15
14 / Özel Sayı 1 / 2011 (15-18)14 / Suppl 1 / 2011 (15-18)
Safi ye TUNCER
D
ERLEME
EKLEM KIKIRDAĞININ MEKANOBİYOLOJİSİ
ÖZ
C
anlı organizmalar, biyolojik uyarılar yanında çeşitli mekanik uyarılara da maruz kalırlar. Mekanobiyoloji, bu mekanik kuvvetlerin etkilerini inceleyen bilim alanıdır. Hücre düzeyinde, dokuları yapısı, bileşimi ve işlevlerinin düzen-lenmesinde bu mekanik kuvvetler etkilidir. Eklem kıkırdağı da hareket esnasın-da yoğun ve tekrarlayan yüklenmelere maruz kalan bir dokudur. Eklem kıkır-dağının yük taşımaya son derece uygun olan yapısal, biyokimyasal ve mekanik özelliklerinin gelişmesi ve korunması dokunun fi zyolojik sınırlarda yüklenmesini gerektirmektedir. Eklem dokularına binen yükün, aşırı ve kıkırdağın karşılaya-bileceğinden daha fazla olması osteoartrit sürecinin başlamasına neden olabilir. Eklem dokularında oluşan mekanik zorlanmalar ve osteoartrit süreci arasındaki ilişkinin tanımlanması için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.Anahtar Sözcükler: Osteoartrit; Eklem Kıkırdağı; Mekanik, Biyoloji
R
EVIEW
A
RTICLE
THE MECHANOBIOLOGY OF ARTICULAR CARTILAGE
A
BSTRACT
L
iving organisms are subjected to various mechanical stimuli as well as biological ones. Mechanobiology is the fi eld that studies the infl uences of these mechanical forces. At the cellular level, the structure, composition and function of the tissues are regulated by mechanical forces acting on the cells. Articu-lar cartilage, is a load bearing tissue which is exposed to high and repetitive mechanical forces during movement. Physiological joint loading is essential for the maintenance of the structural, biochemical and mechanical properties of normal articular cartilage. Abnormal mechanical loading that exceeds the tolerance of cartilage may lead to osteoarthritic process. Further research is necessary to defi ne the relation between osteoarthritis and mechanical stress on articular tissues.Key Words: Osteoarthritis; Cartilage, Articular; Mechanic, Biology İletişim (Correspondence)
Safi ye TUNCER
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı, ANKARA
Tlf: 0 312 508 23 49 Faks: 0 312 309 41 32
16
THE MECHANOBIOLOGY OF ARTICULAR CARTILAGE
TURKISH JOURNAL OF GERIATRICS Supplement 4, 2011
T
üm canlı organizmalar, yaşamlarını biyolojik veme-kanik etkiler altında sürdürürler. Bu meme-kanik uyarıların, hüc-re, doku, organ ve tüm organizma düzeyinde; yapı, bileşim ve işlevler üzerinde biyolojik etkileri olduğu bilinmektedir (1-4). Mekanik uyarıların çeşitli eksternal ve internal kaynak-ları vardır. Yer çekimi, beden üzerine etki eden en önemli fi ziksel etkendir. Eksternal yükler, hücrelerin fonksiyonları-na bağlı olarak çevrelerinden gelen gerici (tensil), sıkıştırıcı (kompresif) ve makaslayıcı (shear) yüklenmelerin ayrı ayrı veya birlikte oluşturdukları kuvvetlerdir (2). Dokularda olu-şan eksternal mekanik uyarılara örnek olarak, kan akımının damar duvarlarına yaptığı basınç, hareket esnasında kas kasılmalarının kemik ve kıkırdak dokuları üzerinde oluştur-duğu yüklenme ve nefes alıp verirken akciğer dokularında oluşan gerilim sayılabilir (1). Mekanik uyarıların şiddeti do-kudan dokuya farklılık göstermektedir. Kan akımı sırasında damar duvarında düşük düzeyde mekanik yüklenme oluşur-ken, yürürken kemik ve kıkırdaklarda oluşan mekanik yükler çok yüksek düzeylere ulaşabilmektedir (5). İnternal mekanik uyarılar ise, hücrelerin kendi içlerinde oluşan ve “intrasel-lüler gerilim” adı verilen kuvvetlerdir (6). Mekanik uyarılar, doku ve organ fonksiyonları üzerinde aynen biyolojik etken-ler gibi belirleyici bir role sahiptir. Bu nedenle, mekanik uya-rılar şeklindeki fi ziksel etkenlerin, hem fi zyolojik süreçler hem de patolojik hastalık süreçleri üzerinde önemli bir yere sahip olduğu düşünülmektedir. Bu patolojik süreçlerin başında osteoporoz ve osteoartrit gibi kas-iskelet sistemi hastalıkları gelmektedir.
Mekanobiyoloji Nedir?
Mekanobiyoloji, mekanik uyarıların canlı organizmalar üzerindeki etkilerini inceleyen bilim dalı olarak tanımlan-maktadır. Biyomekanik, biyolojik yapıların mekanik işlev-lerini nasıl yerine getirdiği üzerinde çalışır. Mekanobiyoloji ise, bu yapılarda mekanik uyarılarla oluşan biyolojik olay-lar, hücrelerin mekanik uyarıları nasıl algıladığı ve bunları nasıl yapı ve/veya fonksiyonda değişiklikler oluşturacak şekilde biyokimyasal cevaplara dönüştürdüğü üzerinde yo-ğunlaşmaktadır. Bu bağlamda, hücrelerin yapısal mekanik özellikleri, mekanik uyarıların biyolojik sonuçları ve fi zyopa-tolojik süreçlerdeki rolleri ele alınmaktadır. Mekanobiyoloji; moleküler biyoloji, biyofi zik, biyomekanik, tıp mühendisliği, biyoteknoloji ve klinik tıp disiplinlerinin ortak çalışma alanını oluşturmaktadır. Mekanobiyolojik yaklaşımlar, birçok vücut sistemi üzerinde subsellüler düzeyden başlayarak hücre, doku ve organlara kadar geniş bir boyutta uygulama alanı bulmaktadır. Mekanobiyoloji alanındaki gelişmelerin klinik tıp alanına önemli katkılar sağlaması beklenmektedir. Temel fi zyolojik ve patolojik süreçlerin mekanobiyolojik temelleri-nin aydınlatılması ile hastalık süreçleritemelleri-nin daha iyi anlaşıl-ması ve yeni tedavi yöntemlerinin geliştirilmesi umulmakta-dır(7). Ayrıca, hücre ve dokuların mekanik davranışlarının daha iyi anlaşılması ile özellikle kemik ve kıkırdak gibi yük
taşıyan dokularla ilgili olan doku mühendisliği ve rejeneratif tıp alanlarına da katkı sağlanması beklenmektedir.
Hücre Mekanobiyolojisi
Mekanik uyarıların etkileri beden, organ, doku ve hüc-re düzeylerinde çeşitli ölçeklerde ele alınabilir. Canlının te-mel yapısal ve fonksiyonel ünitesi olan hücreler, ait oldukları dokuya özgül fonksiyonlarını yerine getirmek için genetik bilgiyi kullanarak çeşitli biyomolekülleri sentez ederler; enerji kullanırlar; çeşitli uyarıları iletir ve çevrelerinden gelen uyarı-lara cevap verirler (8). Mekanik uyarıların, hücrenin, yaşam döngüsü ve biyomoleküllerin sentezi gibi temel biyolojik fonksiyonları üzerinde çok önemli rolü olduğu bilinmektedir. Sözü edilen bu hücresel süreçlerin çoğu mekanikle ilişkili-dir. Mekanik uyarılar, beden, organ, doku ve hücre basa-makları ile moleküler düzeye doğru iner. Bu arada, hücre düzeyinde oluşan gen ekspresyonu, hücre proliferasyonu ve differansiasyonu ve matriks proteinleri, sitokinler ve büyü-me faktörlerinin sentezi gibi çeşitli biyolojik cevaplar oluşur ve bunlar, doku yapısında farklılaşma şeklinde daha büyük ölçekli değişikliklere dönüşür (7). Böylece, mekanik yükler, dokuların yapı, bileşim ve fonksiyonlarının düzenlenmesin-de rol oynamaktadır.
Mekanik etkinin, hücre fonksiyonları üzerine olan etki-sinin incelenme sürecinde; 1881’de Roux tarafından sinir, kas, bağ dokusu hücreleri başta olmak üzere birçok hücre-nin basınç ve gerilim etkisi ile fonksiyonel uyum geliştirdiği şeklinde “fonksiyonel adaptasyon” kavramı tanımlanmıştır (4). 1892’de Wolf tarafından tanımlanan ve kemiğin fonk-siyonuna uygun olarak biçimlendiğini öngören yasa ise, günümüzde “doku remodellingi” olarak bilinen kavramın temelini oluşturmaktadır (9).
Bugün için hücreler, sadece dinamik çevrelerine uyum sağlama yeteneğine değil, aynı zamanda ekstrasellüler mat-riks yapısını etkileyerek, çevrelerindeki mekanik ortamı da değiştirme yeteneğine sahip olan akıllı “mikromakineler” olarak görülmektedir (10). Birçok dokuda, hücreler, değişik derecelerde sıkışma, gerilme, makaslanma ve hidrostatik basınç şeklinde çeşitli yüklenmelere maruz kalmaktadır ve bu mekanik yükler, ekstrasellüler matriksin yapımı ve yıkı-mı şeklinde hücresel fonksiyonların düzenlenmesinde rol oynamaktadır. Yüklenme ile oluşan hücresel cevapların, yükün tipi, miktarı ve süresine bağlı olduğu bilinmektedir (1,4). Hücrelerin mekanik sinyalleri algılayarak bunları mo-leküler biyokimyasal işlemlere dönüştürmesi işlemi “meka-notrandüksiyon” olarak adlandırılmaktadır(1-7). Hücreler üzerinde mekanik kuvvetlerin biyolojik etkileri oldukça iyi anlaşılmış olmakla birlikte, bu uyarıların biyolojik cevaplara nasıl dönüştürüldüğü yani mekanotrandüksiyon mekaniz-maları henüz tam olarak açıklığa kavuşmamıştır. Mekanik uyarıların hücre içine iletimi için temel yol olarak, ekstrasel-lüler matrikste yer alan ve hücre iskeleti ile bağlantıları olan integrinler ve gerilimle aktive olan iyon kanalları üzerinde durulmaktadır(2,4).
17
EKLEM KIKIRDAĞININ MEKANOBİYOLOJİSİ
TÜRK GERİATRİ DERGİSİ Özel Sayı 4, 2011
Kas-iskelet Sistemi Mekanobiyolojisi
Mekanik kuvvetlerle ilişkisi en belirgin olan sistem, hareket şeklinde bir mekanik fonksiyonu yerine getiren kas-iskelet sistemidir. Bu sistemi oluşturan kemik, kıkırdak, bağ, tendon ve kas dokuları ve bu dokulara ait hücreler olan oste-ositler, kondroste-ositler, fi broblastlar, tenositler ve kas hücreleri günlük yaşam içinde yüksek düzeylerde mekanik yüklenme altında çalışan dokular ve hücrelerdir (11). Tendon ve liga-manlarda fi broblastlar, temel olarak tensil streslere, kıkırdak doku kondrositleri ve kemik doku osteositleri ise hem tensil hem de kompresif ve shear streslere maruz kalmaktadırlar (2). Osteoartrit ve osteoporoz gibi iki önemli kas-iskelet sis-temi sorununun temelinde, mekanik uyarılarla düzenlenen biyolojik fonksiyonlarda patolojik düzeylerde sapmaların söz konusu olduğu düşünülmektedir. Mekanobiyoloji alanındaki gelişmelerin, bu hastalıkların klinik tablolarının daha iyi an-laşılmasında, ayrıca bu hastalıklardan korunma ve tedavile-rinde de gelişme sağlaması beklenmektedir.
Eklem Kıkırdağı Mekanobiyolojisi
Eklem kıkırdağı, sinovyal eklemleri oluşturan kemikle-rin ekleme bakan yüzeylekemikle-rini kaplayan ve eklemin temel yük taşıyan yapısını oluşturan bağ dokusudur. Eklem kıkırdağı, eklemlerin hareketi esnasında kompresyon ve shear kuvvet-lerin bileşiminden oluşan yoğun ve tekrarlayan yüklenmele-re maruz kalan bir dokudur (12). Fizyolojik sınırlarda statik yüklenmeler yanında merdiven çıkmak gibi aktivitelerde, kıkırdağa binen yüklerin düzeyleri oldukça yüksektir.(13). Eklem kıkırdağının mekanik yüklenme ile ilişkili 3 temel iş-levi vardır: (a) şekil değişimi yolu ile dokunun yükle temas alanını genişleterek zorlanmayı azaltmak, (b) interstisiyel su kapsamı ile hidrostatik basıncı artırarak, matriksi ve kondro-sitleri korumak, (c)sürtünmeyi azaltarak hareketi kolaylaştır-mak (14). Kıkırdağın bu işlevleri yerine getirmesi özel yapısı ile mümkün olmaktadır. Kıkırdağın katı ve sıvı bileşenlerden oluşan yapısı içinde yük, hem katı bileşenlerde oluşan ge-rilim hem de sıvı bileşende artan basınçla karşılanmaktadır (15,16).
Eklem kıkırdağının yapısı, doku hacminin %1-2’sini oluşturan kondrositler ile üç boyutlu bir kollajen fi bril ağı içinde sıkışmış proteoglikanlar ve matriks proteinlerinden oluşan bir ekstrasellüler matriks ve sıvı bileşen olarak sudan meydana gelir. Ekstrasellüler matriksin yapım ve yıkımın-dan kondrositler sorumludur. Kondrositlerin, yüklenme ile şekilleri, basınçları ve kimyasal ortamları değişmekle birlikte, yük taşımaya herhangi bir katkıları yoktur (15,16). Kond-rositlerin, mekanik yüklere karşı biyokimyasal işlemlerle ce-vap verdiği bilinmektedir(5). Ekstrasellüler matriks, kıkırda-ğın yük altında şeklini, esnekliğini ve direncini korumasını sağlar (15). Eklem kıkırdağının, madde olarak sıvı ve katı bileşenlerden ve katmanlardan oluşan yapısı, ekleme binen yükleri karşılamak için çok uygundur. Kıkırdak, yüzeyden subkondral kemiğe doğru yüzeyel bölge, orta bölge, derin
bölge ve subkondral kemiğin üstünde yer alan kalsifi ye kı-kırdak bölgesi olmak üzere katmanlı bir yapıya sahiptir. Her katmanda kondrositlerin yapısı ve dağılımı ile matriksin ya-pısı, bileşimi ve fonksiyonu farklıdır (12,15). Ekleme yük bi-nince yüzeydeki katman sıvı kaybederek sertleşir ve dirençli bir yük taşıma alanı oluşturur. En derin katmanda sıvı akımı ihmal edilecek kadar düşüktür. Yük, tüm katmanlarda olu-şan sıvı basıncı ile karşılanır, oluolu-şan gerilimleri ise kollajen ağ dengeler. Kıkırdağın, fi zyolojik yüklere dayanabilmesi, ESM’nin bileşimi ve yapısal bütünlüğüne bağlıdır. Fizyolo-jik düzeyde yüklenmeler, dokunun fonksiyonuna uyumunu artıracak şekilde, hücrelerin matriks metabolizmasını devam ettirmelerini sağlar. Kollajen fi bril ağı, gerici ve makaslayıcı yüklere, agrekan ve diğer proteoglikanlar sıkıştırıcı yüklere karşı dokunun dinamik gücünü oluştururlar. Bu fonksiyonel dayanışma, katmanlı yapı ile uyumludur (14,15)
Eklem kıkırdağının sözü edilen ve yük karşılamaya son derece uygun olan yapısal, biyokimyasal ve mekanik özelliklerin gelişmesi ve korunması dokunun fonksiyonel olarak yüklenmesini gerektirir. Yüklenmeye maruz kalan ve kalmayan alanlarda kıkırdak yapısında gözlenen yapı farklılıkları, matriks bileşiminin düzenlenmesinde mekanik uyarıların etkisini ortaya koymaktadır (5). Ekleme yük bin-mesi ile hücre ve matriks deformasyonu, doku içinde sıvı ve elektrik akımları, basınç farkları ve bunlara bağlı olarak çeşitli yönlerde kuvvetler ve akımlar şeklinde fi ziksel uyarılar meydana gelmektedir (12). Bu fi ziksel uyarılar, kondrositte fi ziksel uyarının biyokimyasal işlemlere dönüşümünü sağla-yan trandüksiyon mekanizmalarını harekete geçirerek, pro-teoglikanlar, kollajenler, nonkollajenöz proteinler ve diğer matriks proteinlerinin sentezini veya yıkımını başlatmakta-dır. Bu yolla, mekanik uyarılar anabolik ve katabolik süreç-ler üzerinde etkili olmakta ve bileşimi ile yapısal bütünlüğü, yüke dayanıklı bir kıkırdak ekstrasellüler matriksinin idamesi gerçekleşmektedir.
Her eklemin mekanik olarak yüklenme özellikleri, o eklemin yapısına ve şekline bağlı olmaktadır. Kas-iskelet sis-teminde yer alan her eklem, değişik yönlerde, sürelerde ve şidette yüklenmeye maruz kalmaktadır. Vücut ağırlığı, ekle-min stabilitesi, propriyoseptif keskinlik, çevre kasların gücü ve denge gibi etkenlerle her ekleme özgül farklı bir mekanik ortam oluşmaktadır (15).
Osteoartrit ve Mekanobiyoloji
Osteartrit, sinovyal eklemlerin, kıkırdak, kemik, sinov-yal zar başta olmak üzere bütün dokularının etkilendiği ve ağrı ve günlük yaşamda kısıtlanmaya yol açan yetmezliği ile karakterize heterojen klinik tablolar gösteren bir kas-iskelet sistemi sorunudur (17). Osteoartrit patogenezinde; meka-nik etkenlerin, hem yakınmalar hem de yapısal değişiklikler üzerinde önemli rolü olduğu bilinmektedir (18,19). Mekanik olarak, eklem dokularına binen yükün, eklemin karşılayabi-leceğinden daha fazla olması, biyolojik olarak ise eklem
do-18
THE MECHANOBIOLOGY OF ARTICULAR CARTILAGE
TURKISH JOURNAL OF GERIATRICS Supplement 4, 2011
kularındaki tamirin yıkımı karşılayamadığı durumda gelişir. Osteoartritin risk etkenlerine bakıldığında, sistemik yatkınlığı olan kişilerde (genetik, yaş, kadın cinsiyet gibi) aşırı meka-nik zorlanmaların (obesite, eklem yaralanması) etkin olduğu görülür (17). Bu durumlarda, eklem displazisinde olduğu gibi yük taşıyan alanın daralması, obesitede yükün kanti-tatif olarak artması veya varus dizilimde olduğu gibi yükün kalitatif olarak sapması, mekanik yüklerin artışının temelini oluşturur (18). Eklem kıkırdağının yüksek düzeylerde me-kanik zorlanmaya maruz kalmasının infl amasyona ve doku yıkımına neden olan mediyatörlerin salınmasına yol açtığı bilinmektedir. Kondrositler, mekanik uyarıları algılayarak bunları proinfl amatuvar sitokinlerin salgılanmasını yönlen-diren biyokimyasal süreçlere dönüştürebilmektedir(14,20). Sonuç olarak, kıkırdakta kondrosit hasarı, proteoglikan kay-bı, ekstrasellüler matriks yapısının bozulması, diğer yandan subkondral kemik, sinovyum ve diğer eklem dokularında meydana gelen değişikliklerle osteoartrit tablosu gelişmek-tedir. Kıkırdak ve diğer eklem dokularının mekanobiyolojik özelliklerinin daha iyi anlaşılmasının, hem osteoartrit patoge-nezine ışık tutması hem de daha etkili farmakolojik ve fi zik-sel tedaviler geliştirilmesine katkı sağlaması umulmaktadır. Mekanik etkenlerin, insan biyolojisi üzerindeki etkileri ve bu etkilerin ne yolla gerçekleştiğinin daha iyi anlaşılması sayesinde, normal fi zyolojik süreçler ve hastalıklara yol açan patolojik süreçlerin aydınlatılması ve hastalıklara daha etkin tedavi yöntemlerinin geliştirilmesine önemli katkılar sağlan-ması beklenmektedir.
KAYNAKLAR
Wang JHC, Thampatty BP. An introductory review of 1.
cell mechanobiology. Biomechan Model Mechanobiol 2006;5:1-16.
Wang JHC, Li B. Mechanics rules cell biology. Sports 2.
Medicine, Arthroscopy, Rehabilitation, Therapy & Technology 2010;2:16.
Lim TC, Bershadsky A, Sheetz PM. Mechanobiology. J 3.
R Soc Interface 2010 Jun 6;7 Suppl 3:S291-3. Van der Meulen MCH, Huiskes R. Why mechano-4.
biology? A survey article. Journal of Biomechanics 2002;35:401-14.
Huselstein C, Netter P, Isla N, et al. Mechanobiology, 5.
chondrocyte and cartilage. Bio-Medical Materials and Engineering 2008;18:213-20.
Wang JH, Thampatty BP. Mechanobiology of adult 6.
and stem cells. Int Rev Cell Mol Biol 2008;271:301-46.
Jacobs CR, Temiyasathit S, Castillo AB. Osteocyte 7.
mechanobiology and pericellular mechanics. Annu Rev Biomed Eng 2010;12:369-400.
Zhu C, Bao G, Wang N. Cell mechanics: Mechanical 8.
response, cell adhesion and molecular deformation. Annu Rev Biomed Eng 2000;2:189-226.
Chen JH, Liu C, You L, Simmons CA. Boning up on 9.
Wolff’s Law: mechanical regulation of the cells that make and maintain bone. Journal of Biomechanics 2010;43:108-18.
Knoth Tate ML. Top down and bottom up engineering 10.
of bone. Journal of Biomechanics 2011;44:304-12. McCullen SD, Haslauer CM, Loboa EG. Musculoske-11.
letal mechanobiology: Interpretation by external force and engineered substratum. Journal of Biomechanics 2010;43:119-27.
Lee JH, Kisiday J, Grodzinsky AJ. Tissue-engineered 12.
versus native cartilage: linkage between cellular mechano-transduction and biomechanical properties. In: Bock G, Groode J (Eds): Tissue Engineering of Car-tilage and Bone. Wiley, Chichester (Novartis Foundati-on Symposium 249), 2003, pp 52-69.
Chen CT, Bhargava M, Lin PM, Torzilli PA. Time, stres 13.
and location dependent chondrocyte death and colla-gen damage in cyclically loaded articular cartilage. Jo-urnal of Orthopaedic Research 2003;21:888-98. Mow VC, Sugalski MT. Physiology of synovial joints and 14.
articular cartilage. In: Gonzales Eg, Myers SJ, Edelste-in JE, Lieberman JS, Downey JA (Eds): Physiological Basis of Rehabilitation Medicine. 3rd ed. Butterworth-Heinemann, Woburn, 2001, pp 133-68.
Wong M, Carter DR. Articular cartilage functional his-15.
tomorphology and mechanobiology: a research pers-pective. Bone 2003;33:1-13.
Hunziker EB, Quinn TM, Hauselmann HJ. Quanti-16.
tative structural organization of normal adult human articular cartilage. Osteoarthritis and Cartilage 2002; 10:564-72.
Dieppe P. Developments in osteoarthritis. Rheumato-17.
logy 2011;50:245-7.
Brandt KD, Dieppe P, Radin EL. The etiopathogenesis 18.
of osteoarthritis. Rheum Dis Clin N Am 2008;34:531-9.
Buckwalter JA, Martin JA, Brown TD. Perspectives on 19.
chondrocyte mechanobiology and osteoarthritis. Bior-heology 2006, 43:603-9.
Agarwal S, Deschner J, Long P, et al. Role of NF-kB 20.
transcription factors in antiinfl ammatory and proinf-lammatory actions of mechanical signals. Arthritis Rhe-um 2004;56(11):3541-8.
