T.C.
DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
TALASEMİ MAJORLU HASTALARDA KALP HIZI DEĞİŞKENLİĞİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ
TIPTA UZMANLIK TEZİ Dr. Özge YILMAZ
TEZ DANIŞMANI Doç. Dr. Meki BİLİCİ
ÖNSÖZ
Tezimin planlanmasından tamamlanmasına kadar büyük desteğini ve yardımını gördüğüm aynı zamanda tezimin yöneticisi değerli hocam Doç. Dr. Meki Bilici’ye, uzmanlık eğitimim süresince yetişmemde büyük katkıları bulunan, bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım dekanımız Prof. Dr. Mehmet Fuat Gürkan’a, Anabilim Dalı Başkanımız Prof. Dr. Yusuf Kenan Haspolat’a, Prof. Dr. Mehmet Ali Taş’a, Prof. Dr. Aydın Ece’ye, Prof. Dr. Celal Devecioğlu’a, Prof. Dr. Murat Söker’e, Prof. Dr. Ahmet Yaramış’a, Doç.Dr. Ayfer Gözü Pirinççioğlu’na, Doç. Dr. Mustafa Taşkesen’e, Yard.Doç. Dr. Velat Şen’e, Yard. Doç. Dr. İlhan Tan’a, Yard. Doç. Dr. Ünal Uluca’a, Yard. Doç. Dr. Selvi Kelekçi’ye, Yard. Doç. Dr. Servet Yel’e ve beraber çalışmaktan mutluluk duyduğum diğer öğretim üyelerine teşekkürlerimi ve saygılarımı sunarım. Tezimin istatiksel değerlendirilmesinde yardımlarını esirgemeyen Prof. Dr. Ömer Satıcı’ya teşekkür ederim.
Beraber çalıştığım değerli asistan arkadaşlarıma, klinik hemşireleri ve personellerine desteklerinden ötürü teşekkür ederim.
Eğitim hayatım süresince özveri ile beni her konuda destekleyen, fedakârlıktan asla kaçınmayan sevgili aileme sonsuz teşekkürlerimi sunarım.
Dr.Özge Yılmaz Diyarbakır 2013
ÖZET
Amaç: Talasemi majorlü hastalarda demir birikimine bağlı olarak gelişen kardiyak komplikasyonlar başlıca ölüm nedenidir. Çalışmamızda kalp hızı değişkenliğinin, demir birikimine bağlı erken kardiyak etkilenme ve aritmi riskini göstermedeki değerliliğini ve talasemi major tanılı çocuklarda noninvaziv bir yöntem olarak kalp hızı değişkenliğinin (KHD) kullanılabilirliğinin araştırılmasını amaçladık.
Gereç ve Yöntem: Bu çalışma Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı’nda, Ekim 2012 ile Ağustos 2013 tarihleri arasında gerçekleştirildi. 30 beta talasemi major tanılı hasta ile 30 sağlıklı kontrol grubunun 24 saatlik holter elektrokardiyografik incelemesi yapıldı. İki grubun kalp hızı değişkenliği, zaman ve frekans indeksleri karşılaştırıldı. Serum ferritin düzeyleri ve KHD parametreleri arasındaki ilişki değerlendirildi.
Bulgular: Talasemi major tanılı hastaların 16’sı kız (%53), 14’ü erkek (%47) olup yaşlarının ortalaması 10,1±3,8 yıl idi. 24 saatlik Holter EKG parametrelerinden, maksimum kalp hızı, SDNN, SDNN İndeks, RMSSD, pNN50, TP, LF ve VLF parametreleri hasta grubunda kontrol grubuna göre anlamlı olarak düşük bulundu. Hastalar ferritin değerlerine göre, ferritin değeri 1500-2500 ng/ml arasında olanlar Grup I, 2501-5000 ng/ml arasında olanlar Grup II, 5000 ng/ml üzerinde olanlar Grup III olmak üzere üç gruba ayrıldı. Kalp hızı değişimi parametreleri ile ferritin değerlerine göre ayrılan gruplar karşılaştırıldı. Maksimum kalp hızı Grup I’de, Grup II ve Grup III’e göre anlamlı yüksek bulundu (p=0,03). Diğer parametreler arasında gruplar arası anlamlı fark yoktu. Hastaların sekizinde ektopik vuru saptandı. Ekokardiyografi bulgusu normal olan 24 hastanın dördünde holter EKG’de atriyal veya ventriküler ektopik vuru saptandı.
Sonuç: Ferritin değerlerinin hem kardiyak fonksiyonların hem elektriksel değişimlerinin izlenmesinde yararlı olmadığı saptandı. Ekokardiyografik olarak kardiyak etkilenme saptanmadan önce otonom disfonksiyon, atriyal ve/veya ventriküler erken vurular saptanabileceği için TM’li hastalara, özellikle ikinci dekattan itibaren yıllık olarak ekokardiyografik incelemenin yanı sıra 24 saatlik holter EKG monitörizasyonun uygulanması gerektiğini düşünüyoruz.
ABSTRACT
Objective: Cardiac complications due to the iron overload in patients with thalassemia major are the leading cause of death. In our study, we aimed to investigate the usability of heart rate variability (HRV) due to accumulation of iron in early cardiac involvement and the risk of arrhythmia in children with thalassemia major and non-invasive method of demonstrating the credibility of the HRV.
Materials and Methods: This study was performed between October 2012 and August 2013 in Dicle University Faculty of Medicine, Department of Pediatrics. The 24-hour holter electrocardiography of 30 patiens with beta-thalassemia major and 30 healthy control subjects with a diagnosis were examined. Time and frequency indices of heart rate variability in the two groups were compared. The relationship between serum ferritin levels and HRV parameters were evaluated.
Results: Patients with thalassemia major were 16 girls (53%) and 14 men (47%) and the mean age was 10.1 ± 3.8 years. The maximum heart rate, SDNN, SDNN index, RMSSD, pNN50, TP, LF and VLF parameters of 24-hour Holter ECG parameters were significantly lower in the patient group than the control group. Patients were divided into three groups according to ferritin levels as Group I (ferritin levels between 1500 ng/ml and 2500 ng/ml), Group II (ferritin levels between 2501 ng/ml and 5000 ng/ml), Group III (ferritin levels above 5000 ng/mL). The groups allocated in accordance with the ferritin values and HRV parameters were compared. The maximum heart rate in Group I were significantly higher than Group II and Group III (p=0,03). There was no significant difference between the groups in the other parameters. Ectopic beats were determined in eight patients. In holter ECG atrial or ventricular ectopic beats revealed in four of 24 patients with normal echocardiographic findings.
Conclusion: Ferritin values were not useful in monitoring the cardiac functions and electrical changes. Autonomic dysfunction, atrial and/or ventricular premature beats can be detected before cardiac involvement in echocardiography. Therefore we think echocardiographic examination on an annual basis as well as the implementation of 24-hour holter ECG should be applied to the patients with thalassemia major especially from second decade of life.
İÇİNDEKİLER ÖNSÖZ...i ÖZET...ii ABSTRACT...iii İÇİNDEKİLER...iv TABLOLAR DİZİNİ...vi ŞEKİLLER DİZİNİ...viii KISALTMALAR...ix 1.GİRİŞ VE AMAÇ...1 2. GENEL BİLGİLER...3 2.1. Talasemi...3
2.1.1. Talasemi Tanımı ve Epidemiyolojisi...3
2.2. Talasemilerde Klinik...4
2.2.1. Alfa Talasemilerde Klinik...4
2.2.2. Beta Talasemilerde Klinik...5
2.2.2.1. Talasemi minima(Sessiz taşıyıcılık)...5
2.2.2.2. β-Talasemi minor...5
2.2.2.3. Talasemi intermedia...6
2.2.2.4. Homozigot beta talasemi (β-Talasemi major)...6
2.3. Talasemi Major’de Komplikasyonlar...7
2.3.1. Transfüzyon Tedavisinin Komplikasyonları...7
2.3.1.1. Hemokromatozis...8
2.3.2. Karaciğer Fonksiyon Bozukluğu...10
2.3.3. Endokrin Komplikasyonlar...10
2.3.4. Kardiyak Komplikasyonlar...11
2.3.4.1. Demir aracılı kardiyomiyopatinin patofizyolojisi...12
2.4. Talasemi Majorde Tedavi...14
2.4.1 Transfüzyon Tedavisi...14
2.4.2. Demir şelasyonu...15
2.4.2.1. Demir Şelatörleri ve Klinik Kullanımı...17
2.4.4. Talasemide Hematopoetik Kök Hücre Transplantasyonu...20
2.5. β-Talasemi Majorlü Hastalarda Rutin Kontroller...21
2.6.1. Tanım...22
2.6.2. Kalp Hızı Değişkenliğinin Fizyolojisi...22
2.6.3. Ölçüm Yöntemleri...23
2.6.3.1. Zaman Bağımlı Yöntem...23
3.GEREÇ VE YÖNTEMLER...28 3.1. İstatiksel Analiz...29 4. BULGULAR...30 5. TARTIŞMA...41 6. SONUÇLAR:...48 7.KAYNAKLAR...51
TABLOLAR DİZİNİ
Tablo I. Demir yüklenmesinin organlar üzerine etkileri……….9
Tablo II. Talasemik kardiyomiyopatinin evrelerine göre bulguları ve tedavisi…….13
Tablo III. Şelasyon tedavisinde kullanılan ilaçların özellikleri…………..………...19
Tablo IV. Kalp hızı değişkenliğinin zaman aralıklı parametreleri……..…………...25
Tablo V. Kalp hızı değişkenliği frekans aralıklı parametreleri…...………...26
Tablo VI. Hasta ve kontrol gruplarının yaşa göre dağılımı……...……….30
Tablo VII. Hasta ve kontrol gruplarının cinsiyete göre dağılımı………...30
Tablo VIII. Grupların ortalama ferritin değerinin dağılımı……...………31
Tablo IX. Cinsiyete göre ferritin dağılımı………….……….…31
Tablo X. Gruplar arası yaş ortalaması………...32
Tablo XI. Takip sürelerine göre grupların karşılaştırılması………...33
Tablo XII. Gruplarda splenektomi uygulanan hastalar ve kullandıkları ilaçlar……….33
Tablo XIII. Gruplar arası EKO bulgularının karşılaştırılması………...35
Tablo XIV. EKO bulguları ve takip sürelerinin karşılaştırılması………..35
Tablo XV. Hasta ve kontrol grubunun 24 saatlik Holter EKG parametrelerinin değerlendirilmesi……….36
Tablo XVI. Gruplar arası 24 saatlik Holter EKG parametrelerinin karşılaştırılması...37
Tablo XVIII. Ektopi varlığı açısından hasta ve kontrol gruplarının karşılaştırılması………...40 Tablo XIX. Ektopi varlığı ile SDNN arasındaki ilişki………..…40
ŞEKİLLER DİZİNİ
Şekil I. Hemokromatozisin oluşum süreci süreci……...9
Şekil II. Gruplar arası cinsiyet dağılımı……...………..32
Şekil III. Grupların ilaç kullanım özellikleri………...…....34
Şekil IV. Maksimum kalp hızı ve ferritin arasındaki ilişki………..………..37
Şekil V. Ektopi varlığı ve takip süresinin karşılaştırılması………...38
KISALTMALAR
ACE İnh.: Anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörü DFO: Desferoksamin
DFP: Deferipron DFX: Deferasiroks
DNA: Deoksiribonükleik asit EF: Ejeksiyon fraksiyonu EKG: Elektrokardiogram EKO: Ekokardiyografi ES: Eritrosit süspansiyonu GİS: Gastrointestinal sistem Hb: Hemoglobin Hb H: Hemoglobin H HBV: Hepatit B virüsü HCV: Hepatit C virüsü HF: Yüksek frekans
HIV: Human Immunodeficiency Virus HLA: Human lökosit antijeni
HT: Hipertansiyon
KHD: Kalp hızı değişkenliği KKY: Konjestif kalp yetersizliği MCH: Ortalama eritrosit hemoglobini MCV: Ortalama eritrosit volümü MI: Miyokard infarktüsü
MRI: Manyetik rezonans görüntüleme MY: Mitral yetmezlik
NTBI: Non-transferrin bound iron OKH: Ortalama kalp hızı
PHT: Pulmoner hipertansiyon RBC: Eritrosit sayısı
SDANN: Ortalama N-N intervallerinin standart sapması SDNN: Bütün R-R intervallerinin standart sapması SVE: Supraventriküler ekstrasistol
TF: Transferrin TM: Talasemi major TP: Total güç
TY: Triküspit yetmezlik ULF: Ultra düşük frekans VLF: Çok düşük frekans
1.GİRİŞ VE AMAÇ
Talasemiler en sık görülen tek gen hastalığıdır (1). Otozomal resesif kalıtılan, hemoglobin polipeptitlerinden bir veya birkaçının sentezindeki bozukluk sonucu ortaya çıkan bir hastalıktır. Yapılan kan transfüzyonları ve artmış gastrointestinal demir absorbsiyonu nedeniyle sekonder hemokromatozis gelişmekte ve demir başlıca karaciğer, dalak, endokrin organlar, kalpte ileti sistemi ve myokard başta olmak üzere tüm dokularda birikerek ilerleyici toksisite geliştirebilmektedir. Kan transfüzyonu ve demir şelasyonu homozigot talasemi tedavisinin temelidir. Tedavinin amacı, hastalarda komplikasyonları önlemek ve komplikasyonları olabildiğince ertelemektir (1, 2, 3).
Talasemi majorlü (TM) hastalarda en önemli mortalite ve morbidite nedeni kardiyak komplikasyonlardır. Kardiyak fonksiyon bozukluğunun nedenleri, kronik hemolitik anemiye bağlı ventriküler kontraktilite artışı, ventriküllerde genişleme ve demir birikimidir. Demir birikimi ile ilişkili kardiyomiyopatinin ileri evrelerinde sol ventrikül diyastolik disfonksiyonu, pulmoner ve periferik ödem, aritmiler ve konjestif kalp yetersizliği görülür (4, 5).
Otonomik sinir sistem aktivitesi tipik olarak seri kardiyovasküler otonomik fonksiyon testlerle ölçülmektedir, fakat bu testler çocuk hastalarda invaziv ve kompleks olduğundan kullanışlı değildir. Kalp hızı değişkenliği beta talasemi majorlü çocuk hastalarda kalp hızının nöronal modülasyonunu ölçen kolay uygulanabilen, noninvaziv ve güvenilir bir indekstir. Kalp hızı değişkenliğinde saptanan azalmalar eşlik eden otonomik disfonksiyonun tespitini sağlamaktadır. Yapılan çalışmalar azalmış kalp hızı değişkenliğinin artmış kardiyovasküler mortalite ve morbidite ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu ilişkinin özellikle ani kardiyak ölüm ve aritmi sıklığı artışı ile bağlantılı olduğu bilinmektedir. Kalp hızı değişkenliği ardışık kalp atımları arasındaki sürenin değişkenliğidir. Kalp hızı değişkenliği analizindeki değişikliklerin tespiti için saatler ya da günleri içeren uzun süreli elektrokardiyografik kayıt gereklidir. Kalp hızı değişkenliği zaman veya frekans tabanlı analizler ile ölçülmektedir (6).
Bu çalışmamızda amacımız beta talasemi majorlü çocuk hastalarda gelişen kardiyak otonomik nöropatinin erken tanınması ve otonomik nöropatiye bağlı mortalite ve morbiditenin önüne geçmektir. Bu amaçla talasemi major tanılı çocuklarda noninvaziv bir yöntem olarak kalp hızı değişkenliğinin kullanılabilirliği araştırılmıştır.
2. GENEL BİLGİLER
2.1. Talasemi
2.1.1. Talasemi Tanımı ve Epidemiyolojisi
Talasemi hemoglobin yapısını oluşturan globülin zincirlerinden bir veya daha fazlasının yapımının azalması veya hiç olmamasına bağlı genellikle hipokrom mikrositer anemiyle karakterize herediter bir grup hastalıktır. En sık görülen talasemi tipleri alfa-talasemi ve beta-talasemidir (7, 8).
Talasemi, klinik bir hastalık olarak ilk kez 1925’de Amerika’da bir çocuk hekimi olan Thomas Cooley tarafından tanımlanmıştır (9). Cooley, çocuklarda derin anemi, dalak büyüklüğü, büyüme geriliği ve kemik deformitelerinin olduğu klinik tabloyu tanımlamış ve hastalık uzun yıllar Cooley Anemisi adıyla anılmıştır. 1932 yılında Whipple ve Bradfard, inceledikleri vakaların Akdeniz civarı ülkelerden geldikleri için hastalığa eski Yunanca “deniz” anlamına gelen” thalass”dan türetilen talasemi adını vermişlerdir (9).
Talasemiler en sık görülen tek gen hastalığıdır. Dünya genelinde talasemi taşıyıcılığı sıklığı %1,5 iken, bazı bölgelerde bu sıklık %2,5-25 arasında değişmektedir. Talasemi; Akdeniz havzası, Orta Asya, Afrika’nın tropikal ve subtropikal bölgeleri, Hindistan yarımadası, Güneydoğu Asya ve Malezya’yı içine alan kuşakta sık görülür. Ülkemizin içinde olduğu Akdeniz Havzasında β-talasemi daha sık görülmektedir. Türkiye'nin genelinde taşıyıcılık oranı %2,1 olmakla beraber, bazı bölgelerimizde %10’un üzerine çıkmaktadır (10, 11).
2.2. Talasemilerde Klinik
2.2.1. Alfa Talasemilerde Klinik
Alfa globülin geni 16. kromozomun kısa kolunda yer alır. Bu gen çift kopyadır ve diploid hücrelerde dört adet bulunur. Alfa globülin genini etkileyen 30’dan fazla mutasyon bildirilmiştir. Mutasyonlar sıklıkla delesyonlar şeklindedir. Bazı mutasyonlar α globin gen ekspresyonunu ortadan kaldırırken (α0), bazıları da değişik derecelerde gen ekspresyonunu azaltır (α+). Etkilenen gen sayısıyla ilişkili olarak klinik bulgu vermektedir (7, 8).
1. Dört α geninden biri etkilendiğinde; sessiz taşıyıcılık 2. İki gen etkilendiğinde; α-talasemi taşıyıcılığı
3. Üç gen etkilendiğinde; HbH
4. Dört gen etkilendiğinde; hidrops fetalis şeklinde klinik bulgu vermektedir.
Sessiz taşıyıcılıkta, dört allelden birisinde delesyon vardır. Asemptomatiktir ve taşıyıcı olarak geçiş gösterir. Diğer ebeveynden ilave α-talasemi allelinin yeni kuşağa aktarılması ile şiddeti artabilir.
α-talasemi taşıyıcılığında, aynı kromozomdan α-globülin geninin iki ilişkili kopyasının delesyonundan kaynaklanır. Hafif anemi ile birlikte yaymada hafif hipokromi ve mikrositik değişikler görülür. Yüksek Hb A2 olmadan β-talasemi taşıcılığına benzer. α-talasemi taşıyıcılığı hafif anemi olan ya da anemi olmayan hastalarda mikrositoz ile fark edilir. Fazla sayıda hedef hücreleri ve anizositozu olan hipokrom mikrositik anemi ile karakterizedir. α-talasemi taşıyıcılığı semptom ve laboratuar bulguları bakımından tamamen sessiz olabilir.
HbH hastalığı olan hastalar bazen yenidoğan sarılığı, bazen de hemolizle gelir çünkü α-globin gen eksikliği fetal hayatta tanımlanır. Hidrops fetalis teşhisi, Rh ya da ABO uyuşmazlığı yokluğunda hidropik bebeğin varlığıyla ve elektroforezde Hb Barts’ın üstünlüğüne ek olarak karakteristik hipokromik mikrositik yayma bulgularıyla konulabilir (12).
2.2.2. Beta Talasemilerde Klinik
Beta globülin geni ise 11. kromozomun kısa kolunda yer alır. Tek kopyadır ve 200’den fazla β-globülin gen mutasyonu tanımlanmıştır. En sık görülen mutasyonlar nokta mutasyonlarıdır. Alfa talaseminin aksine etkilenen gen sayısı ile klinik tablo arasında korelasyon yoktur (7, 8). Eğer moleküler defekt β-globin zincir sentezine izin vermiyor ise βº-talasemi, %5-30 civarında β-globin zincir sentezi sağlanabiliyorsa β+-talasemiden söz edilir (13).
Klinik formları; 1. Sessiz Taşıyıcılık 2. Talasemi Minör (Trait) 3. Talasemi İntermedia 4. Talasemi Majör
2.2.2.1. Talasemi minima(Sessiz taşıyıcılık)
Beta talasemilerin en hafif şeklidir. Ortalama eritrosit hacmi ve ortalama eritrosit Hb (hemoglobin) değerleri normal veya hafif azalmıştır. Aile çalışmaları dışında saptanamaz. Tek anormallik, beta zincir sentezinin azalmasıdır (14).
2.2.2.2. β-Talasemi minor
Globin genlerinden birinin sağlıklı, diğerinin bozuk olduğu durumlar β-talasemi minör olarak tanımlanır. Eritrosit morfolojisinde belirgin anormallikler olan fakat genellikle normal hemoglobin düzeyleri veya hafif anemi ile seyreden asemptomatik bir hastalıktır. Tesadüfen veya derin anemisi olan bir hastanın ailesinin araştırılmasıyla saptanır. Bu hastaların yaşam süreleri normaldir (14).
Laboratuvar bulguları olarak periferik kan yaymasında eritrositlerde hipokromi, mikrositoz, eliptositoz, anizositoz, poikilositoz, hedef hücre, bazofilik noktalanma olabilir. Hb düzeyi genellikle 9-11 g/dl düzeyindedir. Hb elektroforezinde, erişkin minör Hb’ni olan Hb A2 artmıştır ve genellikle % 3,5-7 arasında değişmektedir (15).
β-talasemi taşıyıcılığı hafif anemisi olan hastada belirgin hipokromi ve mikrositoz ile tanınabilir. Osmotik frajilite azalmıştır. Eritrosit sayısı (RBC) yüksek (>5.000.000/mm3), ortalama eritrosit volümü (MCV: 50-70 fL ) ve
ortalama eritrosit hemoglobini (MCH) düşüktür. Talasemi taşıyıcıları demir eksikliği anemisiyle karıştırılabilir fakat β-talasemi taşıyıcılığında demir, total demir bağlama kapasitesi ve ferritin normaldir. Hb elektroforezinde Hb A2, Hb F veya her ikisinde artışın gösterilmesi ile tanıya gidilir (16, 17, 18,19, 20).
2.2.2.3. Talasemi intermedia
Şiddetli TM ile talasemi minör arasında çok çeşitli genotipik yapıda olabilen bir anemi tipidir (21). Transfüzyon olmadan Hb düzeylerini 6 g/dl civarında koruyabilirler. Büyüme geriliği, splenomegali, iskelet deformiteleri, kemik ağrıları, kronik ülserler görülebilir. Bazen de vakaların bir kısmı 10-12 g/dl Hb düzeyleri ile erişkin yaşa kadar semptomsuz kalabilir (22, 23, 24).
Talasemi intermedia hastalarında görülen kronik anemi, genellikle araya giren enfeksiyonlar dışında kan transfüzyonu gerektirmez. Nadiren gereken transfüzyonlara ilave olarak artan gastrointestinal demir emilimi hemokromatozise neden olabilir ve hemokromatozise bağlı komplikasyonlar oluşabilir (21). Periferik kan bulguları ve eritrosit indeksleri β-talasemi majorda olduğu gibidir (14, 21) .
2.2.2.4. Homozigot beta talasemi (β-Talasemi major)
Klinik olarak beta-talasemilerin en şiddetli formudur (25). Her iki β-globin geni bozuktur. Yenidoğan döneminden itibaren gama β-globin zincir sentezinin azalması, beta globin sentezinin azlığı ya da tamamen yokluğu ve defektif eritrosit üretimi nedeniyle gelişen inefektif eritropoez ve hemoliz sonucunda hayatın ilk yılında ilerleyici ve şiddetli hemolitik anemi gelişir.
İlk aylarda anemi gelişir. Büyüme geriliği, ateş, ishal, irritabilite ve diğer bulgularla ortaya çıkar. Hastalarda kısa boy, göreceli olarak büyük bir baş ve karın şişliği gelişir. Vakaların çoğu yaşamın ilk yılında transfüzyona ihtiyaç duyarlar. Transfüzyon yapılmayan çocuklarda klasik yüz görünümü (talasemik yüz) olan frontal çıkıklık, burun kökü basıklığı, maksilla ve üst dişlerde öne doğru çıkıklık gelişir. Radyolojik incelemede, uzun ve yassı kemiklerde medüller kavitede genişleme, kortikal incelme, kısa kemiklerde tübüler, kaba görünüm görülür. Özellikle kafatası kemiklerinde fırçamsı görünüm tespit edilebilir. Hastalarda hafif bir sarılık ile birlikte ekstramedüller hematopoez nedeniyle hepatosplenomegali,
periferik lenfadenopati görülür. Kalp büyüklüğü bulunabilir. Kemik iliği tarafından folat kullanımı artışı sonucu folik asit eksikliği gelişir. İnfeksiyon ve kanamaya eğilim artmıştır.
Hastalar düzenli olarak 20-30 günde bir ömür boyu kan transfüzyonuna ihtiyaç gösterirler. Tedavi edilmeyen hastalar genellikle ilk beş yıl içinde şiddetli anemi ve enfeksiyon nedeni ile kaybedilirler. Vakalar genellikle araya giren enfeksiyonlar ve kalp yetmezliği sonucu 30-40 yaşlarında kaybedilmektedir (22, 24, 25).
Laboratuvar bulguları olarak periferik kan yaymasında normoblastlar ve eritrositlerde hipokromi, mikrositoz, anizositoz, poikilositoz, polikromazi, hedef hücre, bazofilik noktalanma ve eritrositlerde parçalanma vardır. İlk transfüzyondan önce hemoglobin düzeyi 2,5-6,5 g/dl arasında değişebilir. Hipokrom ve mikrositer bir anemi söz konusudur. Retikülosit sayısı genellikle %5-15 arasındadır. Artmış indirekt bilirubin ve hemoliz görülebilir (16). İdrarda ürobilinojen artmıştır (26). Serum demiri ve transferrine bağlanmayan demir kısmı artmıştır. Hb elektroforezinde; HbA2 ve HbF bulunmaktadır, Hb A ise azalmıştır (β+ tip) veya hiç yoktur (β° tip) (21, 22).
2.3. Talasemi Major’de Komplikasyonlar
2.3.1. Transfüzyon Tedavisinin Komplikasyonları
Transfüzyon tedavisinin en önemli ve kronik komplikasyonu hemosiderozistir. Transfüzyona bağlı diğer komplikasyonlar (27, 28):
1. Alloimmünizasyon
2. Febril reaksiyon ve allerjik reaksiyonlar 3. Greft Versus Host Hastalığı
4. Akut hemolitik reaksiyon 5. Geç hemolitik reaksiyon
6. Transfüzyon ilişkili akut akciğer hasarı 7. Viral enfeksiyonların geçişi
2.3.1.1. Hemokromatozis
Normal bir insanda vücuttaki toplam demir miktarı; erkeklerde 3,5 g, kadınlarda 2,5 g’dır. Her gün ortalama olarak 1-2 mg/gün demir intestinal sistemden emilir. Mensturasyon ve mukozal dökülme dışında, vücuttaki demiri atan fizyolojik bir mekanizma yoktur. Talasemi majorda, transfüzyonel demir yüklenmesi hemosiderozisin ana nedenidir (7, 28).
Ortalama bir donör ünitesinin 200 mg demir içerdiği kabul edilir. Ortalama olarak talasemi major tanılı hastaların 3-4 haftada bir transfüze edildiği düşünülürse, bir yılda 100-200 ml/kg transfüzyonla hastanın aldığı yıllık demir miktarı 1106-2320 mg/kg’dır. Hastaların demir yükünün ve transfüzyon ihtiyacının doğru olarak hesaplanması; hastanın şelasyon tedavisinin etkinliğinin takibi ve splenektomi kararının verilmesi açısından önemlidir. Ayrıca yetersiz transfüzyon alan hastalarda artmış intestinal emilim nedeniyle yıllık 1-2 g ek demir yükü oluşmaktadır. (28)
Hemosiderozisin Patofizyolojisi: Demir plazmada transferrin ile taşınır, ancak transferrinin demir bağlama kapasitesi sınırlıdır. Transferrin doygun hale geldiğinde, transferrine bağlı olmayan (non-transferrin bound iron-NTBI) serbest demir açığa çıkar. Deneysel modellerde NTBI’ın transferrine bağlı demirden 200 kat hızlı karaciğer ve kalp tarafından hücre içine alındığı gösterilmiştir. Yüksek oranda bulunan ve hücre içi ferritinin bağlama kapasitesini aşan labil hücre içi demiri; demir şelatörleri için en uygun form olmasına rağmen aynı zamanda hücreler için en toksik formdur. Labil hücre içi demiri; serbest oksijen radikallerinin oluşumuna, membran lipidlerinin peroksidasyonuna ve organellerde fonksiyon bozukluğuna neden olur. Ayrıca DNA’yı bozarak apoptozis ve fibrozisi uyarır (29, 30).
Hepsidin, karaciğerden sentezlenen ve demir dengesini ayarlayan bir hormondur. Vücuttaki demir miktarının artması hepsidin sentezini arttırır. Artan hepsidin düzeyi; hücre içine demir alınımı, intestinal demir alınımı ve makrofajlardan demir salınımı azaltır (31).
Sağlıklı bireylerde demir fazlalığında hepsidin sentezinin artması gerekirken, talasemi majorda bu mekanizma tersine çalışır. İnefektif eritropoezle apoptozise uğrayan eritroid prekürsörlerinden salınan büyüme faktörlerinin talasemili hastalarda arttığı ve hepsidin sentezini azalttığı gösterilmiştir. Düzenli transfüzyonla inefektif eritropoezin baskılanması ile hepsidin sentezi artmaktadır (30, 31, 32).
Şekil I. Hemokromatozisin oluşum süreci
Yüksek demir düzeyinin organlara göre komplikasyonları tablo I’de özetlenmiştir.
Tablo I. Demir yüklenmesinin organlar üzerine etkileri (33).
Karaciğer Kalp Endokrin organlar
(pankreas, hipofiz, gonadlar, tiroid, paratitroid) Fibrozis Doku hasarı Siroz Aritmi Kardiyomegali Kalp yetmezliği Perikardit Pulmoner Hipertansiyon Restriktif akciğer hastalığı
Diyabet Osteoporozis Hipogonadotropik Hipogonadizm, Büyüme-gelişme geriliği, Cinsel olgunlaşmada bozukluklar
2.3.2. Karaciğer Fonksiyon Bozukluğu
Karaciğer, transfüzyonel hemosideroziste hedef organlardan biridir. Hem ekstramedüller hematopoeze hem de hemosiderozise bağlı karaciğerde büyüme görülebilir. Demir yükü hepatosit hasarı, fibrozis ve siroza neden olur. Transfüzyona bağlı olarak gelişen viral hepatitler, kronik karaciğer hastalığı gelişimine neden olur. Demir yükü fazla olan hastalarda antiviral tedavinin etkinliğinin azalmasıyla enfeksiyonla ilişkili siroz ve hepatosellüler kanser daha erken yaşlarda görülmektedir (8,29).
2.3.3. Endokrin Komplikasyonlar
Sıklıkla aşağıdaki endokrin komplikasyonlar görülür;
Büyüme geriliği: Talasemi majorde büyüme geriliği sıktır. Kronik anemi, şelasyon
tedavisinin yan etkisi, dalak büyümesi, büyüme hormonu eksikliği, hipotiroidi, hipogonadizm, çinko eksikliği, folat eksikliği, yetersiz beslenme, stres gibi birçok faktör büyümeyi etkileyen faktörler arasındadır.
Gecikmiş puberte/hipogonadizm: Gecikmiş puberte; sıklıkla ön hipofiz bezinde
demir birikimine bağlı hipogonadotropik hipogonadizm nedeniyle görülür. Yetersiz şelasyon ve transfüzyon tedavisi alan hastalarda pubertede gecikme görülebilir. Erişkinlerde; erkeklerde oligospermi-azospermi, bayanlarda primer ve sekonder amenore sıktır, ağır demir yüküne rağmen ovariyum fonksiyonları korunmuştur.
Hipotiroidi: Semptomatik hipotiroidide; büyüme geriliği, kabızlık, okul
performansında azalma, kilo alma, perikardiyal effüzyon, bradikardi gibi bulgular görülür. Preklinik hipotiroidi asemptomatiktir. Özellikle erken dönem hipotiroidi yoğun şelasyon tedavisi ile düzelebilir. Aralıklı olarak tiroid fonksiyonlarının izlemi gereklidir.
Diyabet ve bozulmuş glukoz intoleransı: Yaygın ancak sıklıkla tanı almamış bir komplikasyondur. Ergenlik çağından itibaren her yıl oral glukoz tolerans testi yapılmalıdır. Yoğun şelasyon tedavisi ile glukoz toleransı bozuk hastalarda, özellikle erken dönemde düzelme görülebilmektedir.
Hipoparatiroidi: Tetani, hipokalsemi, hiperfosfatemi görülür. Subklinik hipoparatiroidi tanısı zor olduğu için puberte ile birlikte aralıklı olarak kalsiyum ve fosfor düzeyleri bakılmalıdır. Hipokalsemi kalp yetmezliğini ağırlaştırabilir ve aritmilere neden olabilir.
Osteoporoz/osteopeni: Talasemili hastalarda osteoporoz ve osteopeni birçok farklı
nedene bağlı olarak gelişebilir. Bunlar; inefektif eritropoez nedeniyle kemik iliğinin genişlemesi ve buna bağlı kortikal kemikte incelme, hemokromatozis, hipogonadizm, gecikmiş puberte, şelasyon tedavisinin yan etkisi, parathormon-D vitamini aksının bozulması nedeniyle osteoporoz ya da osteopeni görülebilir. Hastaların kırık öyküsü olabilir. Talasemili hastaların aralıklı olarak kalsiyum, fosfor değerlerinin ölçülmesi ve kemik yoğunluğunun tespit edilmesi önemlidir (8, 28, 29).
2.3.4. Kardiyak Komplikasyonlar
Talasemi majorlü hastalarda ölüm sebeplerinin başında kardiyak hemosiderozis ve buna bağlı olarak gelişen ritm bozuklukları ve tedaviye dirençli kalp yetmezliği gelmektedir. Etiyolojide kronik anemi, aşırı demir yükü, pulmoner hastalıklar, miyokardit, perikardit ve olası birçok faktör yer almaktadır. Az transfüzyon yapılan hastalarda, anemiye bağlı ortaya çıkan hipoksiye ikincil değişiklikler gözlenmektedir. Bunlar artmış sol ventrikül kasılması, yüksek kardiyak atım hacmi, sol ventrikül hipertrofisi, venriküllerde genişleme ve derin anemisi olanlarda konjestif kalp yetmezliği bulgularıdır (34, 35).
Demir birikimi öncelikle ventriküler miyokardda, sonra atriyal miyokardda ve daha sonra iletim sisteminde olmaktadır. Kalpte demir birikmesi hipertrofiye, genişlemeye ve miyokardiyal fibrozise yol açmaktadır.
Kardiyak hastalık, yetersiz transfüzyon yapılan ve yetersiz şelasyon tedavisi alan, yetersiz şelasyon ile birlikte yüksek hemoglobin düzeyini sürdüren ve özellikle de hepatik demir konsantrasyonu 15 mg/g üzerinde olan 15 yaşından büyük hastalarda beklenmektedir (22). Genellikle diğer organlarda belirgin demir birikimi olmadan kalbe ait klinik bulgular ortaya çıkmamaktadır (36, 37). Ancak son yıllarda hepatik demir yükü ile kardiak demir yükünün parallel gitmediğini gösteren yayınlar ağırlık kazanmaktadır (38).
Klinik bulgu verdikten sonra kalpte geri dönüşümsüz değişiklikler oluştuğu için hastalar kısa sürede kaybedilmektedir. Kalp yetmezliği gelişen hastaların yarısından fazlasında yetmezlik geliştikten sonra beklenen yaşam süresi üç aydan azdır ve hastaların üçte biri ölür. Tanının subklinik evrede konulması oldukça değerli olacaktır. Ekokardiyografi miyokardda demir yüklenmesini göstermede yararlıdır. Miyokard dokusundaki demirin görüntülenmesinde
magnetik rezonans görüntülemenin yararlı olduğu da bildirilmiştir (39). Hastanın transfüzyon sayısı, seri serum ferritin düzeyleri, şelasyon tedavisine uyum ve hepatik demir konsantrasyonu birlikte değerlendirildiğinde miyokard tutulumu hakkında oldukça belirleyici bilgi sağlar. Fonksiyon bozukluğu saptanan hastalarda daha yoğun şelasyon tedavisi ile kalp fonksiyonlarında düzelme sağlanabilmektedir (40).
2.3.4.1. Demir aracılı kardiyomiyopatinin patofizyolojisi
Transferrinin bağlama kapasitesini aşan demirin (NTBI), kardiyak miyozitlerin içine voltaj bağımlı L tipinde kalsiyum kanalları ile girdiği kabul edilir. Hücre içine giren demir üç ayrı formda depolanır: Ferritin, hemosiderin, labil hücre içi demiri.
Hücre içine alınan demirin bir kısmı ferritin ile bağlanarak, lizozomlar içine taşınır ve zararsız hale getirilmeye çalışılır. Bu form, kalp T2* Manyetik rezonans görüntülemede (MRI) anormal sinyal ile tespit edilebilir. Bağlama kapasitesini aşan labil hücre içi demir; Haber-Weiss reaksiyonu ile serbest oksijen radikallerinin oluşumuna neden olarak, membran lipitlerinin peroksidasyonuna ve organellerde fonksiyon bozukluğuna neden olur. Ayrıca kalsiyum, potasyum ve sodyum kanallarını bozarak; iletim ve repolarizasyon bozukluğuna, kardiyak aritmilere, sistolik ve diyastolik disfonksiyona yol açmaktadır. DNA’da yaptığı değişiklikler sonucu, fibrozisi uyarır ve doku nekrozuna neden olur (30, 41).
Talasemi majorda iki farklı tipte ventriküler disfonksiyon meydana gelmektedir (42, 43):
1. Dilate kardiyomiyopati; Sol ventrikülde dilatasyon ve azalmış kontraktilite nedeniyle meydana gelir.
2. Restriktif kardiyomiyopati; Sol ventrikül doluşunda kısıtlanma, pulmoner hipertansiyon, sağ ventrikül yetmezliği nedeniyle meydana gelir.
Talasemik kardiyomiyopatinin evrelerine göre bulguları ve tedavisi aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.
Tablo II. Talasemik Kardiyomiyopatinin Evrelerine Göre Bulguları ve Tedavisi (8, 11). Evre I Semptomsuz Hastalık Evre II Erken Klinik Hastalık Evre III İleri hastalık Bulgu Bulgu yok Bulgu yok ya da azalmış egzersiz toleransı Solunum sıkıntısı ve kalp yetmezliği
EKO Sol ventrikül
duvarında hafif incelme, hafif diyastolik fonksiyon bozukluğu Sol ventrikül duvarında incelme ve dilatasyonla birlikte EF >%60, hafif PHT, hafif MY/TY Azalmış EF, dilate kalp, PHT, TY, MY
MRI Aşırı demir
birikimi Aşırı demir birikimi Aşırı demir birikimi
Holter Normal Atrial ve
ventriküler prematür atımlar Atriyal ve ventriküler prematür atımlar, sıklıkla ikili ya da daha çok
Tedavi Diyet, Egzersiz, Şelasyon tedavisinin düzenlemesi Yoğun şelasyon tedavisi, ACE İnh, diüretikler, Hb >10 g/dl düzeyinde tutulması Hastaneye yatış, Yoğun İV-DFO ve DFP tedavisi, İV olarak ACE inh, diüretikler, digoksin, Aritmi tedavisi, Hb >10 g/dl düzeyinde tutulması
EKO: ekokardiografi, EF: ejeksiyon fraksiyonu, Hb: hemoglobin, MRI: Manyetik rezonans görüntülemede, MY: mitral yetmezlik, PHT: pulmoner hipertansiyon TY: triküspit yetmezlik, DFO: desferoksamin, DFP: deferipron, ACE İnh: anjiotensin converting enzim inhibitörü
2.4. Talasemi Majorde Tedavi
Homozigot ß-talasemi patofizyolojisi başlıca anemi, demir yükü ve demirin toksik etkilerine dayanmaktadır. Patofizyolojinin temelleri, tedavinin temel prensiplerini de oluşturmaktadır (44, 45)
1. Anemiyi önlemek: Transfüzyon sağaltımı 2. Demir yükünü azaltmak: Şelasyon sağaltımı 3. Splenektomi
4. Komplikasyonların tedavisi 5. Psikolojik destek
2.4.1 Transfüzyon Tedavisi
Kan transfüzyonu ile derin anemi düzeltilir, dokulara yeterli oksijen sağlanmış olur. İdeal bir kan transfüzyonu; hastanın ABO ve Rh grupları (olanaklı ise subgrupları da) uygun, yedi günden fazla beklememiş, viral belirteçleri (HBV, HCV, HIV) çalışılmış, eritrosit süspansiyonu kullanımıdır (46).
Hastanın hemoglobin değeri; 9,5 g/dl’nin altında, transfüzyon sonrası 13,5 g/dl üzerinde olmamalı, ortalama 10-12 g/dl’de tutulmalıdır. Transfüzyon hastanın gereksinimine göre, 2-4 hafta aralıklarla, 10-20 ml/kg ve 2-5 ml/kg/saat hızında ve kesinlikle laboratuar tipi lökosit filtreleri ile yapılmalıdır (46).
Transfüzyon rejimleri hastanın hemoglobinini transfüzyon öncesi 9-10 g/dl olacak şekilde hipertransfüzyon rejimleri veya 11-11,5 g/dl olacak şekilde süper transfüzyon rejimleri şeklinde olabilir. Bunun sonucunda kemik iliğinde en az genişleme, normal büyüme, artmış fiziksel aktivite ile dalakta genişleme olmaması veya minimal olması beklenmektedir (47, 48).
Hastalarda transfüzyon tedavisine, teşhis konulduktan sonra ve Hb düzeyi 7 g/dl altına düştüğünde başlanması gerekmektedir. Hipertransfüzyon uygulaması transfüzyon öncesi hemoglobini 9-10 g/dl arasında tutmak için kullanılmaktadır. Transfüzyon sonrası hemoglobin haftada 1 g düştüğü için 3-4 haftada bir 15 cc/kg eritrosit süspansiyonunun transfüzyonu gerekmektedir (49).
Hipertransfüzyon tedavisinde amaç, yeterli kan transfüzyonu ile etkin olmayan eritropoez sonucu gelişen aşırı intramedüller ve ekstramedüller hematopoezi baskılamak ve doku hipoksisini engelleyecek yeterli oksijenizasyonu sağlamaktır (50).
Hipertransfüzyon sonucu büyüme ve gelişme artar, ekstramedüller hematopoez, yüz ve iskelet anormallikleri, barsaktan aşırı demir emilimi, splenomegali ve hipersplenizm gelişmesi azalır, komplikasyonlar azalır ya da daha geç ortaya çıkmaktadır (49). Hipertransfüzyon tedavisinin en önemli komplikasyonu hemokromatozisdir (50).
Yıllık T ra ns f ü z y on i z l e mi
Her defasında verilen eritrosit süspansiyonu (ES) miktarı, her transfüzyon öncesi ve sonrası Hb düzeyi kayıt edilir. Hb değerinde dalağı alınmış hastalarda 1 g/dl/hafta, dalağı alınmamış hastalarda ise 1,5 g/dl/hafta düşme beklenir. Eğer hemoglobin daha hızlı düşüyorsa şu nedenler araştırılmalıdır:
1. Eritrositlere karşı alloimmunizasyon 2. Hipersplenizm ve/veya hepatomegali
3. Kanın kalitesinde yetersizlik (eritrositlerin yaşam ömrü kısa) 4. Kanama
5. Enfeksiyona bağlı eritrosit yıkımının artması
Ayrıca yıllık ortalama Hb düzeyi kayıt edilir, ES miktarı ml/kg hesaplanır, eğer 200 ml/kg/yıl aşmış ise nedeni araştırılmalıdır (49).
2.4.2. Demir Şelasyonu
Hastalarda kan transfüzyonlarına ilave olarak intestinal demir emiliminin de fazla olması demir birikimini daha da artırmaktadır (50). Talasemi majorde morbidite ve mortalitenin en önemli nedeni hemokromatozistir. Bunun önlenmesi ve tedavisi için demir şelasyonu uygulanmaktadır (50, 51).
Demir yükünün saptanması: Optimum demir şelasyon tedavisini sürdürülebilmesi için, vücut demir yükünün doğrulukla saptanması gerekir. Bu amaçla demir birikiminin direkt ve indirekt göstergelerinden yararlanılır.
Serum Ferritin: Genellikle demir depoları ile orantılıdır. Kolay değerlendirilen ve ucuz bir testtir. Beklenenden yüksek ferritin düzeyleri karaciğer hasarı, inflamasyon sırasında görülürken, düşük ferritin düzeyleri C vitamini eksikliğinde görülür (52). Sürekli yüksek ferritin düzeyleri kötü prognozla ilişkilidir (53, 54). Şelasyon tedavisi altında sıklıkla hızlı azalma gösterir. Ancak
dokudaki demir bu hızla düşmez. Düşük ferritin düzeylerinde bile kardiyak nedenli ölüm olduğu, kardiyak MRI’daki demir birikimi ile serum ferritin düzeyi arasında korelasyon olmayabileceği gösterilmiştir (55).
Karaciğer Demir Yoğunluğu
Vücut demirinin büyük bölümü karaciğerde depolandığından, karaciğer demir yoğunluğunun, vücut demir yükünün en güvenilir göstergesi olduğuna inanılır. Karaciğer biyopsi preperatında demirin atomik absorbsiyon veya emisyon spektrometri (AAS, AES) ile kimyasal ölçümü sağlanabilir. Orta veya şiddetli karaciğer fibrozisi varlığında, fibrotik bantlara düşen biyopsi örneğinde demir yanıltıcı olarak düşük bulunabilir (56, 57). Bu yüzden, karaciğer demirini doğrulukla ölçen non- invaziv bir teknik tercih nedenidir (58).
Karaciğer demir içeriği MRI yöntemiyle kolayca ve invaziv bir işlem gerektirmeden ölçülebilir. Yapılan çalışmalarda, karaciğer biyopsilerinde ölçülen demir miktarı ile T2* MRI sonuçlarının korele olduğu gösterilmiştir. T2* MRI yöntemi ile tüm karaciğer içeriğindeki demir değerlendirilebildiği gibi, eş zamanlı alınan kardiyak kesitlerle kalp demiri de ölçülebilir (59).
Karaciğer R2 MRI bulgularına göre karaciğer demir yükünün tespiti;
Normal: >6,3 ms, hafif birikim: 2,7-6,3 ms, orta birikim: 1,4-2,7 ms, ağır birikim: < 1,4 ms olarak kabul edilir.
Kardiyak Demir Birikimi
Talasemik hastalarda, kalp demir birikimi ile ilişkili aritmiler ve kalp yetmezliği en sık ölüm nedenini oluşturmaktadır. Bu yüzden miyokardiyal demir birikimini ölçen non- invaziv teknikler, kardiyak riski belirlemede yardımcı olabilir. Kardiak T2* MRI, kalp demir yoğunluğunu saptamada standardize bir yöntemdir. MRI T2*’ın 20 milisaniyenin üzerinde bulunması, kalpte normal demir birikimini tanımlarken,14–20 milisaniye arasındaki değerler hafif, 8-14 milisaniye arası orta şiddette ve 8 milisaniyenin altındaki değerler şiddetli demir yüküne karşılık gelmektedir. Kalp yetmezliği bulunan talasemik olguların çoğunda, kardiyak MRI (T2*) görüntüleme şiddetli demir birikimine işaret etmektedir. Buna karşın, karaciğer (R2 MRI) ve kalp demir birikimi (MRI T2*) arasında anlamlı bir ilişki bulunamamıştır ve bazı olgularda, karaciğer demir yoğunluğu düşük iken şiddetli kardiyak demir birikimi gözlenmiştir(57). Serum ferritini ile, karaciğer
demir yoğunluğu ve kardiyak fonksiyonlar arasında da anlamlı bir ilişki saptanmamıştır (58, 60). Tüm bu bulgular, serum ferritin seviyelerinin yanısıra, yılda bir (en fazla iki) kez karaciğer ve on yaş üzerinde kalp demir yoğunluğu izleminin, demir yükünü güvenli seviyelerde korumak açısından avantaj sağlayabileceğini göstermektedir (58).
D
e mir ş e l a s y onu n a b a şl a m a : Demir şelasyonu, düzenli transfüzyon birinci yılını doldurduğunda ve/veya 12-15 transfüzyon sonrasında ve/veya serum ferritin 1000 g/L düzeyine ulaştığında ve/veya karaciğer demir yoğunluğu 3,2 mg/g kuru ağırlığa ulaştığında başlatılır. Demir şelasyon kararında karaciğer demir yoğunluğunun saptanması koşulu yoktur (58) .
2.4.2.1. Demir Şelatörleri ve Klinik Kullanımı İdeal demir şelatörü;
• Fe+3 afinitesi ve spesifisitesi yüksek • Metabolizması yavaş
• Şelasyon etkinliği yüksek • Doku penetrasyonu iyi
• Demirin geri salınımına izin vermeyen • Negatif demir dengesini sağlayan
• Sadece aşırı demiri uzaklaştıran, demir bağımlı enzim sistemleriyle etkileşmeyen
• Toksik olmayan, yan etkileri kabul edilebilir tolerabilitesi iyi ve kullanımı kolay demir şelatörüdür (45, 58).
Desferoksamin (Desferal®, DFO): Altı değerlikli hidroksilamindir ve demire afinitesi yüksektir. Desferoksamin ile kardiyak hastalık geciktirilir veya önlenir, infeksiyona yatkınlık azaltılır, yaşam kalitesi belirgin şekilde yükselir (61, 62). Demir atılımı esas olarak idrardan olsa da, yüksek dozlarda safra yollarıyla da olur. İntravenöz, intramusküler veya subkutan uygulandığında aktiftir. Haftada 5-6 defa geceleri pompayla, 30-40 mg/kg dozunda, 8-12 saatlik subkutan infüzyonla uygulanır (52, 63). Desferoksaminin en sık görülen yan etkisi uygulama yerindeki eritem ve subkutan nodüllerdir. Özellikle yüksek dozlarda nörosensöriyel tipte işitme kaybı yapabilmektedir (64). Gece körlüğü, renk körlüğü ve görme alanı kaybı tanımlanmıştır (65). Bu nedenle, hastaların düzenli olarak altı ayda bir
odiyometrik ve oftalmolojik muayenelerinin yapılması gereklidir. Ayrıca iskelet toksisiteleri, yersinia enterokolitica sepsisi, anaflaksi, pulmoner fibrozis bildirilmiştir. Bu yan etkilerin görüldüğü hastalar, genellikle yüksek dozda DFO kullanan veya düşük ferritin düzeyi olan bireylerdir. Bu nedenle DFO kullanan hastalar için, DFO terapötik indeks hesabın kullanılması önerilmektedir (66).
Deferipron (Feriprox®, DFP): İlk kullanıma giren oral demir şelatörü
Deferipron’dur. 1980’li yıllarda klinik çalışmaları başlanmış ve 1990 sonlarında ruhsat almıştır. Standart tedavinin yetersiz kaldığı veya tolere edilemediği durumlarda demir yükünün tedavisinde kullanılabilen oral demir şelatörüdür. Deferipronun 75 mg/kg/gün 3 dozda başlanması önerilir. Bu dozların yetersiz bulunması halinde doz 100 mg/kg/gün’e yükseltilebilir (52). Desferoksamin-demir kompleksi lipofilik olduğundan membrandan kolaylıkla geçer ve dokulardaki toksik demirin atılmasını sağlar. Desferoksamine göre kalpteki demiri daha iyi attığı gösterilmiştir (67, 68). En önemli yan etkileri nötropeni (%5), agranülositoz (%0,6), kas ve eklem ağrıları (%10) ve gastrik (%6) yan etkileridir (69).
Kombinasyon tedavi: Transferrinden DFP ile alınan demir, DFO’ya
götürülerek normalde DFO’nun etki etmediği yerlerden, sinerjistik etkiyle demirin atılması sağlanmaktadır (70). Uluslararası oral şelatörler komitesi tarafından haftada 7 gün DFP (80-120 mg/kg/gün, 3 dozda) ve 3 gece DFO (40-60 mg/kg/gün) ile yapılan kombinasyon tedavilerinin; kalp ve diğer organlardan demirin atılmasında hızlı, etkin ve güvenilir olduğu gösterilmiştir. Özellikle DFO’ya uyumsuz, DFP’nin tek başına etkin olmadığı, demir yükünün hızla azaltılması gereken hastalarda (kök hücre transplantasyonu öncesi ya da ağır kardiyak yükü olanlar) önerilmektedir (63).
Deferasiroks (Exjade®, DFX): İki yaş ve üzerindeki transfüzyonel
hemosiderozisi olan hastaların tedavisinde kullanılmak üzere, 2005 yılında onay almıştır. Önerilen başlangıç dozu 20 mg/kg/gündür. Deferasiroks ve metabolitleri vücuttan öncelikle gaita yoluyla uzaklaştırılır (52). En sık görülen yan etkileri; deri döküntüsü (%10,8), serum kreatininde hafif artma (%38), gastrointestinal sistem (GİS) (%15,2) yakınmalarıdır (71). Deferasiroksun kalp hücreleri ve subsellüler kompartmanlara girebildiği ve kalp hücrelerinden demiri uzaklaştırdığı gösterilmiştir. Ancak yeni yayınlar önerilen 20-30 mg/kg dozunun idame demir
atılımını sağladığı, demir birikimin ağır olduğu kardiyak demir yükü yüksek olan hastalarda, dozun 40 mg/kg’a arttırılmasını önermektedir (72, 73).
Tablo III. Şelasyon tedavisinde kullanılan ilaçların özellikleri (63). Desferoksamin (DFO) Deferipron (DFP) Deferasiroks (DFX) Molekül ağırlığı 560 139 373 Doz 40 mg/kg/gün 75-100 mg/kg/gün 20-40 mg/kg/gün Uygulama Subkutan ya da İV sürekli infüzyon Oral günde 3 defa Oral Günde 1 defa
Yarı ömrü 20 dakika 1-3 saat 8-16 saat
Atılımı İdrar, fekal İdrar Fekal
Kardiyak demire etkisi Uyum sorunu, sürekli infüzyon daha etkin En etkin, Kalp yetmezliğinde DFO ile uygulanır.
Kardiyak demiri 3 yıl içinde uzaklaştırır.
Yan etkiler Lokal reaksiyon, alerji, iskelet toksisitesi, işitme ve görme bozukluğu, Yersinia enfeksiyonu GİS yan etkileri, Agranülositoz, karaciğer enzim yüksekliği, nötropeni, artralji, GİS yan etkileri, döküntü, karaciğer enzim yüksekliği, renal yan etkiler.
Avantaj 36 yıllık deneyim Kardiyak demiri en iyi uzaklaştırması
Günde tek doz uygulama
Dezavantaj Uygulanım ve uyum zorluğu
İlk yılda haftalık kan sayımı takibi
Pahalı
Kardiyak Disfonksiyonu Olan Hastalarda Şelasyon Tedavisi
Talasemili hastalarda; yoğun etkili bir şelasyon tedavisi ile özellikle erken dönemde (kalp yetersizliği bulguları gelişmeden önce) daha iyi yanıt alınmakta ve ileri evre hastaların bile aritmi ve kalp yetersizliği bulguları düzelebilmektedir.
Ağır kalp yetersizliği olan hastalarda; DFO 60-80 mg/kg/gün dozunda 24 saat sürekli infüzyon ve 75-100 mg/kg dozunda DFP ile kombine edilir. DFO 24 saat sürekli olarak verilmesinin sebebi; DFO kesilmesinden sonra, labil demirde ani yükselmeye bağlı kardiyak toksisitenin artabileceği endişesidir (52, 63).
2.4.3. Splenektomi
Hipersplenizm bulguları geliştiğinde yapılan splenektomi transfüzyon ihtiyacını ve dolayısıyla hemokromatozisi azaltır ve genellikle hipersplenizme bağlı transfüzyon ihtiyacı arttığında adölesanlarda uygulanır (49, 50).
Splenektomi endikasyonları şunlardır:
1. Kan transfüzyon ihtiyacının ilk ihtiyaca göre %50 ya da daha fazla artması,
2. Yıllık eritrosit transfüzyon ihtiyacının 250 ml/kg/yıl üzerinde olması, 3. Ağır lökopeni ve/veya trombositopeni olmasıdır.
Splenektomili talasemik hastalarda enfeksiyon, posttravmatik splenektomi olgularına göre daha yüksek mortaliteye sahiptir (22, 144). Sepsisten sıklıkla kapsüllü bakteriler (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza ve Neisseria meningitides) sorumludur. Hastalar splenektomiden en az 15 gün önce polivalan pnömokok aşısı, Haemophillus influenza type B, meningokok ve influenza aşıları ile aşılanmalıdır (49, 58, 74).
Splenektomili olguların % 75’de genellikle ılımlı, semptomsuz trombositoz izlenir. Splenektomili hastalarda, pulmoner emboli, portal ven trombozu ve derin ven trombozu gibi trombotik olaylar sıktır (58).
2.4.4. Talasemide Hematopoetik Kök Hücre Transplantasyonu
Kök hücre kaynağı olarak kemik iliği, periferik kan ve kord kanı kullanılabilir. Transfüzyon ve şelasyon gibi klasik yöntemlerdeki gelişmelere rağmen bugün için beta talasemili hastalarda tek kesin tedavi yöntemi kemik iliği transplantasyonudur. HLA uygun vericisi olan ağır talasemi hastalarında ciddi komplikasyonlar gelişmeden kemik iliği transplantasyonu erken dönemde yapılırsa sonuçlar oldukça başarılıdır. Başarı oranı %58-91 arasında bildirilmektedir. Başarı Klas I olgularda (düzenli şelasyon uygulanan, karaciğer 3cm’den küçük ve fibrozisi olmayan olgular) daha yüksektir (51, 74, 75).
2.5. β-Talasemi Majorlü Hastalarda Rutin Kontroller 1. Düzenli transfüzyon alan hastaların izlenmesi: a. Eritrosit fenotipi (transfüzyondan önce)
b. Öykü, aylık fizik muayene.
c. Transfüzyon öncesi ve sonrası tam kan sayımı ölçümü ve kaydı.
d. Yılda iki kez indirekt antiglobulin tarama testi (veya direkt Coombs testi pozitif olduğunda).
e. Her üç ayda bir serum aspartat aminotransferaz ve alanin aminotransferaz, bilirubin, gamma glutamil transferaz, laktat dehidrogenaz, alkalen fosfataz, albümin, total protein ve ferritin düzeyleri.
f. Hepatit A ve B paneli (aşıdan önce).
g. Yıllık Hepatit C antikoru (eğer antikor pozitifse polimeraz zincir reaksiyonu ile HCV RNA tayini).
h. Yıllık protrombin zamanı ve parsiyel tromboplastin zamanı. i. Transfüzyondan beş yıl sonra (veya hepatomegali varsa) karaciğer biyopsisi.
2. Kardiyak izlem (transfüzyondan beş yıl sonra): a. Yıllık elektrokardiyografi, ekokardiyogram.
b. 12 yaşın üstündeki hastalarda 24 saatlik Holter monitorizasyonu. c. Kardiyoloji konsültasyonu, büyük yaştaki hastalarda magnetik rezonans görüntüleme, stres testi.
3. Endokrin ve osteoporoz izlemi:
a. Yıllık TSH, serbest T4, parathormon, kalsiyum, inorganik fosfor, büyüme hormonu düzeyleri.
b. Yıllık glukoz tolerans testi.
c. 12 yaşın üstündeki hastalarda gonadotropin ve östradiol veya testosteron düzeyleri.
d. Yıllık kemik mineral dansitesi, kemik yaşı, 24 saatlik idrar kalsiyum, k r e a t i n i n , hidroksiprolin ölçümleri.
e.Yılda iki kez serum kalsiyum, inorganik fosfor, alkalen fosfataz, 1,25-dihidroksivitamin D düzeyleri (76).
2.6. Kalp Hızı Değişkenliği 2.6.1. Tanım
Kalp hızı değişkenliği (KHD) sinüs hızında zaman içinde meydana gelen anlık değişiklikler ya da ortalama kalp hızı çevresindeki kalp hızı dalgalanmaları olarak tanımlanabilir (77). Ani ölüme yol açabilecek ventriküler aritmiler; aritmojenik odak, aritmojenik tetikleme ve otonomik tonustaki dalgalanmalar gibi üç değişik faktörün ortak etkisi ile ortaya çıkmaktadır. Aritmojenik tetiklemeyi (ventriküler ektopik aktivite) saptamada holter kayıtları kullanılırken, otonomik tonustaki dalgalanmaları belirlemede KHD’den yararlanılmaktadır (77).
Sağlıklı bir kalpte atımlar saat gibi düzenli değildir. Egzersiz, fiziksel ve mental stres, solunum ve metabolik nedenlere bağlı olarak kalp hızında otonomik tonusla ilgili değişiklikler olmaktadır. Sempatik ve parasempatik denge hakkında bilgi veren kalp hızı değişkenliği analizi kardiyak otonomik tonusun bir ölçütü olarak kullanılmaktadır (77). Son 20 yılda özellikle erişkinlerde yapılan çalışmalarla kalp nedenli ani ölümlerle otonom sinir sistemi arasında belirgin bir ilişki olduğu gösterilmiştir. Artmış sempatik aktivite ya da azalmış parasempatik aktivite ile ölümcül aritmilere eğilim arasında yakın bir ilişki olduğu saptanmıştır (77).
İlk kez 1965 yılında Hon ve Lee kalp atımları arasındaki mesafe değişimlerini izleyerek, fetal distresi değerlendirme amacıyla KHD’yi kullanmışlardır. 1970’lerde Ewing ve arkadaşları diyabetik hastalarda otonomik nöropatiyi tespit edebilmek için KHD’yi kullanmışlardır (78). Kalp hızı değişkenliğinin 1980’lerden itibaren özellikle akut miyokard infarktüsü sonrası mortalitenin güçlü bir göstergesi oluğu saptanmıştır (79, 80). Özellikle erişkin çalışmalarında ani kardiyak ölümlerle otonom sinir sistemi (OSS) arasında belirgin bir ilişki olduğu gösterilmiştir. Azalmış KHD’ye sahip konjestif kalp yetersizliği (KKY) olan ya da miyokard infarktüsü (MI) geçiren hastalarda, ani kardiyak ölümün daha sık görüldüğü bildirilmiştir (81, 82).
2.6.2. Kalp Hızı Değişkenliğinin Fizyolojisi
Kalp hızı değişkenliği EKG’de ardışık RR aralık analizlerine dayanan basit bir yöntemdir. Sağlıklı kişilerde sinüs ritminde kalp atım aralıklarının sürekli olarak değişmesi fizyolojiktir. Temel olarak kalp hızındaki bu periyodik dalgalanma solunum, termoregülasyon ve barorefleks mekanizmalar ile oluşur. Kardiyak otomatisite belirgin olarak OSS’ nin kontrolü altındadır (83, 84).
Kalp hızı üzerine parasempatik etki asetilkolin salgısıyla, sempatik etki ise epinefrin ve norepinefrin aracılığı ile olmaktadır. Kalbin otonomik kontrolü, sempatik ve parasempatik sistemler arasındaki denge tarafından sağlanmaktadır. Egzersiz, fiziksel ve mental stres, solunum ve metabolik nedenlere bağlı olarak kalp hızında otonomik tonusla ilgili değişiklikler olmaktadır. Kalp hızı değişkenliği analizi kardiyak otonomik tonusun bir ölçütü olarak kullanılmaktadır (83).
Kalp hızı değişkenliği, kalp atımlarının bir zaman süresince kaydedilmesinden sonra, her bir kalp atımının kendisinden önceki atıma göre ne kadar süre sonra ortaya çıktığı hesaplanarak ortaya konmaktadır. Sinoatriyal uyarıyı esas yansıtan p dalgaları olmasına rağmen, EKG’de diğer dalgalara göre oldukça yüksek voltajlı, hem de hızlı yükselen bir pik olduğundan saptanması daha kolay olan R dalgası, KHD analizinde kullanılmaktadır (85).
2.6.3. Ölçüm Yöntemleri
Beş dakikalık kısa ya da 24 saatlik uzun süreli (holter) EKG kayıtları üzerinden KHD analizleri yapılmaktadır. Kalp hızı değişkenliğinin ölçümü, zaman bağımlı (Time Domain Methods) ve frekans bağımlı (Frequency Domain Methods) olmak üzere iki yöntemle yapılır (86).
2.6.3.1. Zaman Bağımlı Yöntem
Holter EKG kayıtlarından kalp hızı, normal QRS’ ler ve bu QRS’ ler arasındaki aralıkların ölçülmesi esasına dayanır (87, 88). Zaman alanlı yöntemde süreklilik gösteren bir EKG kaydında, her QRS kompleksi ile ardışık QRS kompleksleri arasındaki süre bulunarak herhangi bir zamanda alınan kalp hızı veya birbirini izleyen normal kompleksler arasındaki mesafe (normal-normal (NN) aralıkları) belirlenir. Kayıtlardan ortalama NN aralığı, ortalama kalp hızı, en uzun ile en kısa NN aralığı arasındaki fark gibi çeşitli değişkenler hesaplanır (86,89). Bu amaçla geliştirilen ve en sık kullanılan indeksler tabloda özetlenmiştir (Tablo II) (86, 89, 90).
SDNN: Ardışık normal QRS kompleksleri arasındaki sürenin (NN aralığı) standart sapmasıdır. Kayıt süresindeki değişkenlikten sorumlu tüm siklüs bileşenlerini yansıtır. SDNN kayıt süresinden etkilenmektedir. Kayıt süresi azaldıkça
değerler azalırken, kayıt süresi arttıkça artış gösterir (90). SDNN negatif bir risk belirtecidir. Yüksek SDNN düşük risk durumunu gösterir (91).
SDANN: Yirmi dört saat süresince beşer dakikalık kayıtların ortalama NN aralıklarının standart sapmasıdır (90).
SDNN indeksi: Yirmi dört saat süresince beşer dakikalık kayıtların NN aralıklarının standart sapmalarının aritmetik ortalamasıdır. Kalp hızında beş dakikadan daha kısa süreli olan değişiklikleri belirler (90).
rMSSD: Ardışık NN aralıkları arasındaki farkın karekökünün aritmetik ortalamasıdır. Bu belirteç genel olarak vagal modülasyonu gösterir.
rMSSD ve PNN50, KHD’nin kısa süreli bileşenleri hakkında bilgi verir ve kalp hızındaki yüksek frekanslı değişimleri yansıtırlar. Kalp hızındaki diürnal etkilerden bağımsız olup vagal yoldan düzenlenen otonom tonustaki değişiklikleri yansıtırlar. Yüksek değerler genel olarak düşük SDNN değerleri ile birliktedir (87, 92, 93, 94).
SDNN, SDANN ve SDNN indeksi’ nde diürnal etkileşim söz konusudur ve kalp hızında solunuma bağlı oluşan kısa süreli değişikliklerin katkısı azdır (87).
NN50: Ardışık NN aralıkları arasındaki farkın 50 milisaniyenin (ms) üzerinde olduğu aralık sayısıdır (9).
pNN50: NN50 sayısının toplam NN aralığı sayısına oranıdır.(90)
HRV triangular indeks: NN aralıklarından elde edilen verilerin geometrik şekle dönüştürülmesinden elde edilen bir parametredir. NN aralıklarının dağılım yoğunluğunun, maksimum dağılım yoğunluğu değerine bölünmesiyle elde edilen dağılım yoğunluğunun integralidir. Yüksek frekanslardan ziyade düşük frekanslardan etkilenir. Doğru değerlendirme için yeterli sayıda NN intervali olmalıdır. En az 20 dakikalık, tercihen 24 saatlik kayıt gerekir (90).
Tablo IV. Kalp hızı değişkenliğinin zaman aralıklı parametreleri.
Değişken Tanım
Ortalama NN (ms) İki kalp vurusu arasındaki ortalama çevrim uzunluğu SDNN(ms) Kayıt boyunca bütün NN aralıklarının standart sapması SDNN indeksi (ms) Her beş dakikalık kayıt bölümlerinin NN aralıklarının
standart sapmasının ortalaması
SDANN (ms) Kayıt boyunca beş dakikalık kayıt bölümlerinin ortalama NN aralıklarının standart sapması
rMSDD (ms) 24 saatlik kayıtta ardaşık NN aralıklarının farklarının karelerini toplamının karekökü
NN50 sayısı Tüm kayıt boyunca aralarında 50 ms den fazla fark olan komşu NN aralığı sayısı
pNN50 (%) NN 50 sayısının toplam tüm NN sayısına oranı
Trianguler indeks* Tüm NN aralık sayısının histogram yüksekliğine oranı NN: Normal-Normal aralıklar, ms: milisaniye, *Geometrik ölçüm
Avrupa Kardiyoloji Derneği ve Kuzey Amerika Pacing ve Elektrofizyoloji Derneği tarafından 1996 yılında ortak yayınlanan KHD kılavuzunda zaman alanlı ölçümlerden dört tanesinin kullanımı önerilmiştir. Bu parametreler KHD'nin tüm bileşenleri hakkında bilgi veren SDNN ve triangular indeks, KHD’ nin uzun süreli bileşenleri hakkında bilgi veren SDANN ve KHD'nin kısa süreli bileşenleri hakkında bilgi veren rMSSD’ dir (86).
2.6.3.2. Frekans Bağımlı Yöntem
Kalp hızı değişkenliği sinyalleri güç spektral yoğunluğu analizleri kullanılarak, spektral bileşenlere ve şiddetlerine ayrıştırılabilir. Spektral analizler, 2 ile 5 dakika arasında değişen kısa dönem veya 24 saatlik uzun dönem, KHD kayıtları için yapılmaktadır. Bu yöntemle kalp hızı sinyalleri, frekans ve yoğunluklarına göre ayrılır. Değişik frekanslardaki periyodik kalp hızı dalgalanmalarından faydalanılarak kalp hızındaki tüm değişme miktarları hakkında bilgi edinilir (Tablo III) (86, 89, 95).
Güç spektral yoğunluğu analizi kullanılarak yapılan ölçümler 0-0,5 Hertz arasında değişen 4 frekanstan oluşmaktadır. Bu bileşenler; ultra düşük frekans (ULF), çok düşük frekans (VLF), düşük frekans (LF) ve yüksek frekans (HF) olarak
tanımlanmaktadır. Bu frekans bantlarından en sık LF, HF ve bunların oranı (LF/HF) kullanılmaktadır (86). Frekans analizinin HF esas olarak parasempatik aktivite için başlıca belirleyici olduğu konusunda görüş mevcuttur. LF, hem sempatik hem parasempatik sistemi yansıtmakla beraber LF’ nin artması ağırlıklı olarak sempatik etkiyi yansıtır. LF/HF oranı ise LF ve HF’ deki değişimlere bağlı olarak farklılık göstermekle birlikte, çoğu araştırma LF/HF oranındaki artışın sempatik aktivite egemenliğini gösterdiğini vurgulamıştır. VLF ve ULF bileşenleri ile fizyolojik olaylar arasındaki ilişkiler net olarak bilinmemektedir.(86, 92, 96)
Tablo V. Kalp hızı değişkenliği frekans aralıklı parametreleri
Parametre Frekans Özellikleri
HF (ms2) (Yüksek FB) 0.15-0.4 PS aktivasyon. Solunumdan etkilenir. LF (ms2) (Düşük FB)
0.04-0.15 Sempatik ve PS tonüsü yansıtır. Termoregülasyon ve periferik vazomotor aktivite ile ilgili
VLF (ms2)
(Çok düşük FB)
0.003-0.04 Net bir bilgi yok ULF (ms2)
(Ultra düşük FB)
<0.003 Net bir bilgi yok
HF: Yüksek Frekans, LF: Düşük Frekans, VLF: Çok Düşük Frekans, ULF: Ultra Düşük Frekans, FB: Frekans Bandı
Zaman bağımlı parametreler ile frekans bağımlı parametrelerin birbirleriyle güçlü bir şekilde korele olduğu gösterilmiştir. SDNN total güç ile, SDNN indeksi VLF ile, SDANN ULF ile, RMSSD ve pNN50 HF ile korele olan KHD parametreleridir (97, 98, 99).
2.6.4. Kalp Hızı Değişkenliğinin Klinik Kullanımı
Kardiyak hastalıklar ön planda olmakla birlikte, birçok hastalıkta ve hasta grubunda otonom işlevlerin değerlendirilmesi için KHD kullanılmıştır. Akut miyokard enfarktüsü sonrası risk belirlemede ve diyabetik nöropatide erken uyarıcı bir işaret olarak kullanımı kabul görmüştür. Bunlar dışında; inme, multipl skleroz,
son dönem böbrek yetersizliği, hipertansiyon, kanser, glokom, kardiyomiyopati ve kapak hastalıkları gibi bazı hastalıklarda da KHD’nin değiştiği gösterilmiştir (81, 95, 97, 100).
Akut miyokard enfarktüsü sonrası, KHD’deki azalmanın, mortalite ve aritmik komplikasyonlar açısından değerli bir belirleyici olduğu gösterilmiştir. Transmural enfarktüsten sonra hem vagal hem sempatik sistem etkilenirken, subendokardiyal enfarktüste yalnız parasempatik sistem zarar görmektedir. Baskılanmış vagal aktivite ise ventriküler aritmilerin ve kardiyak ani ölümlerin zemininde önemli bir rol oynamaktadır (80, 86, 101).
Kardiyak otonomik fonksiyon bozukluğu, diabetes mellitusun erken ve sık olarak görülen bir komplikasyonudur. Hastaların bir kısmında ilk tanı konulduğu anda otonomik disfonksiyon mevcuttur. Klinik olarak nöropati bulguları ortaya çıktıktan sonra 5 yıllık mortalite %50 civarındadır. Bu nedenle subklinik otonomik fonksiyon bozukluğunun erken dönemde belirlenmesi, hem risk analizi hem de tedavi planı açısından önemlidir. KHD’ nin azalması, diyabetik otonomik nöropatinin en erken belirtisi ve subklinik dönemde tanı konmasına yardımcı önemli bulgularından biri olarak kabul edilmektedir (102, 103).
Bunların yanı sıra KHD özellikle çocukluk çağı obezitesi ve bununla birliktelik gösterebilen hipertansiyon, insülin direnci ve metabolik sendrom gibi hastalıklarda kardiyovasküler risk profilinin belirlenmesi ve otonomik bozuklukların ortaya konulmasında güvenilir bir yöntem olarak karşımıza çıkmaktadır (102, 103).
Anemi ile seyreden vitamin B12 eksikliği, orak hücreli anemi ve talasemi majorlu hastalarda yapılan birçok çalışmada kardiyak otonomik fonksiyonların zarar gördüğü gösterilmiştir (104, 105, 106).
3.GEREÇ VE YÖNTEMLER
Bu çalışma Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı’nda, Ekim 2012 ile Ağustos 2013 tarihleri arasında gerçekleştirildi. Çalışmamızda Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hematolojisi ve Onkolojisi
Bilim Dalı’nda ve Çocuk Kardiyolojisi Bilim Dalı’nda takipli olan 30 tane beta talasemi major tanılı hasta ile 30 sağlıklı kontrol grubu karşılaştırılarak 24 saatlik holter elektrokardiyografi incelemesi yapıldı.
Hastalar için cinsiyet, tanı yaşı, takip süresi, ilaç kullanım öyküsü, aylık ve yıllık transfüzyon miktarı, splenektomi öyküsü bilgilerini içeren bir form oluşturuldu. Hasta grubunun fizik muayenesi yapılarak bulgular (tartı, boy, vücut yüzey alanı, kan basıncı, kalp tepe atımı sayısı) çalışma formuna kaydedildi. Tam kan sayımı ile serum ferritin düzeyleri çalışıldı.
Talasemi major tanılı hastalar ferritin değerlerine göre: ferritin değeri 1500-2500 ng/ml arasında olanlar Grup I, 2501-5000 ng/ml arasında olanlar Grup II, 5000 ng/ml’ d e n f a z l a olanlar Grup III olarak üç gruba ayrıldı. Holter monitörizasyonla hastaların hemodinamisi, ferritin düzeyi ile korele olarak kalp hızı değişkenliklerinin zaman ve sıklık değişkenlik analizleri yapıldı. Hastalar eritrosit transfüzyonu alan ve demir şelasyon tedavisi uygulanan 4-18 yaş arası talasemi major tanılı çocuklardan seçildi. Son altı ay içerisinde kardiyak aritmi yapabilen ilaç kullanan, kardiyak disfonksiyona neden olan sekonder hastalığı olanlar çalışma dışı bırakıldı.
Kontrol grubu yaş ve cinsiyet dağılımı benzer, anamnez, fizik muayene ve laboratuvar incelemeleri sonucunda herhangi bir kardiyovasküler hastalığı bulunmayan sağlıklı çocuklardan oluşturuldu. Diabetes mellitus, hipertansiyon, disritmi, hipertiroidi, kronik böbrek yetersizliği, migren, epilepsi, OSS’yi etkileyebilecek ilaç kullanınımı gibi holter bulgularını etkileyebilecek hastalığı olan çocuklar çalışmaya alınmadı.
Tüm TM’li olgular (Grup I, Grup II, Grup III) ve kontrol grubuna ekokardiyografi ve 24 saatlik holter elektrokardiyografi incelemesi yapıldı.
Araştırma boyunca Dünya Tıp Birliği Helsinki Bildirgesi’nin klinik uygulamaları ve iyi laboratuvar uygulamaları kurallarına uyuldu. Çalşmaya alınan tüm çocukların ailelerine çalışma hakkında ayrıntılı bilgi verildi ve bilgilendirilmiş onam formu alındı. Bu çalışma için Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurul Başkanlığından izin alındı.
Holter kayıtları Der Mar Reynolds Pathfinder holter EKG cihazı ile alındı. Holter kayıtları manuel olarak artefaktlardan arındırıldıktan sonra cihazın otomatik
