), tipik olarak embriyogenez sırasında nöral tüpün anormal gelişimi ve /veya kapanması sonucu ortaya çıkan konjenital malformasyonların topluluğudur. Merkezi sinir sisteminin gelişimi, distal gastrointestinal ve idrar yolları gibi diğer yapılara ek olarak, omurların, paravertebral kasların ve cildin gelişimi ile bütünleşmiş, tam olarak zamanlanmış ve yüksek düzeyde düzenlenmiş bir süreçtir (10).
NTD açık ve kapalı olmakla iki grupa ayrılıyor. Açık bir NTD’de sinir dokusu açığa çıkmıştır ve serebral spinal sıvı (BOS) sürekli veya aralıklı olarak sızdırmaktadır. Çoğunlukla
SSS'de hemen hemen her zaman bir arka beyin malformasyonu (Chiari II malformasyonu olarak adlandırılır) ve santral sinir sisteminin migrasyon anomalileride eşlik eder. NTD'nin ikinci grubunda görünürde sinir dokusu ve BOS sızıntısı yoktur. Bu grupta malformasyon omurilikle sınırlıdır. Beyin nadiren malformedir ve Chiari II malformasyonu ve hidrosefali nadiren görülür (11). Kapalı spinal lezyonlar, spina bifida occulta'da olduğu gibi asemptomatik olabilir. Ancak gergin lumbosakral omurilik nedeniyle; alt ekstremite motor ve duyu bozuklukları ve nörojenik mesane ortaya çıkabilir (12).
2.2 İnsidans ve Prevelans
Konjenital malformasyonlar gelişmiş ülkelerde bebek morbidite ve mortalitesinin önemli nedenleridir. Örneğin, Avrupa'daki her 40 gebelikten 1'ini etkiler. Doğumsal kusurları olan bireylerin yaklaşık % 20'si ölü doğarken veya terapötik düşük olarak uterusda ölürken, geri kalanı yaşamın ilk haftasından sonra hayatta kalıyor.Bu bebeklerin ilk yılında 10 ile 15 kat artmış ölüm riski vardır. İki yaşın üstünde yaşayanlar genellikle tekrar-tekrar tıbbi ve cerrahi müdahalelerle hastalıklı bir yaşam süresine mahkum kalmaktadırlar (12).
Majör konjenital anomaliler canlı doğumların % 2 ila% 3'ünde görülür. Nöral tüp defektleri , yarık dudak ve damak, kardiyak anomaliler en yaygın olanlardan bazılarıdır. NTD'ler gelişen sinir sistemini etkileyen, anensefali, spina bifida ve ensefalosel gibi ciddi doğum kusurları içeren anomaliler grubudur. Doğum kayıtlarına göre her yıl bu doğum kusurları ile ABD’de yaklaşık 2500 bebeğin veya doğulan her 1000 bebekten 1-2’nin etkilendiğini göstermektedir. Etkilenen bazı gebelikler kendiliğinden veya elektif olarak durdurulur. %95'den fazlasında önceden bu hastalık öyküsü olmayan kadınlarda görülür (13).
4
Dünya çapında her yıl yaklaşık 300.000 bebeğin NTD'lerle doğduğu tahmin edilmektedir (7).Düşük gelirli ülkelerde NTD'leri gözlenebilir doğum kusurları arasında yenidoğan ölümlerinin % 29'unu oluşturabiliyorlar. Bulaşıcı hastalıkların morbidite ve mortalitesi dünya çapında azaldıkça doğum kusurlarının 5 yaş altı morbidite ve mortaliteye katkısı orantılı olarak artmaya devam edecektir. ABD, Kanada, Kosta Rika, Güney Afrika ve Şili gibi takviye programını uygulayan ülkelerdeki NTD'lerin uzun vadeli gözetimi ve Çin'deki bir takviye programından elde edilen veriler folik asit kullanımının NTD prevalansını 10000 gebelik başına 5-6 gibi düşük seviyelere düşürebileceğini göstermektedir (14).
Nöral tüp defektleri dünya çapında 1000 gebelikte %0.5-2 rastlanmakla doğuştan kalp kusurlarından sonra en yaygın ikinci doğum kusurları grubudur (12). NTD’nin Dünya üzerindeki insidansına baktığımızda İsviçrede %0,57, Birleşik Arap Emirliğinde %1,23, Türkiyede %3,01, Filistinde %5,49 olarak bulunmuştur. Orta Doğuda akraba evliliğinin yaygın olması ve NTD’inin rastlanma oranının yüksek olması önemli risk faktörü olduğunu gösteriyor. Dünyada NTD’nin en sık rastlandığı bölgelerinden biri de Çinin kuzey bölgesidir (%13,8) (15). Hindistanın başlıca büyük şehirlerden alınan hastane tabanlı kayıtlara göre 1000 doğumda 3,9 ile 8,8 arasında bir insidansı belgelemiştir (16).
Türkiye'de çeşitli illerde yapılmış çalışmaların sonuçlarına göre NTD sıklığı binde 3-5.8 arasında değişmektedir (17). Tunçbilek ve ark.nın (17) (1996)yaptıkları çalışmada Türkiye’de NTD insidansı 1000 canlı doğumda üç olarak bulunmuştur. Literatüre göre NTD sıklığının Batı Anadolu’da en düşük , Kuzey ve Doğu Anadolu’da en yüksek olduğu saptanmıştır. Çernobil’deki nükleer faciadan sonra sonra İzmir’de binde 8.9 ve Bursa’da binde 20.0 civarında NTD sıklığı bildirilmiştir. Her ne kadar ülkemizde arşiv sistemindeki yetersizlikler ve düşük olgu sayıları nedeniyle kesin rakamlar belirlenemese de NTD sıklığının Avrupa ve Amerika’dan daha yüksek olduğunu düşünülmektedir (18).
NTD insidansının coğrafi bölgeye, gebe kalma mevsimlerine, etkilenen bebeklerin cinsiyetine, ebeveynlerin etnik kökenine ve sosyoekonomik durumuna, annenin yaşına ve paritesine bağlı olarak dünyanın farklı bölgelerinde değiştiği bildirilmektedir. Düşük ve ölü doğum öyküsü olanlarda NTD oluşumu, normal popülasyondakinden daha yüksektir . Son zamanlarda bazı bölgelerde NTD sıklığında düşüş eğilimi bildirilirken, dünyanın diğer bölgelerinde görülme sıklığı sabit kalmıştır. Bu azalmanın nedeni belirsiz olmakla birlikte, doğum öncesi tanı, NTD gebeliklerinin seçici olarak sonlandırılması, genetik danışmanlık ve hamilelik sırasında muhtemelen besin takviyesinin bir miktar etkisi olduğu görülmektedir. Avrupa ülkelerinde doğum öncesi tarama kalitesinin yanı sıra NTD’li gebeliğini devam
5
ettirme veya sonlandırma kararı açısından NTD prevalansının büyük ölçüde değiştiğini gösteren bazı sağlam veriler vardır (4).
Record ve McKeown’un (19) 1949'daki raporunda ilk kez NTD'lerin karmaşık epidemiyolojik özellikleri dile getirildi. Bu özellikler coğrafi konumlar, etnik gruplar, sosyoekonomik durum ve multipar kadınlarda gebelik düzeni, kızlarda anensefali görülme sıklığının fazla olması gibi NTD'deki belirgin varyasyonları içerir. Carter’ın (19) 1974 yılında epidemiyolojik verilerin analizi NTD'lerin çok faktörlü etiyolojisinin, diyabet veya folat eksikliği durumu gibi çevresel faktörlerin ve multigenetik yatkınlık gibi önemli faktörlerin olduğunu göstermektedir.
Tablo-1. Tunçbilek ve ark (17)çalışmasında ( 1999) ülkemizde NTD sıklığı hakkında
yapılmış çalışmalar
2.3 Embriolojik Özellikleri
Embriyolojik olarak NTD’i prenörulasyon , nörülasyon ve postnörulasyon anomallikleri olarak sınıflandırılır. Prenörulasyon NTD, nöroenterik kanalı kapsamaktadır (Resim 1). Gebeliğin bu erken noktasında, nöral tüpü oluşturacak doku hala bir levha şeklindedir. Nörulasyon defektleri daha sonra ortaya çıkar ve daha sık formu olan açık NTD olan meningomyelosel şeklinde ortaya çıkar. Postnörulasyon kusurları, kapanan nöral tüpe bağlanan kaudal hücre kütlesinin hatalı gelişimi ve birleşmesinden kaynaklanır ,böylece kapalı NTD‘e yol açar. Bu defektler esas olarak lumbosakral bölgede oluşur. Birincil nörulasyon daha önce düşünüldüğü gibi sadece bir yerde değil birden fazla yerde başlayabilir. Çoklu nörulasyon anormallikleri aynı hastada mevcut olabilir (11).
6 Resim-2. (11)
A. Nörenterik kanalın (endoderm - sarı) nöral plakaya (ektoderm - mavi) ilişkisini gösteren
çizim.Mezoderm kırmızı renklidir. Bu aşamadaki anormallikler (preneurulasyon) çeşitli NTD'e yol açar.
B. Kapanan nöral tüpün distal ucuna bağlanmak için kaudal hücre kütlesinin birleşmesini
gösteren çizim. Lumbosakral bölgedeki kapalı NTD'nin çoğunluğunun bu sürecin bozulmasından kaynaklandığı düşünülmektedir.
Fertilize ilk hücre ve sonrasında oluşan 8 hücre farklılaşmamış iken, asimetrik mitozlar nedeniyle sonraki hücrelerde farklılaşma başlar ve hücreler arası etkileşimle embriyo gelişir. Birinci embriyonik hafta sonunda epiblast ve hipoblast tabakaları, ikinci haftada ise epiblast hücrelerin oluşturduğu ilkel yarık ve kranial ucunda Hensen düğümü oluşur. Daha sonra ektoderm, mezoderm ve endodermden oluşan gastrülasyon dönemine girilir. Hensen düğümü hücreleri notokordu oluşturur. Notokord öncü somitik mezodermi oluşturur. Somit çiftleri gövdenin kasları, vertebra ve kaburgaların oluşumuna katkıda bulunurlar. Üçüncü haftada, ektoderm hücreleri, nöral ve cilt ektodermi olmak üzere ikiye ayrılır. Nöral ektodermden nöral oluk ve nöral tüp oluşur. Buna primer nörülasyon adı verilir. Nöral tüp, rostral kısımda beyin ve beyinciği, kaudalde ise omuriliği oluşturur. Nöral oluğun her iki tarafındaki katlantılardan ayrılan nöral çıkıntılar da spinal ve kranial sinirleri oluşturacaktır. Omuriliğin konus medullaris ve filum terminale gibi distal kısımları ise sekonder nörülasyon ile oluşurlar ve sonrasında primer nöral tüp ile birleşirler. Spinal disrafizm nöral tüpün kaudal
7
bölümünün (kaudal nöropor) kapanmaması sonucu oluşur. En sık ve en ağır form 27. günde kaudal nöroporun kapanmaması sonucu oluşan ya da kaudal nöroporun santral kanal içerisinde BOS distansiyonu sonucu tekrar açılması sonucu oluşan meningomyeloseldir. Nöral doku ve meninks artıkları posterior defektlerden dışarıya herniyedir (spina bifida aperta).Nöral tüp defektlerinin hepsi de orta hat kapanmasında bozukluk ile karakterizedir. Bir şekilde nöral doku, çevre kemik doku, mezenşimal doku ve cilt arasındaki organizasyon aksamıştır.Ancak embriyogenezis açısından oldukça karmaşık ve farklı süreçler söz konusudur. Embriyolojik süreçte moleküler düzeye indiğiniz zaman bilinen her şeyin o kadar net olmadığı tam tersine çok daha kaotik olduğu gözlemlenmektedir. Örneğin Folik Asit’in nöral tüpün oluşumu sırasında hangi devrede nasıl etki ettiği moleküler seviyede günümüzde hala tam olarak bilinmemektedir(20) .
Resim 2. Nöral Tüp Kapanma Bölgeleri ve Dönemleri (Dorsal görünüş) (21)
A. Kapanış, arka beyinin omurilikle olan bağlantı noktasına yakın kaudal ucunda başlar.
Nöral kıvrımlar daha sonra her iki yönde kapanır.
B. Bununla birlikte, işlem tamamlanmadan önce ön bölgede ikinci bir kapatma bölgesi belirir
ve bu bölge, arka beyinde başlatılan ilerleyen kapatma işlemini karşılamak için kranyal ve kaudal bölgeleri kapatır. Kapanma tamamlanmadan önce tüpün açık uçları ön (kraniyal) ve arka (kaudal) nöroporları oluşturur.
8
Resim-3. Nöral tüpün kapanma bölgeleri( lateral görünüş) (21) A. Ön nöroporun kapatılması 25. günde tamamlanır.
B. Arka nöroporun kapanması 28. günde tamamlanır.
2.4 Etiyoloji
Çoğu NTD'nin nedeni bilinmemektedir. Nadir ailelerde Mendelian kalıtım paterni belirgin olmakla birlikte, son 50 yıl boyunca sayısız çalışmada insanda NTD'lerin tek veya ana nedeni olarak tek bir genetik veya çevresel faktör tanımlanamamıştır. Bununla birlikte, bu dönemde rekürens riskleri üzerine yapılan çalışmalar, hamilelik öncesi ve sırasında çoğunlukla annenin çevresel ortamıyla ilgili faktörlerin NTD'nin oluşumunu etkilediği ilişkilendirilmiştir.Bu faktörlerin hiçbirinin büyük nedensel öneme sahip olduğu kanıtlanmamış olsa da, bazıları sonunda etiyolojik ipuçları sağlayabilir (20).
Nöral tüp defeketleri rastlanma insidansı çoğrafi bölgelere göre, insanların sosyoekonomik durumuna göre göre değişim göstermekle birlikte etiyolojide çevresel faktörlerin önemli rolü olduğuna işaret etmektedir. Alternatif olarak, frekanstaki bu farklılıklar nöral tüp gelişiminin kritik aşamalarında olası gen-çevre etkileşimlerine işaret edebilir. NTD ile ilgili epidemiyolojik ve deneysel çalışmalar bir dizi fiziksel ajanın (örn. X ışınlaması, hipertermi, stres), ilaçların (örn. Talidomid, folat antagonistleri, androjenik hormonlar, valproat ve karbamazepin gibi antiepileptikler ve hipervitaminoz A ), kötüye kullanım (örn. alkol), kimyasal ajanlar (örn. organik cıva, kurşun), anne enfeksiyonları (örneğin kızamıkçık, sitomegalovirüs, Toxoplasmo gondii, sifiliz), maternal metabolik durumlar (örn. fenilketonüri, diabetes mellitus, endemik kretinizm) vb. sinir sistemi yapılarında konjenital malformasyonlara yol açabileceğini göstermektedir. Doğum öncesi tarama çalışmalarında spontan gebelik kaybı olanlarda NTD saptanma olasılığının fazla
9
olduğu görüldü. Bazı çalışmalarda 3 km’den yakın mesafede bulunan depolama alanlarından kaynaklanan kimyasal maruziyeti açısından olumsuz sonuçlar bildirmiştir. Depolama sahalarında, yüzeyde ve yeraltı sularında, yakınlarda ve havada yetişen bitkiler ve sığırlarda daha fazla kontamine olabilecek bir dizi kimyasal bulunmaktadır (2).
Maternal beslenme faktörlerinin NTD'lerin karmaşık etiyolojilerine önemli ölçüde katkıda bulunduğu görülmektedir. İngiltere'deki Smithells ve meslektaşları (22) 1976 yılında yaptıkları çalışmalarında nöral tüp defekti olan bebekleri doğuran kadınların bazı vitaminler de dahil olmak üzere düşük serum mikrobesin düzeylerine sahip olduklarını belirtmiştir. Bu bulgular onları vitamin takviyesinin randomize, kontrollü bir denemesini önermeye yönlendirdi.
Bu faktörler arasında en önemlisi NTD’li bebeklerin doğum riskini azaltmak için folik asit içerikli besin takviyesinin kullanımıdır. 30 yıldan fazla bir süre önce, Smithells ve ark’ı (22) tarafından yapılan çalışmada NTD'li bir fetusu doğuran kadınların diyetlerinin ve doğum sonrası kanının, özellikle folat olmak üzere çeşitli mikrobesin maddelerinde eksikliğin olduğunu gösterdi. Daha önce NTD'den etkilenen gebelikleri olan kadınlarda yapılan küçük randomize olmayan çalışmalar perikonsepsiyonel döneminde folik asit veya folat içeren multivitaminlerin alınmasının nüks riskinde ortalama dört kat azalma ile sonuçlandığını göstermiştir. Birleşik Krallık Tıbbi Araştırma Konseyi tarafından yürütülen titiz bir çift kör, plasebo kontrollü, randomize çalışma, günde 4 mg folik asit takviyesinin NTD rekürrens riskinde üç kat azalma ile sonuçlandığını gösterdi. Bu çalışmalar sonucunda günde ortalama 0.4-5 mg doz aralığında folik asit takviyesinin daha önce NTD'den etkilenen gebelikleri olan kadınlarda NTD’li doğumları önlediğini göstermektedir (3). Folik asit (Folat) B grubundan bir vitamindir (B9), daha çok yeşil yapraklı sebzelerde bulunur (ıspanak, fasulye, brokoli, yerfıstığı, portakal suyu, hububat, ceviz, badem, fındık, fıstık, karaciğer, böbrek, bira mayası) (23).Gebe kalmadan en az 1 ay önce ve ilk trimester boyunca alınması önerilmektedir. Nöral tüpün kapatılması, gebeliğin tanınmasından önce olan, gebe kaldıktan sonraki ilk 28 gün içinde meydana geldiğinden ve birçok gebelik planlanmadığından, NTD'nin önlenmesi en iyi şekilde, üreme yıllarında yeterli günlük folik asit alımı ile elde edilir(13). Amerika Birleşik Devletlerinde zenginleştirilmiş un ve folik asit ile zenginleştirilmiş tahıl ürünlerinin takviye edilmesi 1998'den beri zorunludur. Bu, doğurganlık çağındaki kadınlar arasında hem serum, hem de kırmızı kan hücrelerinde folat konsantrasyonunun arttırılmasında etkili olmuştur. Bu takviye spina bifida ve anensefali için sırasıyla% 31 ve% 16 düşüşleri içeren toplam NTD'lerin prevalansında% 19'luk bir düşüşe neden olmuştur (3). Hispaniklerde NTD gebelikleri, İspanyol olmayan beyazlardan neredeyse iki kat daha fazladır. Bu tutarsızlık için
10
belirli bir neden belirlenmemekle birlikte, diyet, düşük folik asit alımı, genetik etkiler, çevre faktörleri ve maruz kalma gibi çeşitli olası faktörler önerilmiştir. Hispanikler diğer etnik kökenlerden daha az folik asit tüketme eğilimindedir, çünkü genellikle buğday veya pirinç yerine mısır ürünlerini tercih ederler (24). Her yıl, Avrupa Birliği'ndeki 4500'den fazla gebelik nöral tüp kusurlarından etkilenmektedir. Nörolojik tüp defektlerinin önlenmesinde koruyucu folik asidin etkinliğine dair kesin kanıt 1991'den beri mevcuttur ve folik asit replasmanı tüm nöral tüp kusurlarının üçte ikisinden fazlasının önlenmesine neden olabildiği düşünülmektedir. Evrensel folik asit takviyesi politikasını formüle eden ilk hükümetler Birleşik Krallık (1992), İrlanda (1993) ve Hollanda (1993); bunu altı tane ülke daha (İsviçre 1996, Danimarka 1997, Norveç 1998, Portekiz 1998, Fransa 2000 ve İspanya 2001) izledi. Malta (1994) ve Finlandiya (1995) folat statüsünün sadece diyet yoluyla yükseltilmesini önerdi. Avusturya, Belçika, Hırvatistan, Almanya ve İtalya'nın hükümet bu yönde politikası yoktu, ancak tüm bu ülkelerde profesyonel organlar kılavuz ilkeler veya öneriler yayınladılar (25). ABD Önleyici Hizmetler Görev Gücü Öneri Beyanına göre gıda takviyesi olmayan ortamlarda yapılan denemeler ve gözlemsel çalışmalar, 0.4 ila 0.8 mg (400-800 μg) folik asit içeren bir multivitamin içeren takviyenin, nöral tüp defekti riskini azalttığını göstermektedir (26). Kehoe ve ark.nın (27) 2019 yılında İrlandada zorunlu olarak ekmek veya unun folik asit ile zenginleştirilmesinin doğurganlık çağındaki kadınlarda NTD'den etkilenen gebeliklerin ortaya çıkma riski ve yaşlı erişkinlerde B12 vitamini eksikliğini maskeleme riski üzerindeki etkisi üzerine çalışma yapmışlardır.Çalışma sonucunda NTD'den etkilenen gebeliklerin ortaya çıkma riskinin önemli ölçüde azaldığı görülmüştür. Avrupa içinde ekmek veya unun folik asit ile zorunlu olarak güçlendirilmesi henüz hiçbir ülkede uygulanmamıştır, ancak İngiltere, İrlanda, Norveç, Hollanda, Almanya ve Fransa'da tavsiye edilmiştir , İtalya'da önerilmemiştir.
Folat metabolizması ve transportu, DNA onarımı, retinoik asit reseptörleri ve hücre polarite sinyal ağı gibi önemli biyolojik yollarda yer alan 200'den fazla gen mutasyonunun, fare modellerinde NTD'lere neden olduğu gösterilmiştir. Tüm gen analizinde 9. kromozom ile NTD ‘nin bağlantısının olduğunu göstermişler. Son zamanlarda yapılan bir başka çalışmada, NKX 2-8 geninde missens mutasyonu olan SB’lı insan hastaların küçük bir kısmında miyelodisplazinin bilinen bir formu olan ˮWeimaraner spinal kord disrafizmi ˮa neden olduğu saptanmıştır. Monozigotik eşleştirme ve diğer tek gen bozuklukları da insanlarda artmış NTD riski ile ilişkilidir. 28 günlük gebelikte fetüsün nöral tüp oluşumunun tamamlanmasından önce bir annenin folik asit takviyesinin konjenital NTD'lerini azalttığına dair çalışmalar mevcuttur. Kanıt o kadar açıktı ki, ABD Gıda ve İlaç Dairesi 1998 yılında tahıl ürünlerine folik asit eklenmesini zorunlu kıldı ve daha sonra birçok ülke bunu izledi.
11
Gebe kadınlarda hamilelik sırasında diyabetus mellitus, obesite, B12 ve kolin eksikliğinin olması ,annenin hamilelik sırasında valproik asid ve karbamezepin ilaçlarına maruz kalmasının NTD ile ilişkisi mevcuttur (10).
Anti-epileptik ilaçlar (AEİ'ler) embriyoda folat metabolizmasını değiştirerek plazma folat konsantrasyonlarını azaltarak NTD'lerin gelişmesine yol açan güçlü ilaçlardır. Yan etkiler folat absorbsiyonun bozulması , folat koenzimleri arasında rekabetçi etkileşim ve antiepileptik ilaçların hidroksilasyonu için folat koenzim ihtiyacı talebinin artmasından kaynaklanmaktadır. Kaneko ve ark’ı (28) 1999 yılında epilepsili anneden doğan 983 bebek üzerine bir araştırma yapmışlar. Doğan 983 bebeğin 885 ‘i inutero AEİ ‘a mariziyeti mevcut olup ,98 ‘nin inutero ilaç maruziyeti yoktur. Bebeklerin %9 ‘da başlangıçta ,%3,1’de sonradan malformasyonların geliştiği görüldü.Bununla yanaşı alınan AEİ ‘ın miktarı arttıkça malformasyon oluşma riski de artmaktadır. Özellikle antiepileptik ajanlardan valproik asit ve karbamazepin kullanan ve nöral tüp defekti görülme riski yüksek olan gebelere 4-5 mg/ gün dozunda folik asit takviyesi önerilmektedir (29).
Antiepileptik ilaçlar (AEİ) dışında bir dizi spesifik ilacın folik asit emilimini önleyerek folat metabolizmasını etkilediği bilinmektedir. Bunlar arasında sülfametoksazol-trimetoprim (antimikrobiyal), metotreksat (anti-kanser ajan), aspirin (antikoagulan), sülfadoksin-pirimetamin (antimalarial ajanı), sülfasalazin (antiülseratif kolit), azatioprin (immünosupresan), bir antiasid, rifampisin (antitüberküloz) vb. bulunur (28).
Maternal diyabetin NTD'ler ile ilişkili olduğu bilinmektedir. Hem anensefali hem de spina bifida için risk artışı saptanmıştır. Anensefali diyabetli (hem Tip I hem de Tip II ve gestasyonel) annelerin bebeklerinin % 2 -% 5'inde görülür. Glukoz metobolizmasının bozulması organogenezisin bozulmasının temelini oluşturmaktadır (30). Çalışmaların çoğu bu durumu kötü glisemik kontrole bağlı hemoglobinin non enzimatik glikolizasyonun artmasına bağlamaktadır. Non enzimatik glikolizasyon yavaş ilerleyen bir süreçtir. İleriye dönük olarak tasarlanmış, çok merkezli bir çalışmada; gebelikleri gebe kaldıktan sonraki 21 gün içinde tespit edilen diyabetik kadınların bebeklerinde malformasyon riski 2.5 kat artmış, gebelikleri gebe kalmayı izleyen 21 günden sonra tespit edildikleri takdirde malformasyon riski 4.5 kat arttığı saptanmıştır. Bu çalışmaların sonuçlarına göre glisemik kontrolün sağlanmasının, hamilelik öncesi danışmanlık hizmetlerinin alınması, planlanmamış gebeliklerin önlenmesi ve gebelik sırasında insülin tedavisine uyumu konusunda eğitiminin önemli olduğu tespit edilmiştir (29).
Gebelikte tiroid hastalıklarının neonatal etkileri araştırıldığında meningosel başta olmak üzere konjenital malformasyonlar, mikrosefali, nörolojik ya da guatröz kretenizm,
12
serebellar gelişim defektleri, myelinizasyonda gecikmeye neden olabileceği tespit edilmiştir (31).
Annelerde obezite NTD'leri için bir risk faktörüdür. NTD’nin 80-89 kg kadınlarda, 50-59 kg ağırlığındaki kadınlara göre daha fazla olduğu Werler ve ark’nın (28) yaptığı çalışmada görüldü. Her ne kadar maternal obezite ile NTD arasındaki ilişkinin nedenleri tam olarak açıklanmamış olsa da, yüksek insülin seviyeleri, endojen östrojenler ve insülin direnci gibi glisemik kontrollerdeki değişikliklerin NTD riskinde artışa yol açtığından şüphelenilmektedir. Deney hayvanlarında A vitaminin teratojenik olduğunu kanıtlamıştır. Gebe farelere retinoik asit enjeksiyonun protein sentezini azalttığı spina bifida gibi NTD’ye, yarık damak, böbrek agenezisi gibi çeşitli malformasyonlara neden olduğu görülmüştür. Rothman ve ark’ı (28) gıda ve takviyeden günde >15.000 IU A vitamini tüketen annelerden doğan bebekler arasındaki malformasyonların prevalansı % 3.0 (15/500) iken, <5.000 IU A vitamini tüketen annelerden doğan bebekler arasında% 1.3 ( 86/6 410) malformasyon saptanmıştır.
B12 vitamini eksikliği de NTD’nin başka bir risk faktörü olarak rapor edilmiştir (32). Bir olgu-kontrol çalışmasında, düşük maternal B12 vitamin düzeyi olanlarda (plazma vitamin B-12: <200 ng/ L) NTD'den etkilenen bir gebeliğe sahip olma olasılığının 2,7 kat daha yüksek bir oranla ilişkili olduğunu bildirmiştir (33). Ray ve ark’nın (28) 2007’de yaptıkları olgu kontrollü çalışmada NTD’li bebek doğuran 89 kadının kanında B12 vitamin düzeyi 67,8 pmol/l, hiçbir malformasyonu olmayan bebek doğuran 422 annenin kanında B12 vitamin düzeyi 81,2 pmol/l olarak saptandı. Oakley ve ark.nın (28) 2007’de yaptıkları çalışmada zenginleştirilmiş folik asit ve B12 vitamini ile zengin tahılın spina bifida ve anensefali vakalarının çoğunu önleyebildiklerini destekledi. Bunun dışında B12 vitamininin homosisteinin metabolik yolundaki önemli koenzim ve folatın aktivitesini koruyarak homosistein seviyelerini etkiler. Bu nedenle, ya folik asit eksikliği ya da B12 vitamini eksikliği, yüksek plazma homosistein seviyelerine neden olabilir. NTD profılaksisi için uygulanan prekonsepsiyonel tedavide folik asitin yanında Vitamin B12 mutlaka olmalıdır. Çünkü Vitamin B12 eksikliği veya metabolizma bozukluğu serum folat düzeyleri normal olsa bile, vücut hücrelerine ve eritrositlere folatın girmesini önlemektedir (34). Ayaz ve ark.nın (35) 2018 yılında yaptıkları çalışmada NTD'ler, düşük gelirli bölgede önemli bir sağlık sorunu olduğu saptandı. Bu büyük olasılıkla, bu kadınların beslenme alışkanlıklarının bu vitaminleri yeterli miktarda almak için uygun olmamasından kaynaklanmaktadır. Genetik, kültürel coğrafi ve bulaşıcı faktörler vitamin durumunu da etkileyebilir. Folik asit takviye programı politikası Türkiye'de mevcut değildir. Yukarıda belirtildiği gibi, biriken veriler bir politika hedeflemenin folat ile birlikte vitamin B12'yi klinik uygulamada günlük olarak takviye etmek
13
düşük gelirli bölgelerde NTD oranı azaltmada önemli bir adım olabilir. Wang ve ark’ı (36) tarafından doğum kusurlarını önlemek için önerilen folik asit ve vitaminB12 takviyesi günde 400 μg folik asit ve 2,6 μg B12 vitaminidi. Optimal maternal folat durumu, hamilelik sırasında annelerde megaloblastik anemiyi önler ve çocuğu NTD oluşumuna karşı korur. Takviye edilmiş gıdalarda ve takviyelerde bulunan vitamin formu olan folik asit, biyolojik olarak yüksek oranda folat kaynağı sağlar. Bununla birlikte, NTD'yi önlemek için folik asit takviyesini uygulama politikası İngiltere, İrlanda ve Avrupa'nın başka yerlerinde büyük ölçüde etkisiz olduğu kanıtlanmıştır, kadınlar nöral tüpün kapatılmasından sonra (hamileliğin 3. ila 4. haftası) folik asit almaya başlarlar. Fakat folik asit nöral tüp kapandığı sürece kadar koruyucudur. Nöral tüp defektini önlemenin yanı sıra,in utero ortamdaki fetus yeterli folat kaynağı hesabına daha uzun vadede DNA metilasyonu ile beyin sağlığını koruyabilir, ancak bu husus daha fazla araştırma gerektirmektedir (37).
Birçok proteinin, enzimin ve transkripsiyon faktörünün düzgün çalışması için önemli bir başka besin de çinkodur. Yetersiz çinko alımı, hem hayvanlarda hem de insanlarda NTD'lerle ilişkilidir (38). Çinko ve NTD arasındaki ilişki Warkany ve Petering tarafından (2) 1972’de deneysel olarak gösterilmiştir. Daha sonra fare modellerinde birkaç çinko bağımlı transkripsiyon faktörünün NTD için risk faktörü olduğu tespit edilmiştir. Çinko eksikliğinin henüz bilinmeyen mekanizmalar yoluyla savunmasız embriyonik primordia üzerinde etkili olabileceği ve duyarlı embriyolarda NTD'ye katkıda bulunabileceği düşünülmektedir. Bağırsaktan çinko emiliminde bozukluk, yani akrodermatit enteropati olan kadınların NTD'li bebekler için yüksek risk altında olduğu gözlemiyle de desteklenmektedir. NTD'lerden kaynaklanan ikinci trimesterde gerçekleşen kürtajı olan kadınların serum çinko ve selenyum düzeyi düşük olduğu görülmüştür. Aynı zamanda NTD'li bebekleri olan annelerde toplam serum çinko düzeyi kontrol gruptakı anne serum çinko düzeyi ile benzerdi, ancak çinkonun alfa-2 makroglobulinden albümine dağılımında bir değişiklik olduğu görüldü.Yüksek maternal albumine bağlı olan çinkonun NTD’li fetüs tarafından kullanılamadığı gösterildi (38).Ovayolu ve ark.nın (39) 2019 yılında yaptıkları çalışmada NTD’li anne ve kontrol sağlıklı gebe annelerde amnion sıvısında ağır metallerin miktarına bakılmıştır. Hasta grupu annelerin amnion sıvısında çinko miktarı kontrol grupa kıyasla daha düşük seviyede olduğu saptanmıştır.Demir ve ark.ı (40) 2019 yılında anne ve bebek plazma eser elementi ile ağır metal düzeyleri arasındaki ilişki ve bebeklerde nöral tüp defekti riskini değerlendirmişler. Hasta sağlıklı bebek ve onların annelerinin kan plazmalarında eser ve ağır metal düzeyini değerlendirmişler. Sonuç olarak,NTD’li olguların kanında ağır metal düzeyi yüksek çıkmakla birlikte Zn ve Se serum düzeyi düşük saptanmıştır.Yin ve ark.nın (41) 2020 ‘de yaptıkları
14
çalışmada sağlıklı gebelerle NTD’li gebelerin plasenta eser element miktarına bakmışlar. Çalışmanın sonucunda NTD’li annelerin plasentasında yüksek miktarda çinko seviyesi saptanmıştır.Daha yüksek bir plasental çinko seviyesinin fetüste düşük bir çinko seviyesine işaret edip etmediği bilinmemektedir ve eşleştirilmiş plasental-fetal örnek çalışmalar, gelecekteki çalışmaların konusu olan bir cevap sağlayabilir .
Normal NTD gelişiminde kolesterol biyosentezinin önemini fark eden bazı çalışmalar, kolesterol metabolizmasını düzenlediği bilinen apoE ve apoB genlerindeki genetik varyasyonlara odaklanmıştır. Sonuçlar bu genlerin bebeklerde spina bifida riskine önemli ölçüde katkıda bulunduğunu gösterememiştir (2).
Yüksek vücut ısısı olan hiperterminin insanlarda teratojenik etkisinin olduğu kanıtlanmıştır. Graham ve ark’nın 1998’de yaptığı çalışmada ilk trimesterde ateşli hastalık, sauna kullanımı, sıcak küvet kullanımı veya sıcak ve nemli bir ortamda egzersiz yapmaktan kaynaklanan hiperterminin NTD oluşumu ile önemli derecede ilişkili olduğunu bildirmiştir (28). Artmış vücut sıcaklığını hücre proliferasyonu, migrasyon, farklılaşma ve apoptoz gibi bazı kritik gelişimsel olayları etkiliyor gibi görünmektedir. Suarez ve ark’nın (2) yaptıkları çalışmada annenin fizyolojik olmayan yüksek sıcaklığa (örneğin saunada, sıcak su küvetinde) maruz kalması ve antipiretik ajanlarla tedavinin kritik nörilizasyon döneminde fetüsta NTD riskini arttırdığı bulunmuştur.
Hamilelik sırasında sigara içmek yarık dudak veya yarık damak, konjenital kalp kusurları, doğum ağırlığında azalma, ani bebek ölüm sendromu ve Down sendromu oluşması için belirgin bir risk faktörüdür. McDonald ve ark’nın (26) 2002 yılında yaptıkları çalışmada birinci veya erken ikinci trimesterde 80 gebe kadında (40 sigara içen, 40 sigara içmeyen) sigara içmenin serum folat ve eritrosit folat (RCF) konsantrasyonları üzerindeki etkilerini değerlendirmişlerdir. Serum folat konsantrasyonunun sigara içenlerde diyetle aynı miktar folat alınmasına rağmen sigara içmeyenlere göre anlamlı derecede düşük olduğunu tespit etmiştir (p = 0.001) .
Konjenital anormallik paterni üzerine yapılan çalışmalarda nadir görülen resesif sendromların veya bozuklukların akraba evliliği ile sıklığının arttığı bildirilmiştir. Genetik anormalliklerinin de NTD'lerin gelişimi üzerinde güçlü bir etkisi vardır . Nöral tüp defektleri kızlarda erkeklere oranla daha fazla görülür. NTD olan bebeklerin ebeveynleri arasında anlamlı derecede daha yüksek bir akrabalık insidansı bulunmuştur. Daha önceki gebeliklerde NTD öyküsü olan ebeveynlerde tekrar NTD’li bebek doğurma riski genel popülasyondan 3-5 kat daha yüksektir (2). Nöral tüp defektli bireylerin akrabalarında spina bifida veya anensefali veya her ikisi için riskin arttığını gösterilmiştir. Kardeşlerde % 3-8 (birinci derece
15
akrabalar),ikinci derece akrabalarda% 1- 2 ve üçüncü derece akrabalarda % 0.5 NTD’li bireyin doğma olasılığı olduğu gösterilmiştir(42). Genlerin ve epigenetik mekanizmaların NTD gelişimindeki rolü özellikle son iyirmi yıl içerisinde detaylıca araştırılmış, fakat NTD oluşumundan sorumlu sadece tek bir gen veya sadece tek bir yolak olmadığı konusunda fikir birliğine varılmıştır. Hox ve Pax gen aileleri ile Hedgehog, Notch, bone morphogenetic proteins (BMP) ve planar cell polarity (PCP) sinyal yolaklarının doğrudan NTD etiyolojisi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (43). MTHFR geninde ortak bir mutasyonun NTD ile ilişkili olduğu saptanmıştır. C677T ve A1298C gen mutasyonları insan NTD'sinde yer alan MTHFR geninin iyi bilinen iki mutasyonudur (2).
Metilentetrahidrofolat redüktaz geninde mutasyonların meydana gelmesi metilentetrahidrofolat redüktaz(MTHFR) enzimin üretilmesini engellemekte ve sonuçta kan plazmasında homosistein seviyesinin artışına neden olmaktadır. Normalin üstündeki homosistein seviyesinde ise homosistinüri görülür ve bunun sonucunda nöral tüp defektleri, tıkayıcı vasküler hastalıklar, kolon kanserleri ve akut lösemi gibi patolojiler ortaya çıkar . Özellikle, MTHFR C677T için heterozigot taşıyıcı veya homozigot mutant kadınların gebeliklerinde hiperhomosisteinemi nedeniyle nöral tüp defektleri açısından belirgin risk mevcuttur (43). Folat yol enzimi-MTHFR, hücrelerin metiyonin ve homosisteinin hücre içi konsantrasyonlarını düzenlemesini sağlayan ana yollardan biridir ve homosisteinin metiyonine dönüşümünü önleyerek NTD'lerin ortaya çıkmasıyla ilişkilidir (28). Plazma homosistein seviyelerinin ve NTD insidansının hem genetik , hem de beslenme faktörleri tarafından belirlendiği bilinmektedir (2).
Paired-Box3 (PAX3) nöral krest indüksiyonundaki en öncü genlerden biridir. Nöral ektoderm ile epidermal dokular arasındaki doku-doku etkileşimini sağlamaktadır. Paired-Box3 (PAX3) eksikliği olan farelerde spina bifida oluştuğu ve başka birçok nöral krest anomalilerinin ortaya çıktığı gösterilmiştir (44).
16 2.5 Nöral Tüp Defektlerinin Klinik Tipleri
Tablo-2:NTD’nin klinik tipleri
KRANİYAL DEFEKTLER SPİNAL DEFEKTLER
Anensefali Ensefalosel Eksensefali Kranioraşişizis İnensefali
Spina Bifida Okkülta Spina Bifida Kistika Meningomyelosel Meningosel
Gergin Omirilik Sendromu Dermal Sinüs
Siringomyeli
2.5.1 Anensefali
Anensefali gebeliğin 12. haftasında teşhisi konabilen yaşamı ciddi sınırlandıran majör nöral tüp defektlerindendir (45). Genellikle %50’i polihidramnios ile ilişkilidir(46). Kraniyal nöral tüpün kapanmaması sonucu oluşan beyin nöral kıvrımlarının açık kaldığı ve çevreye maruz kaldığı NTD'dir (19). Kraniyal NTD'ler orta / arka beyinteki nöral kıvrımların başarısız kapanmasından kaynaklanır(47). Anensefali durumunda bebek tipik olarak kafatası veya serebral hemisfer olmadan doğar, ancak yüz ve beyin sapı sağlam olabilir (24).
Anensefali insidansı, 1.4-4.7 / 10.000 olarak bildirilmektedir. Oranlar epidemiyolojik faktörlere bağlı değişkenlik göstermektedir. İrlanda ve İngiltere diğer Avrupa ülkelerinden daha yüksek bir anensefali insidansına sahiptir. Kanada ve Batı Avusturalya’ da anensefali rastlanma oranı 10.000 ‘e 4.6 , Japonya’ da 10.000 ‘e 2.1, Hindistan’da 10.000’e 21 ,Pakistan’ da 10.000’e 113 olarak saptanmıştır (45). Çeşitli yazarlar, Türkiye'nin farklı bölgelerinde 1000 doğum başına 1.49 ile 2.6 arasında anensefali insidansı bildirmiştir .
Anensefalisi olan bebekler genellikle doğum sırasında veya kısa bir süre sonra vefat ederler. Anensefalinin sosyal ve ekonomik yükü çok fazladır (48).
17
Resim-4. Anensefali ( beynin ve kafatasının büyük bir kısmı yoktur) (24)
Genetik nedenler, düşük sosyoekonomik düzey, beslenme ve vitamin eksiklikleri ve çok sayıda çevresel ve toksik faktörler anensefali etiyolojisinden sorumlu tutulmaktadır. Prenatal folik asit takviyesi, anensefali gelişim riskini azaltır(28). Anensefali letal bir anomali olduğundan gebeliğin sonlandırılması önerilmelidir. Diğer gebeliklerde tekrarlama olasılığı ABD’de %1,7 olarak hesaplanmıştır. Anensefalinin sık görüldüğü toplumlarda olasılık daha yüksektir (49).
2.5.2 Ensefalosel
Ensefalosel beyin dokusunun kafatasındakı defektten dışarı çıkması ile oluşan merkezi sinir sisteminin nadir rastlanan konjenital anomalilerindendir (28). Nöral tüpün anterior duvarının defektif kapanmasına bağlı olduğu düşünülmektedir (50). Ensefalosel izole olduğu gibi diğer konjenital defektlerle veya iyi tanımlanmış bir sendromun parçası olarak ortaya çıkabilir. Her ne kadar cerrahi teknikler gelişse de mortalite ve morbitite oranı yüksek seyretmektedir (51).
Ensefalosel insidansı 5.000 doğumda birdir. Anensefali ve spina bifida'nın aksine çok az etnik, coğrafi veya cinsiyet farklılığı gösterir (20). Tüm kraniospinal disrafizmlerin %10-20’sini oluştururlar (spinal disrafizmler kraniyal yerleşimli olgulardan 6-16 kat daha sık görülürler). Posterior lezyonların %70’i erkektir. Ensefaloseller en sık spontan abortus nedenidir, fetal kayıpların %70 inden sorumludurlar.
18
Batı yarımkürede olguların %85’i oksipital yerleşimli iken, güneydoğu Asya’da anterior yerleşim 9 kat daha sıktır. Avustralya’da aborjinlerde ensefalosellerin %50’si sinsipitaldir.
Yenidoğandaki nazal polipoid bir kitle, aksi ispat edilinceye kadar ensefalosel olarak kabul edilmelidir (52).Ensefalosel Meckel-Gruber sendromunun önemli özelliklerindendir (12).
Resim-5. Oksipital Ensefalosel (53)
2.5.3 Eksensefali
Eksensefali (akrani) beyin dokusunun tama yakın gelişmesine rağmen kraniyumun bir kısmının ya da tamamının gelişmemesi ile ortaya çıkan gelişimsel bir anomalidir. Eksensefalide etiyolojik sebep olarak mesodermal ve ektodermal dokunun defektif gelişimi düşünülmektedir. Eksensefalinin anteriyor kapanma defektine bağlı olduğu ve özellikle geç dönem saptanan olgularda amniyotik sıvı etkisinde kalan beyin dokusunun zamanla kısmen atrofiye uğradığı ve bu nedenle de eksensefalinin anensefaliye öncülük edebileceği de öne sürülmektedir (30).
2.5.4 İnensefali
Nadir görülen yaşamla bağdaşmayan bir anomalidir. Olguların çoğu ölü doğar. Embriyonun retrofleksiyon persistansına bağlı olarak servikal veya üst torakal spinada açıklık vardır. İniensefali; oksipitalde foramen magnumu da içine alan kemik defekti, servikal disrafizm ve başın fikse hiperekstansiyonu triadı ile karakterizedir. İnensefali fetusların %84’ünde hidrosefali, mikrosefali, holoprosensefali, oksipital ensefalosel, diyafragmatik
19
herni, üriner sistem anomalileri, damak-dudak yarığı ve omfalosel gibi anomaliler de görülür, bir kısmına polihidramnios eşlik edebilir (43).
Resim-6. İnensefali (54)
2.5.6 Kranioraşişizis
Kraniyal veya spinal nöral tüpü ayrı-ayrı etkileyen lezyonlara ek olarak NTD'lerin yaklaşık % 10'unu kapsayan ve tüm nöral tüpün orta beyinden omurganın alt kısmına kadar açık kaldığı kraniyoraşişizis olarak adlandırılan daha geniş bir lezyon içerir. Bu tür bireyler karakteristik olarak kısa bir rostrokaudal vücut ekseni gösterir, bu embriyonik sürecinin bozulmasından kaynaklanan bir fenomendir (12). Epidemiyolojik yayılımı tam bilinmememekle birlikte Kuzey Çinde daha fazla olduğu görülmüştür. Kızlarda daha çok rastlanan kranioraşişizis fetal ölüm veya ölü doğumla sonuçlanmaktadır. Genetik olarak Planar Cell Polarity (PCP) gen mutasyonlarının etiyolojide etkili olduğu saptanmıştır (19).
20 2.5.7 Spina Bifida Okkulta
Spina bifida occulta ("gizli") en hafif formu olup bir veya daha fazla vertebral arkus boşluğundan kaynaklanmış olup omurilik ve meninksler tamamen vertebral kanal içinde kalmaktadır (19). En sık S1, S2 veya her ikisinde görülür. Genellikle normal ciltle kaplı omurganın kemikli bir kusurudur (54). Bu defektin üzerinde tüylü bir yama veya doğum lekesi bulunan küçük bir çukur olabilir. Eğer bu defekt sadece bir vertebrayı etkilerse omurilik ve sinirler etkilenmedikleri için nörolojik bulgular görülmeyebilir. Bununla birlikte eğer birden fazla vertebra etkilenirse bağırsak, mesane veya motor problemler ortaya çıkabilir(30).Sıklıkla hipertrikoz, kılcal hemanjiyomlar, deri altı lipomları veya dermal sinüs gibi deri semptomları eşlik eder. En yaygın semptomatik spina bifida occulta formu lipomiyelomeningoseldir. Genellikle lumbosakral bölgede bulunur ve daha tipiktir (55).
Resim-8. Spina bifida tipleri.
a. Normal b.Spina bifida okkulta c.spina bifida aperta-mmc (56)
2.5.8 Spina Bifida Kistika
Bu anomali grubu vertebral defektten meninks kesesinin herniye olması ile karakterizedir. Meningeal kesenin içinde nöral elemanlar yoksa meningosel; varsa meningomyelosel olarak adlandırılır.
