Hepatopulmoner Sendrom

(1)

Hepatopulmoner

Sendrom

Deniz KÖKSAL1_{, Ayd›n fieref KÖKSAL}2_{, Dilek O⁄UZ}2

Atatürk Gö¤üs Hastal›klar› ve Gö¤üs Cerrahisi E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Gö¤üs Hastal›klar›

Bölümü1_{, Ankara}

Türkiye Yüksek ‹htisas Hastanesi, Gastroenteroloji Bölümü2_{, Ankara}

K

ronik karaciùer hastalıùı olan hastalarda,karaciùer ve akciùeri birlikte tutabilen kistik fibrozis,α- antitripsin eksikliùi, sarkoidoz gi-bi hastalıklar; pulmoner hipertansiyon, akut akci-ùer hasarı, restriktif veya obstrüktif akciakci-ùer hasta-lıkları, interstisyel fibrozis, pulmoner granülomlar, plevral effüzyon ve aralarında hepatopulmoner sendromun (HPS) da bulunduùu pulmoner gaz de-ùiüim nomalileri görülebilir. Hastaların %45’ine va-ran kesiminde arteriyel kan gazı anomalileri, %50’sine varan kısmında pulmoner fonksiyon test-lerinde bozulma görülebilir.

Bu derlemede, karaciùer hastalıùı olan hastalarda görülen vasküler patolojilerin en sık nedeni olan HPS’den bahsedilecek, ayırıcı tanısı, klinik bulgula-rı, patogenezi, teühis ve tedavisi üzerinde durula-caktır.

TAR‹HÇE

úlk kez 884 yılında Fluckiger adlı çalıümacı, muh-temelen sifilize baùlı sirozu olan bir hastada siya-noz ve parmaklarda çomaklaüma birlikteliùini bil-dirmiütir (). 935 yılında Snell hemoglobin desatu-rasyonu olan 3 karaciùer hastası tanımlamıütır (2). Daha sonra 956 yılında Rydell ve Hoffbauer adlı çalıümacılar juvenil sirozu olan bir hastada hastalı-ùın tanısından itibaren üç yıl içinde ilerleyici disp-ne ve oksijen desaturasyonu geliütiùini göstermiü-ler ve tahmini üant hesaplaması yapmıülardır (3). Fluckiger ve Rydell tarafından tanımlanan vaka-larda postmortem inceleme ile pulmoner vasküler dilatasyonlar gösterilmiütir. HPS terimi ilk olarak

977 yılında Kennedy ve Kundson tarafından al-kolik siroz komplikasyonları nedeni ile portokaval üant yapıldıktan 4 yıl sonra dispne ve hipoksemisi geliüen bir hastada kullanılmıütır (4).

TANIM

HPS, karaciùer hastalıùı, artmıü alveolo-arteriyel oksijen gradiyenti ve intrapulmoner vasküler dila-tasyon triadı ile karakterize bir klinik tablodur (5, 6). Baülangıçta HPS tanısı için intrinsik kardiyopul-moner hastalıkların ve hepatik hidrotoraksın ekar-te edilmesi gerektiùi düüünülmüüse de bugün HPS’nin diùer kardiyopulmoner hastalıklar ile bir-likte görülebileceùi bilinmektedir. únsidansı %3 ile %47 arasında deùiümektedir (7, 8).

KL‹N‹K BULGULAR

HPS’li hastalar sıklıkla karaciùer hastalıùına baùlı semptom ve bulgular ile presente olurlar. Hastala-rın %80’inden fazlasında karaciùer hastalıùına baùlı geliüen komplikasyonlar solunum sistemi ile iliükili semptomlardan daha önce görülür. Bazı hastalarda pulmoner semptomlar karaciùer hasta-lıùı bulgularından önce görülebilir. Mayo Klinik’te yapılan bir çalıümada 22 HPS’li hastanın %82’sinde öncelikli olarak karaciùer hastalıùına baùlı semptom ve bulguların görüldüùü, solunum üikayetlerinin ge-liümesi ile HPS tanısı konulana kadar geçen sürenin ortalama olarak 4,8 ± 2,5 yıl olduùu bildirilmiütir. Ay-nı çalıümada hastaların %8’inde baüvuru sempto-munun nefes darlıùı olduùu ve karaciùer hastalıùı ta-nısına ileri araütırmalar ile ulaüıldıùı görülmüütür (9).

(2)

HPS, Child-Pugh A-C sirozda, non-sirotik portal hi-pertansiyonda, kronik graft rejeksiyonunda ve ful-minan hepatik yetmezlikte görülebilir (0). Baülan-gıçta sadece kriptojenik ve alkolik sirozlu hastalar-da görüldüùü düüünülmüüse de, daha sonra kro-nik aktif hepatitte ve primer biliyer sirozda da gö-rülebildiùi anlaüılmıütır. Siroz etyolojileri arasında HPS geliüme riskini arttıran spesifik bir etyoloji yok-tur. Non-sirotik portal hipertansiyonlu hastalarda da görülebilmesi sendromun geliüiminde portal hi-pertansiyonun önemli rol oynadıùını düüündür-mektedir. HPS ile protrombin zamanı, albumin, bi-lirubin ve karaciùer enzimleri gibi biyokimyasal testler, asit ve gastrointestinal kanama arasında iliüki bulunmamıütır (9). Bir yayında özefagus varisi ve spider nevi ile iliüki olduùu bildirilmiütir (). En sık görülen pulmoner semptom nefes darlıùıdır. Nefes darlıùı eforla veya hastanın ayaùa kalkma-sı ile belirginleümektedir (platipne) (9, 2). Bir çalıü-mada karaciùer transplantasyonu yapılma aüa-masındaki 2 sirozlu hastanın %72’sinin nefes dar-lıùı olduùu fakat bu hastaların çoùunun arteriyel oksijen basınçlarının normal olup, HPS’lerinin ol-madıùı bildirilmiütir (3). Öte yandan HPS’si olan hastaların %95’inden fazlasında nefes darlıùının bulunduùu, nefes darlıùının HPS varlıùı için olduk-ça duyarlı fakat özgünlüùü düüük bir semptom ol-duùu sonucuna varılmıütır.

Fizik muayene bulguları arasında en çarpıcı bul-gular parmaklarda çomaklaüma, siyanoz ve spi-der nevidir. Solunum sistemi muayenesi sıklıkla normaldir. Bir çalıümada 5 HPS’li hastanın ’inde spider nevi, 7’sinde parmaklarda çomaklaüma ve 5’inde siyanoz görüldüùü bildirilmiütir. HPS’si olma-yan2 olguda ise bu bulgular sırasıyla 42, 2 ve 0 hastada görülmüütür. Çomaklaüma ve siyanozun HPS için spesifik olduùu, spider nevinin ise faydalı bir klinik belirleyici olmadıùı sonucuna varılmıütır (3). Diùer bir çalıümada ise spider nevisi olan has-talarda sistemik ve pulmoner vazodilatasyonun daha fazla olduùu bu yüzden spider nevinin intra-pulmoner vasküler dilatasyonun kutanöz belirleyi-cisi olabileceùi sonucuna varılmıütır (4). Benzer üe-kilde diùer bir çalıümada siroz ve hipoksemisi olan 9 hastanın 7’sinde spider nevi görülmüütür (5). Hastaların %80’inden fazlasında, ayaùa kalkma ile parsiyel arteriyel oksijen basıncında (PaO₂) 3 mm Hg veya daha fazla düüme olarak tanımlanan or-todeoksi görülür (6). Baüvuru anındaki hipoksemi-nin düzeyi altta yatan hastalık veya sirozun Child-Pugh skoru ile iliükili deùildir. Ortodeoksi dıüında

al-veoler hiperventilasyon ve hipokapni, sistemik va-zodilatasyon ve kardiyak atımda artma ile karak-terize hiperdinamik dolaüım görülür. Hipoksemiye baùlı olarak eritrositoz görülebilir. HPS’li hastaların hematokrit deùerleri benzer düzeyde ilerlemiü ka-raciùer hastalıùı olan ancak HPS’si olmayan hasta-lara göre daha yüksektir.

Solunum fonksiyon testlerinde, ekspiratuvar akım hızları ve akciùer hacimleri normal veya azalmıü olabilirken, karbon monoksit difüzyon kapasitesi azalmıütır. Akciùer grafisinde akciùer hacimlerin-de azalma (%57), plevral efüzyon (%9,3), interstisi-yel (%3,8) ve pulmoner vasküler gölgelerde belir-ginleüme (%3,7) görülebilir (8). Alt zonlardaki in-terstisyel ve pulmoner damar gölgelerinde belir-ginleüme HPS için karakteristiktir.

Krowka ve arkadaülarının Mayo Klinikte yaptıkla-rı bir çalıümada HPS tanısı alan hastalayaptıkla-rın teühisten sonra ortalama 2,5 yıl yaüadıkları bildirilmiütir. Gastrointestinal kanama, sepsis ve böbrek yetmez-liùi ana ölüm nedenleri olarak bildirilmiütir (9).

PATOF‹ZYOLOJ‹K DE⁄‹ﬁ‹KL‹KLER

HPS’de temel patoloji pulmoner vasküler sistemde-dir. Yapılan patolojik çalıümalar iki tip vasküler pa-tolojinin varlıùını göstermiütir (5, 7):

Tip 1 vasküler patoloji: Prekapiller ve/veya kapil-ler vaskükapil-ler dilatasyondur. Normalde 8-5 μm olan pulmoner prekapiller ve kapillerlerin çapı, HPS’de 500 μm’ye kadar geniüleyebilmektedir (8). Pulmoner kapillerlerdeki geniülemeler neticesinde alveolün yakınındaki kan oksijenlenebilirken (9), dilate damarın ortasından geçen kan oksijenlene-mez. Bunun nedeni oksijenin geniülemiü olan da-marın ortasına kadar diffüze olup hemoglobine baùlanamamasıdır. Bu hastalar oksijen tedavisin-den fayda görmektedir.

Tip 2 vasküler patoloji: Direkt arteriyo-venöz ana-tomik üantlardır. Akciùerin plevral yüzünde pul-moner arter ve venler arasında direkt vasküler ko-münikasyonlar görülebilir (20, 2). Bu hastalarda gerçeküantlaümalar nedeniyle oksijen verilmesine raùmen hipoksemi çok fazla düzelmez. HPS’li bir hastaya %00 oksijen verildiùinde PaO2 200 mm

Hg’nin üzerine çıkıyorsa tip vasküler patoloji ol-duùu, %00 oksijen verilmesine raùmen arteryel PaO₂50-200 mm Hg’nin üzerine çıkamıyorsa tip 2 vasküler patoloji olduùu düüünülür.

(3)

HPS’li hastalarda görülen bu vasküler patolojiler daha çok akciùerlerin bazal kısımlarında görül-mektedir. Hastalar yatar pozisyondayken ayaùa kalktıkları zaman yer çekiminin de etkisiyle kan akciùer bazallerine yönlenir. Dilate olan damarlar-dan ve direkt anatomik üantlardan kan akımının artması neticesinde saùdan sola üant oluüarak hi-poksemi kötüleüir (ortodeoksi). Hipokseminin diùer bir nedeni de yine akciùer bazallerinde artan kan akımı nedeniyle ortaya çıkan ventilasyon ve per-füzyon uyumsuzluùudur. Normalde daha iyi venti-le olan akciùer apeksventi-lerine gitmesi gereken kan daha az ventile olan akciùer bazallerine yönelmiü-tir. Ayrıca kronik karaciùer hastalıùındaki hiperdi-namik dolaüım ve düüük pulmoner vasküler rezis-tans, kanın akciùerden hızla geçmesine ve sonuç olarak yeterince oksijenlenememiü kanın sistemik dolaüıma katılmasına neden olmaktadır.

‹NTRAPULMONER VASKÜLER

D‹LATASYONLARIN NEDENLER‹

HPS’de intrapulmoner vazodilatasyonun patoge-nezi henüz açıklıùa kavuümuü deùildir. únsanlarda yapılan çalıümalarda akciùerlerde nitrik oksit üre-timinin arttıùı bulunmuütur (22, 23). Fakat pulmo-ner nitrik oksit üretiminin nasıl tetiklendiùi, portal hipertansiyon, hiperdinamik dolaüım ve karaciùer hasarı ile iliükisi ve neden sadece sirozlu hastaların %8-5’inde görüldüùü bilinmemektedir.

HPS’de intrapulmoner vazodilatasyonun mekaniz-masını araütırmak için ortak safra kanalı baùlan-mıü rat ile oluüturulan bir hayvan modeli geliütiril-miütir. úlk çalıümalarda pulmoner eykosanoid üre-timindeki deùiüikliklerin ve intravasküler makrofaj-ların pulmoner vasküler deùiüiklikleri tetiklediùi bil-dirilmiütir (24, 25). Daha sonra yapılan çalıümalar-da pulmoner mikrodolaüımda nitrik oksit sentazın endotelyal formunun arttıùı ve nitrik oksit aktivite-sinde artıüa yol açarak vazodilatasyon yaptıùı bil-dirilmiütir (26, 27). Karaciùer hasarının intrapulmo-ner vazodilatasyon üzerindeki rolünü araütıran ça-lıümalarda ortak safra kanalı baùlanan hayvanla-rın karaciùerinde endotelin- düzeylerinin arttıùı ve endotelin-’in pulmoner vasküler endotel hücre kültüründe endotelyal nitrik oksit üretimini direkt olarak uyarabildiùi gösterilmiütir (28, 29).

HPS’deki vasküler deùiüikliklerin patogenezinde nitrik oksit ve endotelin-’in dıüında endotoksin, tümör nekrozis faktör α, somatostatin analoùu (oktreotid), glukagon, prostasiklin, angiotensin-2, vazoaktif intestinal peptid, kalsitonin, substans P,

atrial natriüretik faktör, platelet-activating factor gibi diùer mediyatörlerin de rol oynayabileceùi düüünülmüüse de, bu mediyatörlerin hiçbirisi ile vasküler dilatasyon arasında net bir iliüki buluna-mamıütır (30-35). Son olarak HPS’li hastalarda hi-poksiye pulmoner vasokonstriksiyon yanıtının kö-reldiùinden bahsedilmekte olup, bunun patogene-zinde nitrik oksit aracılıùı ile vasküler sistemin angi-otensin II’ye yanıtının bozulması sorumlu tutulmak-tadır (36).

TEﬁH‹S

HPS tanısı arteriyel desaturasyonun ve intrapulmo-ner vasküler dilatasyonun gösterilmesi ile konur. Kronik karaciùer hastalarında hafif hipoksemi sık bir bulgu olup hastaların yaklaüık üçte birinde gö-rülür (37). ûiddetli hipoksemi (paO₂<60 mmHg) ise tek baüına sirozda daha az sıklıkta görülmekte olup genellikle eülik eden kardiyopulmoner hasta-lık varlıùında görülür. Hipoksemiye neden olacak akciùer hastalıùı olmayan karaciùer hastasında üiddetli hipoksemi varlıùı HPS üüphesi doùurur. HPS’li hastanın tanısında arteriyel desaturasyonun gösterilmesi için arteriyel kan gazı incelemeleri, intrapulmoner vasküler dilatasyonun gösterilme-sinde ise kontrast ekokardiyografi, akciùer perfüz-yon sintigrafisi ve pulmoner angiografi kullanılabi-lir.

A. Arter kan gazı incelemeleri: Arteriyel kan gazı incelemesinde PaO₂’nin 70 mmHg’nin altında ol-ması hipoksemi olarak tanımlanır. Kan gazının ayakta alınması arteriyel desaturasyonun gösteril-meüansını arttırır. úlerlemiü karaciùer hastalarında solunum hızının artmasına baùlı olarak hipokapni görülür. Bu yüzden parsiyel karbondioksit basıncı-nı da göz önüne alan alveolo-arteriyel oksijen gra-diyenti [P(A-a)O₂], gaz deùiüim anomalisinin varlı-ùının deùerlendirilmesinde arteriyel PaO2’ye göre

daha saùlıklı bir göstergedir. P(A-a)O₂, üu üekilde hesaplanır:

P(A-a)O₂= Alveoldeki parsiyel O₂basıncı (PAO₂) – Arteriyel parsiyel O2basıncı (PaO2)

PAO2=únspire edilen havadaki oksijen basıncı (PI

-O₂) – (Arteriyel parsiyel CO₂basıncı / 0,8)

P_IO₂= (Atmosfer basıncı – atmosfer havasındaki su buharı basıncı) x solunan havanın O₂ fraksiyonu (F_úO₂)

= (760* – 47) x 0,2 =49 mmHg

(4)

C. Akciùer perfüzyon sintigrafisi: úntrapulmoner dilatasyonun gösterilmesinde kullanılan diùer bir metotda teknisyum iüaretli makroagrege albumin kullanılarak yapılan akciùer perfüzyon sintigrafisi-dir. Bu metodda çapı 20 μm olan makroagrege al-bumin periferal venden enjekte edilir. Normalde pulmoner kapillerlerin çapları 8-5 μm olduùu için albuminin akciùerden geçmesi beklenmez. Beyin ve böbreklerden radyoaktif sinyaller alınması saù-dan sola üantın olduùunu gösterir. Ekokardiografi-ye göre avantajlı ve dezavantajlı yönleri vardır. Önemli bir avantajı eülik eden akciùer hastalıùı varlıùında da HPS için spesifik olmasıdır. Ayrıca intrapulmonerüantı kantifiye edebilir. Dezavantaj-ları ise, intrapulmoner dilatasyonun saptanmasın-da kontrast ekokardiografiye göre saptanmasın-daha az duyar-lı olması, kalp fonksiyonları, intrakardiyak üant ve pulmoner arter basıncı hakkında bilgi verememe-si sayılabilir. úntrakardiyak üant ile intrapulmoner üantı da ayırdedemez. Bu nedenlerle HPS tarama-sında kullanılması uygun deùildir.

D. Pulmoner anjiyografi: Pulmoner anjiyografi int-rapulmoner dilatasyonun tespitinde kullanılan in-vazif bir yöntemdir. úki tip bulgu görülür: Tip vas-küler patolojide arteriyel safhada pulmoner da-marlarda diffüz ‘sünger’ benzeri görünüm, tip 2 pa-tolojide küçük arterio-venöz kommünikasyonlar görülür. Angiografi %00 oksijene yanıtı kötü olan (paO₂<50 mmHg) tip 2 vasküler patolojili hasta-larda embolizasyon için kullanılabilir (40).

Son zamanlarda yapılan bir çalıümada yüksek re-zolüsyonlu bilgisayarlı tomografinin akciùerdeki dilate pulmoner damarları gösterebildiùini ve dila-tasyonunun derecesi ile gaz deùiüim anomalisi arasında korelasyon olduùunu bildirilmiütir (4). ûekil ’de sirozlu hastalarda pulmoner disfonksiyo-nun araütırılmasında ve HPS teühisinde kullanılabi-lecek bir algoritma görülmektedir.

TEDAV‹

HPS’li hastalardaki hipoksemi baülangıçta nazal kanül aracılıùı ile verilen dakikada 2-4 litrelik oksi-jen ile düzeltilebilirken daha sonra oksioksi-jen gereksi-niminin artması ile transtrakeal oksijen desteùi ge-rekebilir. úlaç tedavisi olarak vazodilatör antago-nistleri ve pulmoner damarlar üzerinde konstrüksi-yon etkisi olan deùiüik ajanlar denenmiüse de gü-nümüzde halen etkinliùi konusunda hem fikir olu-nan klasik bir tedavi mevcut deùildir.

* Deniz seviyesinde atmosfer basıncı formüle konul-muütur. Rakım arttıkça atmosfer basıncı düüecektir. Örneùin Ankara için atmosfer basıncı 76 mmHg’dır. Sonuç olarak deniz seviyesinde oda havası solu-yan bir kiüide P(A-a)O2,

[49 - (PaCO2/ 0,8)] - PaO2formülü ile hesaplanır.

HPS ile ilgili çalıümaların bir kısmında alveolo-arte-riyel oksijen gradiyentinin üst sınırı 20 mmHg ola-rak alınmıütır. Bu yaklaüım erken HPS teühisi konma potansiyelini arttırırsa da P(A-a)O2’nin üst sınırının

yaü ile deùiütiùinin bilinmesi oldukça önemlidir. Yaüa göre beklenen P(A-a)O2 = 0+0,43 (yaü-20)

formülü ile hesaplanır.

%00’lük oksijen solunmasından sonra yapılan kan gazı tayini ile gaz deùiüim bölgelerindeki mik-rovasküler dilatasyonlarla karakterize fonksiyonel üantlar ile gaz deùiüim alanlarının dıüında yer alan anatomiküantlar ayırdedilebilmektedir.

Pulse oksimetre oksijen satürasyonu hakkında bilgi veren ve hipoksemi için tarama amaçlı kullanıla-bilen noninvazif bir metoddur. úkiyüzyedi karaci-ùer transplantasyonu adayı hasta üzerinde yapı-lan bir çalıümada %97 ve altındaki pulse oksimetri deùerlerinin hafif hipoksemiyi (paO₂<70) tespit et-mede %96 sensitivitesinin, %76 spesifitesinin oldu-ùu bildirilmiütir (38).

B. Kontrast ekokardiografi: úntrapulmoner vaskü-ler dilatasyonun gösterilmesinde en sık kullanılan tetkik transtorasik kontrast ekokardiografidir. Se-rum fizyolojiùin çalkalanmasıyla 60-90μm çapında mikrokabarcıklar oluüturulur ve periferik venden verilir. Kabarcıkların en az 3 kalp atımından sonra kalbin sol tarafında görülmesi intrapulmoner vas-küler dilatasyonun bulgusudur. Kabarcıkların peri-feral venden verildikten hemen sonra, 3 atım için-de kalbin sol tarafında görülmesi ise intrakardiyak üanta iüaret eder. Transözofageal kontrast ekokar-diografi kalbin görüntülenmesini arttırdıùı için transtorasik ekokardiografiye göre intrapulmoner vazodilatasyonun saptanmasında daha duyarlıdır ve transtorasik ekokardiografi ile gözden kaçan er-ken HPS’leri teühis edebilir (39). Hipoksemik HPS’li hastalarda ise transtorasik ekokardiografiye daha üstün olduùunu gösteren bir çalıüma yoktur. Plev-ral efüzyon, kronik obstrüktif akciùer hastalıùı gibi eülik eden akciùer hastalıùı olan hastalarda pozitif ekokardiyografi hipokseminin akciùer hastalıùına baùlı geliümiü olma ihtimali de olduùu için HPS ta-nısı konulmasında yeterli deùildir.

(5)

rı bir hastaya 30 dakika içinde intravenöz yoldan prostaglandin F2a verip takip eden 6 gün boyun-ca oral indomethazin vermiülerdir. Oksijenizasyon-da hafif bir düzelme (44’den 50 mmHg’ye) ve alve-olo-arteriyel gradiyentte hafif bir düüme (8’den 76’ya) gözlemiülerdir (45). Altı HPS’li hastaya 50 mg intravenözúndomethazin verilen bir çalıümada ise oksijen deùerlerinde düzelme gözlenmemiütir (46). d. Kemoterapi ve kortikosteroidler: Cadranel ve arkadaüları tarafından yayınlanan bir vakada an-gioimmünoblastik lenfadenopatisi ve non-sirotik karaciùer hastalıùı (nodüler rejeneratif hiperplazi) olan bir hastaya 2 ay süre ile siklofosfamid ve kor-tikosteroid verildiùinde baülangıçtaki üiddetli hipok-seminin (PaO₂=40 mmHg) ve bozuk olan ventilas-yon perfüzventilas-yon oranının düzeldiùi bildirilmiütir (47). e. Sarımsak: Bir çalıümada en az altı ay süre ile sa-rımsak tozu verilen 5 HPS hastasının 6’sında pO2’de0 mmHg’nin üzerinde düzelme ve bir

has-tada pO₂’nin 46 mm Hg’den 80 mm Hg’ye çıktıùı gözlenmiütir (48). Bu konuda randomize, plasebo kontrollü çalıümaların yapılmasına ihtiyaç vardır. f. Sempatomimetikler ve β-adrenerjik blokerler: úsoproterenol ve fenilefrin gibi sempatomimetikler ve aminofilin ile ilgili vaka takdimlerinde bu ajan-ların oksijenizasyonda düzelme saùlayamadıùı bil-dirilmiütir (49). β-adrenerjik blokerler kardiak atım hacminde azalma yapmalarına raùmen arteriyel oksijenizasyon üzerinde etkili deùildirler (50). g. Transjuguler intrahepatik portosistemik üant (TúPS): Üç vaka takdiminde TIPS’in HPS’li hastalar-daki gaz deùiüim anomalilerini düzelttiùi öne sürül-müütür. Fakat bu çalıümaların birisinde takip süre-sinin kısa olması ve diùerinde hastada aynı za-manda TúPS’den fayda görebilecek hepatik hidro-toraks bulunması bu vakalarda TúPS’in rolü hakkın-da fikir edinmemizi engellemektedir (5, 52). Üçün-cü vakada TúPS’den 6 ay sonra arteriyel oksijeni-zasyonda 20 mmHg’lik bir düzelme bildirilmiüse de sintigrafik çalıümada intrapulmoner üantın devam ettiùi görülmüütür. Arteriyel oksijenizasyondaki dü-zelmenin, kardiyak atım hacmindeki artıüa baùlı olarak, pulmoner kan akımının normal ventilas-yon perfüzventilas-yon oranı olan alanlara redistribüsyonu-na baùlı olduùu düüünülmüütür (53). Fonksiyone TúPS’i olan iki vakada HPS geliütiùi bildirilmiütir (54). Bütün bu bilgilerin ıüıùında TúPS’in HPS tedavisinde-ki yeri konusunda karar verebilmek klinik çalıüma-lara ihtiyaç olduùuna karar verilmiütir.

h. Karaciùer nakli: Karaciùer nakli yapılan ilk HPS’li hastaların sonuçları ümit verici olmayıp hi-a. Somatostatin analoùu (oktreotid): Salem ve

ar-kadaüları tarafından bildirilen bir vakada subku-tan yolla oktreotid verilen bir hassubku-tanın intrapulmo-ner arteriyo-venöz üantının gerilediùi ve hastanın transplantasyon yapılmasına uygun duruma gel-diùi bildirilmiütir (42). Oktreotid ile ilgili olarak daha sonra yapılan çalıümalarda ise Schwartz ve arka-daüları 3 hastada Krowka ve arkadaüları 7 hasta-da düzelme olmadıùını bildirmiülerdir (9, 43). b. Almitrine bismesylate: Almitrine kronik obstrük-tif akciùer hastalarında hipoksik pulmoner vazo-konstriksiyonu arttıran bir ilaçtır. HPS’li hastalarda ventilasyon-perfüzyon uyumsuzluùunu gidermek amaçlı sınırlı sayıda denenmiütir. Krowka ve arka-daüları tarafından yapılan bir çalıümada günde iki defa 50-00 mg dozlarında almitrine verilen 5 has-tanın 4’ünde oksijen düzeylerinde deùiüiklik görül-mez iken hastada ayakta iken PaO₂’de 0 mmHg’lik bir düzelme gözlenmiütir (9). Daha son-ra yapılan bir çalıümada da almitrine bismesylate verilen 6 HPS’li hastanın PaO₂deùerlerinde anlam-lı bir artıü gözlenmemiütir (44).

c. Prostaglandin inhibitörleri: Prostaglandin inhibi-törleri ile yapılan ilk çalıümada Shijo ve

arkadaüla-3XOVHRNVLPHWUHD\DNWDYHDNFL÷HUJUDILVL

d !

$\DNWDDUWHUNDQJD]Õ 1RUPDO 1RUPDODNFL÷HUJUDILVL

3D2YH\Dn 3$D2 .(6)7 $QRUPDO 1RUPDO +36 +DILI+36" .(+36\RNWXU3XOPRQHU+7 SOHYUDOHI]\RQGúQ .(6)7YHDNFL÷HUJUDILVL QRUPDO7DQÕ+36 .(6)7YHDNFL÷HUJUDILVL DQRUPDO 0$$ 3XOVHRNVLPHWUH WDNLEL .( 3XOPRQHU +7 YH\D +36GúQ .(.RQWUDVWHNRNDUGL\RJUDIL6)76ROXQXPIRQNVL\RQWHVWL+7+LSHUWDQVL\RQ0$$0DNURDJUHJHDOEXPLQ VLQWLJUDILVL+36+HSDWRSXOPRQHUVHQGURP3$D2$OYHRORDUWHUL\HORNVLMHQJUDGL\HQWL

ûekil 1. Sirozlu hastalarda pulmoner patolojinin araütırılması

(6)

KAYNAKLAR

1. Fluckiger M. Vorkommen von trommelschlagelformigen Finger und Phalanger ohne chronische Veranderunger an den Lungen oder am Herzen. Wien Med Wochenschr 1884; 34: 1457.

2. Snell AM. The effects of chronic disease of the liver on the composition and physicochemical properties of blood: changes in the serum proteins: reduction in the serum pro-teins; reduction in the oxygen saturation of the arterial blood. Ann Intern Med 1935; 9: 690-711.

3. Rydell R, Hoffbauer FW. Multiple pulmonary arterioveno-us fistulas in juvenile cirrhosis. Am J Med 1956; 21: 450-60.

4. Kennedy TC, Knudson RJ. Exercise-aggravated hypoxemia and orthodeoxia in cirrhosis. Chest 1977; 72: 305-9. 5. Krowka MJ. Hepatopulmonary syndrome and

portopul-monary hypertension: distinctions and dilemnas. Hepato-logy 1997; 25: 1282-4.

6. Castro M, Krowka MJ. Hepatopulmonary syndrome: A pulmonary vascular complication of liver disease. Clin Chest Med 1996; 17: 35-48.

7. Hopkins WE, Waggoner AD, Brazilai B. Frequency and sig-nificance of intrapulmonary right-to-left shunting in end-stage hepatic disease. Am J Cardiol 1992; 70: 516-9. 8. Hourani JM, Bellamy PE, Tashkin DP, et al. Pulmonary

dysfunction in advanced liver disease: Frequent occurence of an abnormal diffusing capacity. Am J Med 1991; 90: 693-700.

9. Krowka MJ, Dickson ER, Cortese DA. Hepatopulmonary syndrome: clinical observations and lack of therapeutic response to somatostatin analogue. Chest 1993; 104: 515-21.

10. The North Italian Endoscopic Club for the Study and Tre-atment of Esophageal Varices: Prediction of the first vari-ceal hemorrhage in patients with cirrhosis of the liver and esophageal varices: A prospective multicenter study. N Engl J Med 1998; 319: 983.

11. Agusti AGN, Roca J, Bosch J, Rodriguez-Roisin R. The lung in patients with cirrhosis. J Hepatol 1990; 10: 251-7. 12. Robin ED, Laman D, Horn BR, Theodore J. Platypnea

rela-ted to orthodeoxia caused by true vascular shunts. N Engl J Med 1976; 294: 941-3.

13. Sood G, Fallon MB, Niwas S, et al. Utility of a dyspnea-fa-tigue index for screening liver transplant candidates for hepatopulmonary syndrome (Abstract). Hepatology 1998; 28 (Suppl) : 742A.

14. Robin ED, Horn B, Goris ML, et al. Detection, quantitation, and pathophysiology of lung spiders. Trans Assoc Am Physicians 1975; 88: 202-16.

15. Andrivet P, Cadranel J, Housset B, et al. Mechanisms of impaired arterial oxygenation in patients with liver cirr-hosis and severe respiratory insufficiency. Effects of indo-methacine. Chest 1993; 103: 500-7.

16. Krowka MJ. Clinical management of hepatopulmonary syndrome.Semin Liver Dis 1993; 13: 414-22.

17. Herve P, Lebrec D, Brenot F, et al. Pulmonary vascular di-sorders in portal hypertension. Eur Respir J 1998; 11: 1153-66.

18. Chiesa A, Ciappi G, Baldi L, et al. Role of various causes of arterial desaturation in liver cirrhosis. Clin Sci 1969; 37: 803-14.

19. Krowka MJ, Cortese DA. Severe hypoxemia associated with liver disease. Mayo clinic experience and the experi-mental use of almitrine bismesylate. Mayo Clin Proc; 1987; 62: 164-73.

20. Giampalmo A. The arteriovenous angiomatosis of lungs with hypoxemia. Acta Med Scand 1950; 248: 1-67. 21. Schraufnagel DE, Kay JM. Structural and pathological

changes in the lung vasculature in chronic liver disease. Clin Chest Med 1996; 17: 1-13.

22. Cremona G, Higenbottam TW, Mayoral V, et al. Elevated exhaled nitric oxide in patients with hepatopulmonary syndrome. Eur Respir J 1995; 8: 1883-85.

pokseminin nakil sonrası dönemde de devam etti-ùi bildirilmiütir (55). Bu yüzden 988 yılına kadar üiddetli hipoksemi karaciùer nakli için bir kontren-dikasyon olarak kabul edilmiütir (56). Fakat daha sonra yapılan çalıümalarda karaciùer nakli sonra-sında hem oksijenizasyonda düzelme olduùu hem deüantın geri döndüùü bildirilmiütir (57-59). Nakil sonrasında HPS’nin geri dönme yüzdesi için deùiüik serilerde deùiüik rakamlar verilmektedir. Geri dö-nüüümü predikte etmek günümüz üartlarında mümkün deùilse de teorik olarak karaciùer nakli sonrasında oksijenizasyonun düzelme üansı Tip HPS’de Tip 2 HPS’ye göre daha fazladır. Arteriyel

hi-pokseminin düzelmesi için geçen süre deùiüken olup yıldan uzun sürebilmektedir.

i. Vasküler embolizasyon: Felt ve arkadaülarının yaptıkları bir çalıümada 5 hafta içinde üç defa yay halka ile embolizasyon uygulanan bir hastada Pa-O₂’nin 38 mmHg’den 53 mmHg’ye yükseldiùi bildi-rilmiütir (60). Bu konuda yapılan diùer çalıümalar da göz önüne alındıùında embolizasyonun Tip hastalarda etkisinin sınırlı olduùu ve özellikle hi-poksemik olup %00 oksijene yanıtı kötü olan veya karaciùer nakline yanıtsız Tip 2 hastalarda daha baüarılı olabileceùi sonucuna varılmıütır.

(7)

23. Rolla G, Brussino L, Colagrande P, et al. Exhaled nitric oxi-de and impaired oxygenation abnormalities in hepatic cirrhosis. Hepatology 1997; 26: 842-47.

24. Chang SW, Ohara N. Increased pulmonary vascular per-meability in rats with biliary cirrhosis: tole of thromboxa-ne A2. Am J Physiol 1992; 264: 245-52.

25. Chang SW, Ohara N. Chronic biliary obstruction induces pulmonary intravascular phagocytosis and endotoxin sensitivity in rats. J Clin Invest 1994; 94: 2009-19. 26. Fallon MB, Abrams GA, McGrath JW, et al. Common bile

duct ligation in the rat: a model of intrapulmonary vaso-dilatation and the hepatopulmonary syndrome. Am J Physiol 1997; 272: 779-84.

27. Fallon MB, Abrams GA, Luo B, et al. The role of endothe-lial nitric oxide synthase in the pathogenesis of a rat mo-del of hepatopulmonary syndrome. Gastroenterology 1997; 113: 606-14.

28. Luo B, Abrams G, Fallon M. Endothelin-1 in the bile duct li-gation model of hepatopulmonary syndrome: correlation with pulmonary dysfunction. J Hepatol 1998; 28: 571-78. 29. Zhang M, Luo B, Chen G, et al. Endothelin-1 stimulation

of endothelial nitric oxide synthase in the pathogenesis of hepatopulmonary syndrome. Am J Physiol 1999; 277: 944-52.

30. King PD, Rumbaut R, Sanchez C. Pulmonary manifestati-ons of chronic liver disease. Dig Dis 1996; 14: 73-82. 31. Panos RJ, Baker SK. Mediators, cytokines, and growth

fac-tors in liver-lung interactions. Clin Chest Med 1996; 17: 151-69.

32. Song JY, Choi JY, Ko JT, et al. Long-term aspirin therapy for hepatopulmonary syndrome. Pediatrics 1996; 97: 917-20. 33. Ebeid AM, Escourrou J, Soeters PB, et al. Hepatic inactiva-tion of vasoactive intestinal peptide in man and dog. Ann Surg 1978; 188: 28-33

34. Hortnagl H, Singer EA, Lenz K, et al. Substance P is mar-kedly increased in plasma of patients with hepatic coma. Lancet 1984; 1: 480-83.

35. Caramelo C, Fernandez-Gallardo S, Santos JC, et al. Incre-ased levels of platelet-activating factor in blood from pati-ents with cirrhosis of the liver. Eur J Clin Invest 1987; 17: 7-11.

36. Castro A, Jimenez W, Claria J, et al. Impaired responsive-ness to angiotensin II in ezperimental cirrhosis: role of nit-ric oxide. Hepatology 1993; 18: 367-72.

37. Furukawa T, Hara N, Yasumoto K, et al. Arterial hypoxe-mia in patients with hepatic cirrhosis. Am J Med Sci 1984; 287: 10-13.

38. Abrams GA, Fallon MB, Nail C, et al. Van Leeuwen DJ, Eckhoff DE, Bynon SJ, et al. Pulse oximetry: utility in detec-ting arterial hypoxemia in subjects with cirrhosis (Abst-ract). Hepatology 1999; 30 (Suppl): 435A.

39. Aller R, Moya JL, Moreira V, et al. Diagnosis of hepatopul-monary syndrome with contrast transesophageal echocar-diography: advantages over contrast transthoracic echo-cardiography. Dig Dis Sci 1999; 44: 1243-48.

40. Poterucha JJ, Krowka MJ, Dickson ER, et al. Failure of he-patopulmonary syndrome to resolve after liver transğp-lantation and successful treatment with embolotherapy. Hepatology 1995; 21: 96-100.

41. Lee KN, Lee HJ, Shin WW, et al. Hypoxemia and liver cirr-hosis (hepatopulmopnary syndrome) in eight patients: comparison of the central and peripheral pulmonary vas-culature.. Radiology 1999; 211: 549-53.

42. Salem O, Dindzans V, Freeman J, et al. Liver transplanta-tion following preoperative closure of intrapulmonary shunts (abstract). Hepatology 1989; 10: 569.

43. Schwartz SM, Pound DC. Hepatopulmonary syndrome: fa-ilure of response to somatostatin analogue (abstract). Ga-astroenterology 1992; 102 (Pt2): A882.

44. Nakos G, Evrenoğlu D, Vassilakis N, et al. Haemodyna-mics and gas exchange in liver cirrhosis: thje effect of oral-ly administered almitrine bismesylate. Respir Med 1993; 87: 93-8.

45. Shijo H, Sasaki H, Yuh K, et al. Effects of indomethacine on hepatogenic pulmonary angiodysplasia. Chest 1991; 99: 1027-29.

46. Andrivet P, Cadranel J, Housset P, et al. Mechanisms of im-paired arterial oxygenation in patients with liver cirrhosis and severe respiratory insufficiency: effects of indometha-cine. Chest 1993; 103: 500-7.

47. Cadranel JL, Milleron BJ, Cadranel J-F, et al. Severe hypo-xemia-associated intrapulmonary shunt in a patient with chronic liver disease: improvement after medical treat-ment. Am Rev Respir Dis 1992; 146: 526-27.

48. Abrams GA, Fallon MB. Tretament of hepatopulmonary syndrome with allium sativum L. (garlic): a pilot study. J Clin Gastro 1998; 27: 232-35.

49. Wolfe JD, Tashkin DP, Holly FE, et al. Hypoxemia of cirrho-sis: detection of abnormal small pulmonary vascular channels by a quantitative radionuclide method. Am J med 1977; 63: 746-54.

50. Agusti AGN, Roca J, Bosch J, et al. Effects of propranolol on arterial oxygenation and oxygen transport to tissues in patients w,ith cirrhosis. Am Rev Respir Dis 1990; 142: 306-10.

51. Reigler JL, Lang KA, Johnson SP, et al. Transjuguler intra-hepatic portosystemic shunt improves oxygenation in he-patopulmonary syndrome. Gastroenterology 1995; 109: 978-83.

52. Selim KM, Akrividias EA, Zuckerman E, et al. Transjuguler intrahepatic portosystemic shunt: a successful treatment for hepatopulmonary syndrome. Am J Gastroenterol 1998; 109: 978-83.

(8)

53. Allgaier HP, Haag K, Ochs A, et al. Hepatopulmonary syndrome: successful treatment by transjuguler intrahepa-tic portosystemic stent-shunt (TIPS). J Hepatol 1995; 23: 102-5.

54. Corley DA, Scharschmidt B, Bass N, et al. Lack of efficacy of TIPS for hepatopulmonary syndrome. Gastroenterology 1997; 113: 728-31.

55. Van Thiel DH, Schade RR, Gavaler JS, et al. Medical as-pects of liver transplantation. Hepatology 1984; 4 (1 Suppl): 79S-83S.

56. Maddrey WC, Van Thiel Dh. Liver transplantation: an overview. Hepatology 1988; 8: 948-59.

57. Lange PA, Stoller JK. The hepatopulmonary syndrome : effect of liver transplantation. Clin Chest Med 1996; 17: 115-23. 58. Silverman A, Cooper MD, Moller JH, et al. Syndrome of

cyanosis, digital clubbing, and hepatic disease in siblings. J Pediatr 1968; 72: 70-8.

59. Levin DP, Pison CF, Brandt M, et al. Reversibility of intra-pulmonary shunting in cirrhosis after liver transplantati-on demtransplantati-onstrated by perfusitransplantati-on lung scan. J Nucl Med 1991; 32: 862-64.

60. Felt RW, Kozak BE, Rosch J, et al. Hepatogenic pulmonary angiodysplasia tretaed with coil-spring embolization. Chest 1987; 91: 920-22.