13. 48 (1983) 13. 48 (1983)
S i m e t i d i n ' i n N ü k l e e r M a n y e t i k R e z o n a n s S p e k t r o s k o p i s i i l e Y e n i B i r M i k t a r T a y i n i Y ö n t e m i
A N e w Quantitative Determination of Cimetidine By N u c l e a r M a g n e t i c R e s o n a n c e Spectroscopy
Tuncel ÖZDEN* Seçkin ÖZDEN* İsmail YALÇIN* Ningur NOYANALPAN*
D a h a önceki çalışmalarımızda Nükleer Manyetik R e z o n a n s Spektroskopisi yöntemi ile ilaç miktar tayinlerine çeşitli örnekler verilmişti ( 1 - 3 ) . Bu ç a l ı ş m a d a d a , simetidin'in Nükleer Manyetik R e z o n a n s Spektroskopisi ile miktar tayini için yeni bir yöntem ve yöntemin p i y a s a d a satılan tablet formlarına uygulanışı verilmektedir.
G ü ç l ü bir histamin H2-reseptör antagonisti olan simetidin pep-tik ülser ve b u n a bağlı gastrointestinal bozuklukların tedavisinde kullanılmaktadır ( 4 - 8 ) .
Simetidin etken m a d d e s i taşıyan ve tablet formundaki müstahzarlar T ü r k i y e ' d e T a g a m e t , K ı b r ı s T ü r k Federe Devleti'nde ise S i g a -met adı altında p i y a s a d a bulunmaktadır. Ç a l ı ş m a l a r sonucu ortaya
Simetidin
N-Siyao-N'-metil-N"- [ 2- [ [(5-rnetil-lH-imidazol-4-il)metil] tiyo] etil guanidin]
Redaksiyona Verildiği Tarih: 14 Şubat 1983
Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, Eczacılık Fakültesi, Ankara Üniversitesi. C H3
N
C H2- S - C H2- C H2- N H - C - N H - C H3 N - C N
konulan Nükleer M a n y e t i k R e z o n a n s Spektroskopisi ile miktar tayini yöntemi hem l a b o r a t u v a r ı m ı z d a hazırlanan ve sadece simetidin ihtiva eden tablet, h e m de p i y a s a d a n temin edilen ve y u k a r ı d a adı geçen m ü s t a h z a r l a r a uygulanmıştır. Böylece, p i y a s a d a b u l u n a n tablet form-larının taşıdığı yardımcı maddelerin miktar tayinini etkileyip etki-lemediği de araştırılmıştır. Gerek alınan spektrumlar, gerekse miktar tayini sonuçları bu bileşiklerin miktar tayinini etkilemediğini göster-miştir.
Simetidin'in dimetilsulfoksit-d6 içinde çekilen NMR
spektru-m u n d a ( S p e k t r u spektru-m : 1), 2.23 p p spektru-m de ispektru-midazol halkasına bağlı spektru-metil protonları ( 3 H , s ) , 2.43-3.00 p p m de yan zincirdeki azot a t o m u n a bağlı metil v e — S — C H2 — C H2— N zincirinin kükürt a t o m u n a bağlı metilen protonları ( 5 H , m ) , 3.30-3.70 p p m d e azot a t o m u n a bağlı metilen protonları ( 2 H , m ) , 3.82 ppm de imidazol halkasına bağlı metilen protonları ( 2 H , s ) , 7.77 p p m de imidazol halkasının pro-tonu ( l H , s ) , 7 . 5 0 ve 12.40 p p m de azot a t o m l a r ı n a bağlı protonlar
2H + 1H,s) görülmektedir.
Spektr. 1. Simetidin'in 90 MHz N M R Spektrumu.
O r t a m a birkaç d a m l a trifloroasetik asit katıldığında ise bu bile-şiğin p a r a m a n y e t i k etkisi nedeniyle sinyaller değişik o r a n l a r d a o l m a k üzere d a h a düşük a l a n a yani yüksek p p m değerlerine k a y m a k t a -dır ( S p e k t r u m : 2 ) .
Spektr. 2. Simetidin'in DMSO-d6 + trifloroasetik asit içindeki 90 MHz N M R spektrumu.
Miktar tayini yönteminde standart bileşik olarak mandelik asit kullanılmıştır. Bu bileşiğin spektrumu d a h a önce yapılan ç a l ı ş m a d a verilmiştir (3).
* Simetidin ve mandelik asit karışımının dimetilsulfoksit-d6 ve trifloroasetik asit-d karışımı içinde çekilen spektrumda, görüldüğü gibi, mandelik asitin metin protonunun sinyali simetidin'in protonla-rına ait sinyaller ile çakışmamaktadır ( S p e k t r u m : 3 ) . Y a p ı l a n miktar
Spektr. 3. Simetidin ve mandelik asit karışımının DMSO-d6 ve TFA-d içindeki 90 MHz
tayininde mandelik asitin metin p r o t o n u n a ait sinyal ile simetidin'in imidazol halkasına bağlı metilen sinyali kullanılmıştır. Ayrıca, sime-tidin'in 2.40 p p m civarında görülen metil protonlarına ait sinyal ç ö z ü c ü n ü n sinyali ile k a r ı ş m a d ı ğ ı n d a n kullanılabilmektedir.
Y Ö N T E M
20 adet simetidin tableti t a m olarak tartılır ve bir h a v a n d a ince toz haline getirilir. T o z d a n 60 mg civarında simetidin'e tekabül eden miktar t a m olarak tartılır ve bir santrifüj tüpü içine konur. Ü z e r i n e
100 mg civarında t a m tartılmış mandelik asit ilave edilir. K a r ı ş ı m a , 1 ml dimetilsulfoksit-d6 ve 3-4 d a m l a trifloroasetik asid-d konur, iyice karıştırılır ve santrifüje edilir. Santrifüj t ü p ü n ü n üst kısmındaki berrak çözeltiden u c u n a p a m u k takılmış bir pastör pipeti yardımıyla 0.4 m l civarında alınır v e N M R t ü p ü n e konur. K a r ı ş ı m ı n N M R spekt-r u m u çekilispekt-r ve miktaspekt-r tayininde kullanılacak sinyallespekt-rin integspekt-rali birçok kez alınır ve bu integrallerin cm cinsinden o r t a l a m a yüksek-likleri bulunur.
HESAPLAR
D e n e y s o n u n d a miktar tayininin yapılabilmesi için gerekli he-saplar d a h a önceki ç a l ı ş m a l a r ı m ı z d a verilmişti ( 1 - 3 ) . H e s a p l a r li-teratürde verilen çalışmalardaki gibi yapılmaktadır.
M i k t a r tayini ayrıca susuz o r t a m d a titrasyon yöntemi ile de ya-pılmıştır ( 9 ) . Bu yöntemde toz edilen 20 tabletten 400 mg simetidin'e tekabül eden miktar t a m olarak tartılmış ,100 ml buzlu asetik asit içinde çözüldükten sonra 2 d a m l a kristal viyole çözeltisi varlığında 0.1 N perklorik asit çözeltisi ile titre edilmiştir. Ayrıca kör deney de yapılmıştır.
Nükleer M a n y e t i k R e z o n a n s Spektroskopisi yöntemi ve susuz o r t a m d a titrasyonla yapılan miktar tayinlerinde y a p ı l a n 5 deneyle bulunan o r t a l a m a sonuçlar % hataları ile birlikte T a b l o : 1 de gös-terilmektedir.
T a b l o : 1 den anlaşılacağı üzere Nükleer M a n y e t i k R e z o n a n s Spektroskopisi yöntemi susuz o r t a m d a titrasyon yöntemine n a z a r a n d a h a hassastır ve sonuç d a h a kolay ve ç a b u k elde edilebilmektedir.
Tablo 1: Simetidin'in N M R ve Susuz Ortamda Titrasyon Yöntemleriyle Yapılan Miktar Tayini Sonuçları. İlaç Adı Taşıdığı Te-orik Simeti-din Miktarı (mg)
N M R Yöntemi Titrasyon Yöntemi Susuz Ortamda İlaç Adı Taşıdığı Te-orik Simeti-din Miktarı (mg) Bulunan (mg) % Hata Bulunan (mg) % Hata Lab.da hazırlanan
ve saf simetidin ih-tiva eden tablet Tagamet (Fako) Sıgamet (ICP) 200 200 200 199.6 199.6 199.0 % 0.2 % 0.2 % 0.5 193.0 194.2 191.0 3.5 2.9 4.5 S u s u z o r t a m d a titrasyon yönteminde gerek perklorik asit çözeltisinin a y a r l a n m a s ı n d a , gerek bileşiğin çözeltisinin titrasyonunda y a p ı l a c a k hatalar sonuçta önemli değişiklikler m e y d a n a getirmektedir. Nükleer M a n y e t i k R e z o n a n s yönteminde ise kişisel hatalar sonuçta önemli bir değişikliğe sebep o l m a m a k t a d ı r .
ÖZET
Bu ç a l ı ş m a d a , kompetitif bir histamin H2-reseptörü antagonisti olan simetidin'in tablet formlarmdaki miktarının tayini için Nükleer Manyetik R e z o n a n s Spektroskopisi yardımıyla yeni bir yöntem ortaya konulmuş ve yöntem p i y a s a d a b u l u n a n p r e p a r a t l a r a uygulanmıştır. Ç a l ı ş m a d a ayrıca, ortaya konulan yöntem, susuz o r t a m d a titrasyonla miktar tayini yöntemi ile sonuçları b a k ı m ı n d a n karşılaştırılmıştır.
SUMMARY
In this research, a new N M R spectroscopic determination of cimetidine, a specific competitive histamine H2-receptor antagonist, has been realized a n d the method is applied to the commercial prepa rations. T h e results of the method has also been c o m p a r e d with those obtained from the titration in none-aquous media.
LİTERATÜR
1- Noyanalpan, N., Özden, T . : J. Fac. Pharm. Ankara 7, 96 (1977). 2- Noyanalpan, N., Özden, T.: J. Fac. Pharm. Ankara, 7, 189 (1977).
3- Özden, S., Özden, T., Yalçın, L, Noyanalpan, N.: FABAD, J. Pharm. Sci., 8, 142-149 1983
4- B r i m b l e c o m b e , V., Duncan, W.A.M., D u r a n t , G . J . , E m m e t t , J - C . , Ganellin, C.R., P a r s o n s , M . E . , : J. Int. Med. Res., 3, 86 (1975).
5 - H a g g l e , S . J . , F e r m o n t , D . J . , Wyllie, J . H . : Lancet, 1, 983 (1976).
6- Pounder, R . E . , Hunt, R.H., S t e k e l m a n , M., M i l t o n - T h o m p s o n , G . J . , Misie-wicz, J . J . : Lancet, 1, 983 (1976).
7- B o d e m a r , G., Walan, A . : Lancet, 2, 161 (1976).
8- B l a c k w o o d , W.S., M a n d g a l , D.P., P i c k a r d , R.G., L a w r e n c , D., Northfield,
T . C . : Lancet, 2, 174 (1976).
9- K a j f e z , F . , L i s i n i , A., T o s o , R . , Belin, B . , Sunjic, V., C h r i s t o f i s , O,: Acta Pharm. Jugoslav., 27. 199 (1977).
