Beyin Ödüllendirme Sistemi Majör Depresyon
Tedavisinde Yeni Bir Hedef Olabilir mi?
A. Şebnem Soysal*, İ. Tayfun Uzbay**
*Uzm. Psk., Gazi Üniversitesi T›p Fakültesi Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Anabilim Dal› **Prof. Dr., Gülhane Askeri T›p Fakültesi, T›bbî Farmakoloji Anabilim Dal›
Yaz›flma Adresi: A. fiebnem Soysal, Tunal› Hilmi Cad. 28/9 06660 Küçükesat - Çankaya ANKARA E-posta: assoysal@gazi.edu.tr
asebnemsoysal@yahoo.com Tel: (+90) 312 417 86 98
ÖZET
Bu derleme yazıda, majör depresif bozukluk (MDB) ile beyin ödüllendirme sistemi (BÖS) arasında-ki ilişarasında-ki irdelenmiştir. Günümüzde MDB’nin patofizyolojisi konusunda yapılan çalışmalarda, sağlık-lı bireyler ile depresif kişiler arasındaki biyolojik farksağlık-lısağlık-lıklar tanımlanmaktadır. Ancak, yapılan çasağlık-lış- çalış-malarda, MDB’ye bağlı olarak ortaya çıkan monoaminerjik veya endokrin sistemde meydana gelen biyolojik değişiklikler ile davranışsal değişiklikler arasında tutarlı bir ilişki bulunamamıştır. Bu ne-denle, bilim insanları MDB’yi bir bütün olarak ele almak yerine semptomlar ve bu semptomlar ile ilişkili olabilecek nörotransmitterler üzerine odaklanmaya başlamışlardır. Beyin görüntüleme çalış-malarının sonuçları, belirli semptomlar ile antidepresanlara verilen tepkiler ve nöroendokrin veri-ler birbiri ile bağlantılı hâle getirildiğinde, MDB ile ilişkili santral mekanizmaların daha kolay anla-şılacağına işaret etmektedir. MDB’un ana semptomu ilgi/istek kaybı, günlük yaşam aktivitelerinden zevk alamama ve düşük motivasyondur. İnsanlarda ve hayvanlarda ödüllendirme hissi BÖS adı ve-rilen nöronal yolaklar aracılığı ile oluşmaktadır. MDB’de görülen anhedoni BÖS’de nöronal veya sistemsel düzeyde meydana gelen bozulmalardan kaynaklanabilir. Bu nedenle, BÖS’ne yönelik far-makolojik ve davranışsal objektif ölçümlerin yapılması gerekmektedir. BÖS ile MDB arasında muh-temel bir ilişki depresyon tedavisinde BÖS’ni stratejik bir hedef yapabilir. Bu durumda BÖS üzerin-den etkili olan yeni antidepresanlar tedaviye girebilir.
Anahtar Kelimeler: beyin ödüllendirme sistemi, majör depresif bozukluk, anhedoni, dopamin ABSTRACT
In this article, the relationship between the major depressive disorder (MDD) and the brain rewar-ding system (BRS) is reviewed. Current studies on the pathophysiology of MDD showed biological differences between healthy individuals and patients with depression. In spite of these observati-ons, researches conducted failed to demonstrate consistent correlations between behavioral chan-ges and monoaminergic and endocrine system chanchan-ges caused by MDD. Therefore, scientists star-ted focusing on isolastar-ted symptoms and neurotransmitters which may be relastar-ted to these symp-toms, instead of examining MDD as a whole. The conclusions of brain imaging studies point to the fact that, central mechanisms related to MDD will be much more easily understood when certain symptoms, responses to antidepressive medications, and neuroendocrine data acould be interrela-ted. The major symptoms of MDD are lost of interest/will, getting no pleasure from daily activiti-es of living, and low level of motivation. In humans and animals the feeling (sensation) of being rewarded occurs through neuronal pathways named as BRS. The anhedonia observed in MDD may originate from dysfunctions at neuronal or systemic level in BRS. Because of this reason, pharma-cological and behavioral studies with objective measurements regarding BRS should be instituted. A potential relation between BRS and MDD may carry BRS to a strategical target position during antidepressive treatment and new antidepressive agents effective through BRS may appear for use.
G‹R‹fi
Majör depresif bozukluk (MDB) duygudurum bo-zukluklar› içinde hayattan zevk alma yetene¤inde azalma, genel bir ilgisizlik ve üzüntü hâli gibi özellik-leriyle karakterizedir (Akiskal 1995). Zihinsel Bozuk-luklar›n Tan›sal ve Say›msal El Kitab›’na (DSM-IV) gö-re MDB tan›s›n›n konulabilmesi için en az iki hafta sü-ren depresif duygudurum veya ilgi kayb›n›n olmas›, ek olarak ifltahta de¤iflme, uyku bozuklu¤u, somatik yak›nmalar, psikomotor yavaflmala, enerji kayb›, cin-sel ilgi ve istekte azalma, düflük kendilik sayg›s›, bilifl-sel h›zda yavafllama, ölüm düflünceleri ve intihar giri-flimleri gibi semptomlardan en az dördünün olmas› gerekmektedir (APA 1994).
Bugün MDB tedavisinde psikoterapötik teknikler, antidepresan ilâçlar ve elektrokonvülsif tedavi gibi yöntemler kullan›lmaktad›r. MDB’nin klinik hasta ba-k›m› ve ilâç tedavisi aç›s›ndan mâliyeti ast›m, diyabet ve flizofreni gibi di¤er kronik hastal›klardan daha yük-sektir (Kind ve Sorenson 1993). Bu özellikleriyle MDB toplum sa¤l›¤›nda önemli bir yer tutmaktad›r. Yaflam boyu görülme s›kl›¤› kad›nlarda %10-25, erkeklerde %5-12 aras›nda de¤iflmektedir (Weisman ve ark. 1988). MDB kiflinin meslekî ve sosyal ifllevselli¤ini etkileye-rek yaflam kalitesini bozmaktad›r (Yüksel 2001). Özel-likle anhedonik semptomlar uyum becerilerin ortaya konmas›n› engellemekte ve yaflam kalitesinin düflme-sinde etkin bir rol oynamaktad›r (Thase 1990). Bu ne-denle, MDB ile iliflkili santral mekanizmalar›n ayd›n-lat›lmas› tedavi stratejilerinin baflar›ya ulaflmas› aç›-s›ndan oldukça önemlidir. MDB patofizyolojisine ilifl-kin bilgilerimiz anhedonik semptomlar (ilgi/istek kayb›) gibi ana belirtilerinin beyin ödüllendirme siste-mince (BÖS) de¤iflimlendi¤ine yöneliktir (Naranjo ve ark. 2001). Bu yaz› kapsam›nda beyin ödüllendirme sisteminin ile MDB aras›ndaki iliflkinin tart›fl›lmas› amaçlanm›flt›r.
BEY‹N ÖDÜLLEND‹RME S‹STEM‹
Beyin ödüllendirme sistemi haz ve motivasyon gi-bi ödüllendirme davran›fllar›na arac›l›k eden sinir yo-laklar›ndan oluflmaktad›r. BÖS, organizman›n davra-n›fl›n› “kendisi” için yararl› olan amaçlara yönlendir-meye arac›l›k eder ve bireyin hayatta kalmas›na katk›-da bulunur (Koob 1996, Wise 1996a). Ödül, katk›-davran›fl biçimlerini kuvvetlendiren ve üreten biyolojik veya biliflsel uyar›c›lard›r. Ödül, haz ile iliflkili olsun (Bo-zarth 1994) veya olmas›n (Milgram 1995), davran›flla-r› flekillendiren en etkili güç olarak tan›mlanabilir. Ödül yaklaflma ve tüketici davran›fllara hizmet eder-ken, ilgili objelere karfl› olan davran›fllar›n s›kl›¤›n› ve
yo¤unlu¤unu artt›r›r. Davran›fl›n sürdürülmesini sa¤-lar, tükenmiflli¤i önler ve olumlu duygulan›m›n orta-ya ç›kmas›n› sa¤lar (Shultz 1998, Eliot ve ark. 2000).
Beyin ödüllendirme sisteminin anatomisine ve nö-rofarmakolojisine iliflkin temel bilgilerin ço¤u deney hayvanlar› üzerinde yap›lan çal›flmalardan elde edil-mifltir. Ancak, insanlarla yap›lan çal›flmalar da bilgi bi-rikiminin sa¤lanmas›nda önemli bir yer tutmaktad›r. Klinik çal›flmalarda, amfetamin gibi uyar›c› ilâçlar›n beyin biyokimyas›nda meydana getirdi¤i de¤ifliklikler üzerinde durulmufltur (Farre ve Cami 1991). Ödül et-kisinin fliddetini belirlemek için, kendini de¤erlendir-me ölçekleri (Folstein ve Lauria 1973, Cole ve ark. 1982, Bickel ve ark. 1993) ve kendi kendini uyar›m s›-ras›nda elde edilen nöro-görüntüleme bulgular› (Le-vin 1995, Leslie ve James 2000) kullan›lmaktad›r.
Beyin Ödüllendirme Sisteminin Nöroanatomisi
Beyin ödüllendirme sistemi ilk kez Olds ve Mil-ner’in (1954) deney hayvanlar›nda “ö¤renilmifl yer se-çimi” olarak adland›r›lan durumu keflfetmeleriyle gündeme gelmifltir. Bu araflt›r›c›lar, deney hayvanlar›-n›n daha önce kendilerine haz verici beyin uyar›s› ve-rilen çevrede daha çok bulunmak istediklerini göz-lemlemifllerdir. Bu çal›flmalarda deney hayvanlar›n›n intrakranial kendini uyarma olarak adland›r›lan ve keyif verici bir his yaratan elektriksel beyin uyar›s›n› alabilmek için devaml› olarak bir pedala basmay› ö¤-rendikleri görülmüfltür (Milgram 1995). Bu davran›fl lateral hipotalamusun ve di¤er beyin alanlar›n›n elektriksel uyar›m› ile pekifltirilebilmektedir (Bozarth 1991 ve 1994, Milgram 1995, Schmid 2001). Bu bulgu-nun ard›ndan do¤al ödüllerle, elektriksel uyar›m kar-fl›laflt›r›lm›flt›r. Deney hayvanlar›n yapay ödüllendir-meyi tercih etmelerinin ana nedeninin beynin elektrik-sel uyar›m›n›n daha etkili bir ödüllendirme hissi olufl-turmas› ve bunun yan› s›ra doygunluk eksikli¤i yarat-mas› olabilir (Bozarth 1991). Bu deneyler sonucunda BÖS’nin anatomisi daha ayr›nt›l› bir flekilde ortaya konmufltur. ‹ntrakranial kendini uyarma çal›flmalar› ile BÖS nöral yolaklar›n›n hipotalamus, ventral teg-mental alan (VTA), nükleus akkumbens, anterior sin-gulat korteks, amigdala ve frontal korteksi içeren çe-flitli beyin bölgeleri ile iliflkili oldu¤u gösterilmifltir (Wise 1996b). BÖS’ni içeren anatomik yap›lar fiekil 1’de görülmektedir.
Elektrofizyoloji çal›flmalar›, araflt›rmac›lar›n BÖS’ inde önemli bir yer tutan nukleus akkumbense odak-lanmalar›na yol açm›flt›r (Benjamin ve ark. 1999). fiekil 1’de de görüldü¤ü gibi, nukleus akkumbens, limbik ve bazal gangliyon sistemlerini ba¤layan düzenleyici
bir nöroanatomik oluflumdur. Nukleus akkumbens hippokampus, amigdala, VTA ve orta prefrontal kor-teksten gelen sinirlerin ventral pallidus, pedünkülo-pontin nükleus, hipotalamus ve substantia nigraya iletildi¤i hatta bir ara istasyon gibi görev yapmaktad›r (Woodward ve ark. 1999, McKinzie ve ark. 1999). Me-zolimbik sistem ve nukleus akkumbens duygular›n ifâde edilmesinin yan› s›ra duyusal-motor ve motivas-yonel davran›fllar üzerinde de etkilidir. Yap›lan deney-sel çal›flmalarda, nukleus akkumbensin depresyon mekanizmas› ile iliflkili bir yap› oldu¤u gösterilmifltir (Woodward ve ark. 1999, McKinzie ve ark. 1999, Tho-mas ve ark. 2000). Bu yap› ö¤renilmifl çâresizlik mode-li ile yak›ndan imode-liflkimode-lidir (Tremblay ve Schultz 2000). Nukleus akkumbensde meydana gelen de¤ifliklikler duygulan›m ve ödül alg›s› üzerinde etkili olmaktad›r. Nükleus akkumbense d›flar›dan yap›lan giriflimler so-nucunda VTA aktive olmaktad›r. Bu aktivasyon ödülü alma davran›m›n› bafllatmas› aç›s›ndan önemlidir (Naranjo ve ark. 2001). MDB’de nukleus akkumbense do¤rudan etki edebilecek giriflimlerde bulunulmas›-n›n anhedonik semptomlar›n tedavi edilmesinde etki-li olabilece¤i düflünülmektedir. Bu veriler ›fl›¤›nda, nukleus akkumbens sâdece BÖS’de de¤il ayn› zaman-da MDB oluflumuna zaman-da katk› sa¤layabilecek bir nöro-anatomik yap› gibi görünmektedir.
Beyin Ödüllendirme Sisteminde Dopaminin Rolü
Beyin ödüllendirme sisteminde en etkili nörotrans-mitter dopamindir. Mezostriatal, mezolimbik ve me-zokortikal dopaminerjik yolaklar›n ödüllendirme ile iliflkisi iyi bilinmektedir (Bozarth 1994, Milgram 1995, Naranjo 2001, Tramblay 2002). Mezostriatal sistem substantia nigra ve bazal gangliyonlar› içermektedir;
motor hareketlerin oluflmas› ve sürdürülmesi ile iliflki-lidir. Hipofiz bezine kadar uzanan hormonal de¤iflik-likleri düzenlemektedir. Mezolimbik ve mezokortikal sistem ise tegmentumdan bafllay›p, nukleus akkum-bens, hippokampus ve kortekse kadar uzanan bir yo-lakt›r. Biliflsel ifllevlerin gerçekleflmesinden ve limbik sistemin düzenlenmesinden sorumludur (Ayd›n 2000). Bu özellikleri nedeniyle dopaminerjik yolaklar ve ifllevlerinin MDB’da görülen semptomlarla do¤ru-dan iliflkili oldu¤u düflünülebilir. Dopaminerjik yolak-lar ve bunyolak-lar›n beyindeki organizasyonu fiekil 2’de su-nulmufltur (Uzbay ve Yüksel 2003).
Giden dopaminerjik yollar ile ventral striatum BÖS’nin ana bölümleridir. Beynin di¤er sistemleri ile BÖS aras›ndaki iletiflim bu iki bölge aras›ndaki gelen ve giden yolaklar taraf›ndan sa¤lanmaktad›r. Giden dopaminerjik yolaklar, orta beyinde substantia nigra (A8, A9) ve ventral tegmental bölgede (A10) bulunan küçük nöron gruplar›d›r. Bu nöronlar medial ön beyin taraf›ndan aktive edilmektedir. Bu nöronlar mezote-lensefalik dopamin sistemini oluflturlar. Bu sistemin aktivasyonu sonucu ödül hissi ortaya ç›kar (Milgram 1995). Dopaminerjik yolaklarda meydana gelen aksa-malar›n veya hasarlar›n psikomotor yavafllama, enerji kayb›, duygulan›mda dalgalanma gibi MDB semp-tomlar›n›n ortaya ç›kmas›na neden olabilece¤i düflü-nülebilir.
Postsinaptik bölgede dopamin reseptörlerinin çe-flitli alt tipleri ve her birinin farkl› ifllevleri vard›r. Bu reseptörler substantia nigra ve VTA’daki dopaminer-jik nöronlarda bulunmakta ve presinaptik dopamin otoreseptörü olarak görev yapmaktad›r. Ödül
davra-Prefrontal Korteks Nükleus Akkumbnes Ventral Tegmental Alan
fiekil 1.Beyin ödüllendirme sisteminin anatomik yapıları
Mezokortikal Yolak Hipotalamohipofizier Yolak Mezolimbik Yolak Niarostriatal Yolak
fiekil 2. Dopaminerjik yolaklar (Str: Striatum, Th: Talamus, Sep: Septum, Hyp: Hipotalamus, SN: Substantia nigra, VTA: Ventral Tegmental Alan, Am: Amigdala, Ac: Nukleus akkumbens, P: Pitüiter bez= hipofiz, C: Serebellum).
n›fl›n›n belirli yönleri farkl› dopamin reseptörleri tara-f›ndan belirlenebilir. Dopamin D1reseptörünün akti-vasyonu ayn› zamanda ödül davran›fl›n› pekifltirmek-tedir (Xu 2000). D3antogonisti olan u99194A farelerde kokain’e ba¤l› bir dizi kontrollü davran›fl› azaltmakta-d›r (Kling-Petersen 1995). Bu da kokain ba¤›ml›lar›n-da madde iste¤ini azaltmak için kullan›labilecek far-makolojik bir tedavi yöntemi olabilir (LeFoll ve ark. 2000). Dopamin D1ve D2reseptörlerinin hem birlikte hem de ayr› ayr› ödül mekanizmalar› ile iliflkili oldu-¤u gösterilmifltir (Wade 2000).
Mezokortikolimbik dopamin yolaklar› tüketim davran›fl›na yönlendirme, olumlu pekifltirme, ö¤ren-me ve organizman›n çevreye intibak eö¤ren-mesine arac›l›k etmektedir. Elektrofizyolojik çal›flmalarda dopamin nöronlar›n›n koflullu uyar›c› olarak önceden tahmin edilebilen yiyecek ödülüne verdikleri tepkinin gerçek-ten de yemek yenildi¤i kofluldan daha fazla oldu¤u gösterilmifltir (Schultz 1997). Bu durumda koflulland›-r›lm›fl uyar›c› ikincil ödül, yemek ise birincil ödülü-dür. Dopamin nöronlar› öncelikli olarak birincil ödül-ler taraf›ndan aktive edilmektedir. Birincil ödülödül-ler nükleus akkumbensin kabu¤unda, ikincil ödüller ise medial prefrontal kortekste ve nükleus akkumbensin çekirde¤inde dopamin sal›n›m›n› art›rmaktad›r (Schultz 1998).
Beyin Ödüllendirme Sisteminin Nörofarmakolojisi
Beyin ödüllendirme sisteminin nörofarmakolojik aç›dan incelenmesinde birçok ilâç kullan›lm›flt›r. BÖS’nin ile do¤rudan iliflkili olan mezokortikolimbik dopaminerjik yolak ile opiyaterjik yolaklar üzerinde en çok çal›fl›lan nöral alt yap›lard›r. Amfetamin, koka-in, morfkoka-in, nikotin ve esrar gibi dopaminerjik etkinli¤i artt›ran maddeler verilerek BÖS’ün iflleyifli ayd›nlat›l-maya çal›fl›lm›flt›r (Wise 1996b).
Genel olarak beyinin endojen mü-reseptörlerine ba¤lanan eroin ve morfin gibi opioidler hem deney hayvanlar›nda hem de insanlarda ödüllendirici etkile-ri yüksek olan ilâçlar olarak kabûl edilmektedir. Yap›-lan çal›flmalar sonucunda kokain ve amfetamin gibi santral uyar›c›lar›n dopaminerjik etkinli¤i art›rd›klar› bulunmufltur (Bardo 1998). Haloperidol gibi dopamin antagonistleri ile nalokson gibi opioid antogonistleri-nin ise intrakranial kendini uyarmay› ya azaltt›klar› ya da tamamen ortadan kald›rd›klar› gösterilmifltir (Wise 1996b).
BÖS’nin nörofarmakolojisinde dopamin ve opioid-lerin etkin oldu¤unu göstermek için kendine verme (self administration) ve koflullanm›fl yer seçimi
(condi-tioned place preference) testleri kullan›lmaktad›r (Bo-zarth 1991 ve 1994, Milgram 1995, Bardo 1998). Farele-rin kokain ve eroin’i kendine verme yöntemi ile alma-lar› s›ras›nda nukleus akkumbens ve orta prefrontal korteksteki nöronlar›n aktive oldu¤u görülmüfltür. Her iki maddenin de hem ortak hem de farkl› nöron gruplar›n› aktive ettikleri belirlenmifltir (Chang ve ark. 1988). Bu durum, ilgili maddelerin kendine verme s›ras›nda ba¤›ms›z ve/veya ortak (birbiri ile iliflkisi olan) nöronlar›n uyar›lmas› ile etki oluflturduklar›n› göstermektedir. Kokain’in kendine verme yoluyla al›nmas›n› inceleyen baflka bir çal›flmada, nukleus ak-kumbensin kabuk bölgesindeki ventral tegmental do-pamin nöronlar›n›n aktive oldu¤u gösterilmifltir. Çe-kirdek bölgeye (subtantia nigra nöronlar›n›n bulun-du¤u bölge) yap›lan infüzyonlar›n ise ayn› aktivasyo-nu oluflturmad›¤› belirlenmifltir (McKinzie ve ark. 1999). Nukleus akkumbense bilgi dorsal prefrontal korteks yoluyla ulaflmaktad›r. Buna karfl›l›k, nukleus akkumbensin kabu¤u verileri ventral prefrontal kor-teksten almaktad›r. Bir grup araflt›rmac›, prefrontal korteksin ventral bölümüne amfetamin’in mikrofüz-yonlar›n›n dopamin sal›verilmesine yol açt›¤›n› ve bu durumun nukleus akkumbensin çekirde¤ine göre ka-bu¤unda daha büyük miktarda oldu¤unu göstermifl-tir (Hedou ve ark. 1999). Bu bulgular BÖS’ün iflleyiflin-de etkili olan farkl› yap›lar›n bulundu¤unu göster-mektedir.
Majör Depresif Bozuklu¤un Patofizyolojisinde Beyin Ödüllendirme Sisteminin Rolü
Son 30 y›lda MDB’nin patofizyolojik özellikleri ve tedavisiyle iliflkili etki mekanizmalar› yo¤un biçimde araflt›r›lm›flt›r (Wise 1996a). MDB’nin patofizyolojisin-de çeflitli nörotransmitter ve nöroendokrin sistemle-rinde meydana gelen de¤ifliklikler üzesistemle-rinde durul-maktad›r. Literatür incelendi¤inde hipotalamik-pitu-iter-adrenal yola¤›n yan› s›ra dopamin, noradrenalin ve serotonin gibi monoaminlerin etkilerinin de araflt›-r›ld›¤› görülmektedir (Bozarth 1994, Tremblay 2002). Son y›llarda yap›lan çal›flmalarda ise glutamat ve ase-tilkolinde meydana gelen de¤iflikliklerin MDB üzerin-deki etkilerinin yo¤un bir flekilde tart›fl›ld›¤› dikkati çekmektedir (Tremblay 2002).
‹fllevsel nöro-görüntülemedeki geliflmeler MDB’ye katk›da bulunan nöroanatomik yap›lar›n ayd›nlat›l-mas›n› sa¤lam›flt›r. Pozitron Emission Tomografisi (PET) çal›flmalar› sonucunda MDB’si olan kiflilerde prefrontal korteks, anterior singulat korteks ve kaudat nukleustaki glükoz metabolizmas›nda ve serebral kan ak›m›nda bir azalma oldu¤u gösterilmifltir (Xu 2000).
Görüntüleme çal›flmalar›ndan elde edilen sonuçlar post-mortem de¤erlendirmelerle örtüflmektedir (On-gur 1999). Rajkowsa ve arkadafllar› da (1999) mono-aminerjik afferentleri içeren bölgelerde kortikal kal›n-l›kta, nöron hacminde, dorsolateral ve orbitofrontal bölge gibi spesifik alanlarda nöronal ve glial yo¤un-lukta azalma oldu¤unu saptam›flt›r. Postmortem çal›fl-malar sonucunda MDB’nin subgenual prefrontal kor-teksteki glial azalman›n oldu¤u da gösterilmifltir (On-gur 1999).
MDB ile ilgili nöroanatomik bölgelerin belirlenme-si tedaviye yan›t, pbelirlenme-sikomotor yavafll›k, intihar düflün-cesi ve üzüntü gibi davran›flsal etkilerin deflifre edil-mesine olanak sa¤lam›flt›r. Ancak yap›lan çal›flmalar-da, Hamilton Depresyon Ölçe¤i’nden elde edilen flid-detli depresif semptomlar ile beyin faâliyetlerinde meydana de¤iflikler aras›nda tutarl› bir iliflki bulun-mam›flt›r (Videbecch 2000). Bu nedenle, bilim adamla-r› MDB’yi bir bütün olarak ele almak yerine, semp-tomlar veya bu sempsemp-tomlarla iliflkili olabilecek nörot-ransmitterler sistemleri üzerine odaklanmaya baflla-m›fllard›r. Sonuç olarak, beyin görüntüleme çal›flmala-r› (Videbecch 2000), belirli MDB semptomlaçal›flmala-r› ile anti-depresanlara verilen tepkilerin (Moller 2000) ve nöro-endokrin bulgular›n (Parekh 1998) ba¤lant›l› hâle geti-rildi¤inde daha etkili bir flekilde yorumlanabilece¤ini göstermifltir. Bu veri, belirli bir nörobiyolojik alt yap›-n›n saptanmas›yap›-n›n MDB’nin mekanizmas›yap›-n›n daha kolay anlafl›laca¤›na iflâret etmektedir.
MDB mekanizmas›n›n ayd›nlat›lmas›nda etkili bir yeri oldu¤u düflünülen alt yap›lardan biri de BÖS’dür. Sistemin iflleyiflinde meydana gelen kusurlar depresif semptomlar›n ortaya ç›kmas›na neden olmaktad›r. Bu durumun nedeni, merkezî dopaminerjik nöro-iletim-deki ifllev bozukluklar›d›r. Bu durum, çeflitli nöropsi-kiyatrik hastal›klara yol açmakta ve yayg›n olarak gö-rülen psikopatolojilerle s›kl›kla bir arada görülmekte-dir (Schid 2001). MDB’nin ana semptomlar› olan il-gi/istek kayb› ve günlük aktivitelerden zevk alamama BÖS’ün temel ifllevlerini oluflturmaktad›r (Yüksel 2001). Bu nedenle, MDB’nin patofizyolojisinin ayd›n-lat›lmas›nda BÖS önemlidir çünkü dopaminerjik sis-tem BÖS’deki pekifltirici davran›fllarla özellikle de haz yaflant›lar› ile ilintilidir (Bozarth 1994, Milgram 1995, Schmid 2001). Dopaminerjik ifllev bozukluklar› sonu-cunda anhedoni ortaya ç›kmakta ve haz duygusu ye-tersiz kalmaktad›r. Buna alternatif hipotez ise dopa-min reseptörlerinin veya bu reseptörden dopadopa-mine ba¤lanma özelliklerindeki art›fl›n ödülün istenmesine arac›l›k etti¤i fleklindedir (Robinson 1993). Ayr›ca, do-paminerjik ifllev bozukluklar› motivasyon kayb›na yol
açmaktad›r (Bozarth 1994, Milgram 1995, Schmid 2001). Bu noktada, BÖS’ün patofizyolojisini aç›klamak bir anlamda MDB’nin yaflam kalitesini düflüren semp-tomlar›n› kontrol alt›na almay› sa¤layacakt›r. Bu ne-denle, BÖS’ün anatomisini ve biyolojisini ayr›nt›l› ola-rak ele almak konuya belli bir bak›fl aç›s› kazand›ra-cakt›r.
NÖROTRANSM‹TTERLER‹N ÖDÜL ve MAJÖR DEPRESYON ÜZER‹NDEK‹ ROLÜ
1950’lerde monoaminoksidaz (MAO) inhibitörleri-nin ve trisiklik antidepresan ilâçlar›n psikiyatrik has-tal›klar›n tedavisinde kullan›lmaya bafllanmas›ndan itibâren nörotransmitterler ve özellikleri konusunda birçok araflt›rma yap›lm›flt›r (Tamam ve Zeren 2002). Duygudurum bozukluklar›nda en fazla noradrenalin ve serotonin de¤iflikliklerinin önemli rol oynad›¤› bi-linmekle beraber, faâliyet dereceleri hâlâ kesin olarak belirlenmemifltir (Yadid ve ark. 2000). Yap›lan çal›flma-lar›n sonuçlar› depresyonun etiyolojisinde noradrena-lin ve serotonin gibi nörotransmitterlerin önemli bir role sâhip olduklar›n› göstermektedir (Yüksel 2000, Ceylan 2002).
Noradrenalin, sempatik sinir sisteminde yer alan nöronlar›n önemli bir bölümünde bulunmaktad›r. Santral sinir sistemi içinde de yayg›nd›r. Hipotalamus, amigdala, limbik sistem ve lokus seruleusta yüksek oranda bulunmaktad›r (Leonard 2000). Noradrenalin vücut ifllevlerini kontrol etmenin yan› s›ra dikkat, ö¤-renme, bellek ve duygudurum üzerinde de etkilidir. Ayr›ca, noradrenerjik sistemin motivasyon ve dürtü-lerle de iliflkili oldu¤u düflünülmektedir (Leonard, 1997). Çok genifl fizyolojik yelpazeye sâhip olan norad-renalin duygudurumun düzenlenmesinde de etkili bir role sâhiptir. Ancak, tüm duygudurum bozukluklar›n-da oldu¤u gibi, MDB’de de patolojik sorunlar›n ortaya ç›kmas›nda tek bafl›na yeterli de¤ildir. Noradrenalin sistemin di¤er nöral tafl›y›c› sistemleri serotonin ve do-paminle de etkileflim içinde olmak durumundad›r (K›rl› 2002). Bu nedenle, yaklafl›k 40 y›l önce depresif bozukluklar›n beyinde serotonin düzeyinde azalma sonucu geliflti¤i ileri sürülmüfltür (Yüksel 2000).
Günümüzde de serotonin düzeyinde azalma ile depresyon aras›nda bir iliflki oldu¤u hâlen kabûl edil-mektedir. Özellikle selektif serotonin geri-al›m inhibi-törlerinin depresyon tedavisinde etkili olarak kullan›l-mas› serotoninin depresyon üzerindeki rolünü destek-ler niteliktedir. Bu nedenle depresyondaki hastalar›n bozulmufl beyin serotonin ifllevlerinin farmakolojik olarak düzeltilmesinin hastal›¤›n semptomlar›n›n or-tadan kald›r›lmas› için yeterli olaca¤› ileri
sürülmüfl-tür (Mann 1999). Daha sonraki çal›flmalarda, azalm›fl beyin serotonin ifllevlerinin depresyona özgül olmad›-¤› ve birçok bozuklukta ortaya ç›kabilece¤inin göste-rilmesi depresyonun etiyolojisinin aç›klanmas›nda se-rotoninin de tek bafl›na yeterli olmad›¤›n› göstermifltir. ‹lâçlar›n etki mekanizmalar› ve belirtilerini düzelt-me yönünde elde edilen bilgiler depresyonun biyolo-jik mekanizmas›n› aç›klamaya çal›flan bir di¤er görüfl olan “monoamin hipotezinin” oluflmas›na öncülük et-mifltir. Monoamin hipotezinde serotonin, noradrena-lin ve dopamin gibi üç biyolojik aminden birisinin ve-ya birkaç›n›n eksikli¤i nedeniyle depresyonun ortave-ya ç›kt›¤› ileri sürülmektedir. Hipotez ilk oluflturuldu-¤unda noradrenalin yetersizli¤inin depresyona yol aç-t›¤› düflünülmüfltür (Man 1999, Yüksel 2000, Maes ve ark. 2000, Tamam ve Zeren 2002, Ceylan 2002). Beyin nörokimyas› üzerine yap›lan araflt›rmalar›n ilerleme-siyle serotonin ve noradrenalin sistemlerinin dopa-minden ba¤›ms›z çal›flmad›¤› anlafl›lm›flt›r (U¤uz ve Yurdagül 2002). Dopaminin depresyon üzerindeki et-kisi ise tam olarak ayd›nlat›lamam›flt›r. Bu noktada, BÖS’ün depresyon üzerindeki etkisinin aç›klanmas› yap-bozun eksik kalan parças›n›n tamamlanmas› ve tedavi stratejilerinin belirlenmesi için önemlidir.
Bu konudaki ilk çal›flmalar Wise (1982) taraf›ndan yap›lm›flt›r. Araflt›rmac›, dopamin sistemleri ve beyin uyar›m› sonucunda ortaya ç›kan iliflki üzerinde dur-mufltur. Görüfllerini “Anhedonia Hipotezi” veya “Ödülün Dopaminerjik Hipotezi” bafll›¤› alt›nda ileri süren Wise’a göre nöroleptikler BÖS’ü ya tamamen ya da k›smen engellemektedirler. Bu nedenle, mezokorti-kolimbik dopamin sistemi BÖS ile iliflkili en önemli nöronal alt yap› gibi görünmektedir (Wise 1982). Yiye-cek al›m›/beklentisi, cinsellik, kendi kendine ilâç uy-gulama ve elektriksel uyar›m hayvanlarda dopamin sal›verilmesini tetikleyerek BÖS’ü harekete geçirmek-tedir (Bozarth 1991 ve 1994, Milgram 1995, Bechare ve ark. 1998). Depresif hastalarda noradrenalinin azalma-s› enerji/istek/ilgi kayb›, zevk alamama, konsantras-yon güçlü¤ü, ümitsizlik ve karamsarl›k semptomla-r›nda art›fla neden olmaktad›r (Delgado ve ark. 2000). Noradrenalinin sentezlenmesi için gerekli olan öncül madde tirozindir. Tirozin nöron içinde ilk olarak tiro-zin hidroksilaz enzimi ile etkileflir ve DOPA ortaya ç›-kar. ‹kinci ad›m da DOPA’n›n DOPA karboksilaz enzi-mi ile etkileflmesi sonucunda dopaenzi-min oluflur. Dopa-min daha sonra dopaDopa-min ß hidroksilaz içeren nöron-larda bu enzim ile etkileflir ve noradrenalin sentezlenir (Kaufman ve ark. 1997). Dopamin sâdece BÖS üzerin-de üzerin-de¤il, noradrenalinin salg›lanmas›nda da önemli bir nörotransmitterdir (Delgado ve ark. 2000).
Dopa-minin azl›¤› noradrenalinin sentezlenememesine ne-den olmakta, bu da ödül objelerinin eskisi kadar ödül de¤eri tafl›mamas›na yol açmaktad›r.
Pimozid gibi dopamin D2 agonistlerinin deney hayvanlar›nda kendine verme (self administration) ve koflullanm›fl yer seçimini engelledikleri görülmüfltür (Bardo 1998, Xu 2000). Fouriezos ve Wise (1976), s›çan-lar üzerinde yapt›ks›çan-lar› bir çal›flmada, pimozid kulla-narak D2reseptör blokaj› yapm›fllard›r. Araflt›rmac›lar pimozid verilmesi sonras› pedala basma davran›fl› üzerinden performans ölçümü yapm›flt›r. Sonuç ola-rak pimozid alan s›çanlar›n ilk olaola-rak patlar tarzda (çok h›zl› ve s›k) pedala bast›klar›, daha sonra basma h›z›n›n giderek azald›¤› belirlenmifltir.
Etki mekanizmalar› do¤rudan dopaminerjik sis-tem ile iliflkili olmayan etanol, morfin ve nikotin gibi pozitif pekifltiri yapan maddeler nukleus akkumbens ve VTA gibi BÖS’ün alt yap›lar›nda dolayl› olarak do-pamin sal›verilmesinde art›fla neden olmaktad›r. Bu ilâçlar›n ödüllendirme üzerindeki etkinlikleri dopami-nerjik ifllevinde oluflturduklar› de¤ifliklikler ile iliflki-dir. Dopamin D1 ve D3 reseptör antagonistleri mor-fin’in, D1antagonisti diazepam’›n, D2antagonisti de etanol’ün motivasyonel etkilerinin ortaya ç›kmas›n› engellemektedir (Melis ve Argiolas 1995, Salamone 1997). Bu gözlemler bu maddelerin motivasyonel etki-leri ile dopaminerjik reseptörler aras›nda do¤rudan bir iliflkiye iflaret etmektedir.
Psikostimülanlar olan nikotin, opiat, etanol ve be-lirli kannabinoid içeren çeflitli ödüllendirici maddeler genel olarak nukleus akkumbensin kabu¤unda dopa-min sal›verilmesini artt›rmaktad›r. Ödüllendirici ilâç-lar›n keskin etkileri nükleus akkumbensin kabu¤unda dopamin sal›verilmesi ile birlikte azalmaktad›r. ‹tici uyar›c›lar›n mevcudiyetinde de prefrontal kortekste ve nukleus akkumbensin çekirde¤inde dopamin sal›-verilmektedir (Milgram 1995).
Nikotin de t›pk› kokain gibi, nukleus akkumbensin kabuk bölgesinde fazla miktarda dopamin sal›veril-mesine yol açmaktad›r. Bu fazla sal›verilme nikotinik, muskarinik, NMDA ve D1 reseptör antagonistleri ile engellenebilmektedir (Sziraki ve ark. 1995). Nikotin’in VTA’da dopamin salg›lanmas›n› artt›rd›¤› bulunmufl-tur (Sten ve ark. 1998). Nikotin, kokain veya eroin ka-r›fl›mlar› kokain’in tek bafl›na kullan›m›nda oldu¤u gi-bi nukleus akkumbensde fazladan dopamin sal›veril-mesine yol açmaktad›r (Zerning ve ark. 1997).
Dopamin antagonistleri ödül davran›fllar›n› azalt-maktad›r (Smith 1995). Hayvanlarda 6-hidroksidopa-min toksininden kaynaklanan dopa6-hidroksidopa-min azalmas› ödü-le tepki verilmesini engelödü-lemektedir (Yüksel 2000).
Öte yandan D3 reseptör antagonisti olan U-99194A isimli kimyasal maddenin ise ödül hissi üzerinde en-gelleyici bir etkisi vard›r (Kling-Petersen 1995).
Dopamin d›fl›nda baflka nörotransmitterlerin de BÖS’de etkili oldu¤u yap›lan araflt›rmalarla ortaya konmufltur. Serotoninin (5-HT) dopamin ve opioid sa-l›verilmesini etkiledi¤i için BÖS’de de dolayl› yoldan etkili olabilece¤i düflünülmektedir (Yan 2000). Fareler-de, 5-HT1breseptörünün kokain verilmesiyle birlikte artan lokomotor faâliyete yol açt›¤› ileri sürülmüfltür (Rocha ve ark. 1998). Fluoksetin ile yap›lan uyar›lma ödülün alg›lanma efli¤ini yükseltmektedir (Lee ve ark. 1998). Seçici 5-HT geri-al›m inhibitörleri VTA’da do-paminerjik nöronlar›n faâliyetini azaltmaktad›r (Di-Mascie ve ark. 1998). D-fenfluramin ise serotonin sal›-verilmesini engellemektedir (Fletcher 1995). Serotoni-nin BÖS’ü engelledi¤i yönünde araflt›rma bulgular› ol-mas›na karfl›n, 5-HT3ve 5-HT2antagonisteri ile bu et-ki gösterilmemifltir. Nukleus akkumbensde artan do-pamin sal›verilmesi farelerdeki 5-HT 2a/2c reseptörle-ri ile aktive olmaktad›r. Ancak, buna yönelik hiçbir davran›flsal etki ölçülmemifltir (Yan 2000). BÖS üzerin-de belirli serotonin reseptörlerinin rolünün daha fazla aç›klanmas› gerekmektedir. Böylece MDB’nin esas semptomu olan anhedoninin ortadan kald›r›lmas› ve bireyin yeniden haz almaya bafllamas›n›n sa¤lanmas› mümkün olacakt›r.
Dopamin gibi glutamat da nukleus akkumbens üzerinde etkili olan bir di¤er nörotransmitterdir. Am-fetamin infüzyonlar› s›ras›nda nukleus akkumbensin orta çekirde¤indeki subikulumda intrakranial kendini uyarmada art›fl oldu¤u göstermifltir (Sweet ve Neil 1999). Bir in vitro çal›flmada amfetamin’in prefontal korteksten VTA’ya giden eksitatör nitelikli sinaptik afl›r›m› serotonerjik sistem yolu ile zay›flatt›¤› bulun-mufltur (Jones ve Kauer 2000). NDMA ve AMPA ago-nistleri/antagonistleri ö¤renilmifl yer seçme modeli-nin etkisini azalmaktad›r (Burns ve ark. 1994). AMPA reseptörlerini bloke etmek için uygulanan diaze-pam’›n ö¤renilmifl yer seçme modelini bozdu¤u gö-rülmüfltür (Gray ve ark. 1999). Di¤er bir çal›flmada ise, NMDA’n›n farelerde ö¤renilmifl yer seçme modelinin ortaya ç›k›fl›n› destekledi¤i gösterilmifltir. Bu etki NMDA antagonisti olan MK-801 ile tersine çevrilebilir (Panos ve ark. 1999). Dopamin D2reseptörleri yerine NMDA’n›n aktive edilmesi ödülü engelleyen uyar›c›-ya verilen cevab›n k›salmas›ndan sorumlu olabilir (Hauber ve ark. 2000). Glutamat, BÖS’ün ifllevinin ay-d›nlat›lmas›nda önemli bir rol üstlenmektedir. Ancak, bu konuda yap›lan çal›flmalar›n say›s›n›n artt›r›lmas› gerekmektedir. Literatürde dopamin ve opioidlerin
BÖS’de birincil rol oynad›¤› s›kl›kla vurgulanmakta-d›r. Di¤er tüm nörotransmitterlerin ve ödül niteli¤in-de olan ilâçlar›n BÖS üzerinniteli¤in-deki etkilerinin daha çok araflt›r›lmas› gerekmektedir.
BEY‹N ÖDÜLLEND‹RME S‹STEM‹N‹N DEPRESYON ÜZER‹NDEK‹ ROLÜ
Beyin ödüllendirme sistemi alg›sal tepki, ödül sis-temi ve motor tepki olmak üzere üç hipotetik nöral a¤ üzerinden ifllemektedir (Milgram 1995). Modelin ödül sistemi bilefleni filogenetik uyaranlarla aktive olmakta-d›r. Filogenetik uyaranlar ile ödül aras›ndaki ba¤ hâl-i haz›rda mevcuttur. Bu nedenle açl›k, susuzluk, cinsel-lik gibi ihtiyaçlar ortaya ç›kt›¤›nda ödül a¤› aktive ol-maktad›r. Filogenetik uyaranlar, içsel ve d›flsal uyaran-lar ile sürekli etkileflim hâlindedir. Bu etkileflim sonu-cunda ödül özendirici bir nitelik kazanmaktad›r. Bafl-lang›çta herhangi bir ödül niteli¤i olmayan uyar›c›lar zaman içindeki yaflant›lar ile ödül özelli¤i tafl›maya bafllar. Ödül a¤› aktive oldu¤unda efl zamanl› olarak alg›sal temsil a¤› da aktive olmaktad›r. Bir uyaran›n ödül olabilmesi için alg› sistemi çok önemlidir. Alg› sis-teminin ifllemesinde beklentiler, geçmifl yaflant›lar ve kültürel ö¤retiler faâl rol oynamaktad›r. Bu alanlardan gelen bilgi ak›fl›ndaki herhangi bir aksama alg› siste-minde bozulma yaratmaktad›r. Alg› sistesiste-mindeki
bo-Motor sistemi Beyin ödüllendirme sistemi Davranış İçsel Dışsal Uyarıcı İDRAK Farkındalık İhtiyaç Kültürel yaşantılar Geçmiş yaşantılar Beklentiler
fiekil 3. Beyin ödüllendirme sisteminin işleyişi ve davranışın ortaya çıkması
zulma ise BÖS’ün harekete geçmesini engellemektedir. Bu noktada, BÖS’e bilgi ak›fl› olmad›¤› için organizma haz verici davran›mlarda bulunmayacakt›r. Milgram’a (1995) göre birey ödülü ald›¤› anda ne yap›yorsa onu sürdürme e¤ilimindedir. Bu süreç içerisinde, ödül de-¤eri olan durum d›fl›ndaki her fley devre d›fl› b›rak›l-maktad›r. Ödüle yönelik davran›mda bulunabilmek için bilgi ak›fl›n›n devam etmesi gerekmektedir. Bilgi ak›fl› kesildi¤inde organizma yapt›¤› ifli yapamaz hâle gelecektir. Bu döngünün tekrarlay›c› olmas› depresif duygulan›m›n ortaya ç›kmas›na neden olabilir. Bu ne-denle, BÖS üzerinden motor sistemi harekete geçiren alg› sisteminin sa¤l›kl› ifllemesi gerekmektedir. Uya-ranlar›n de¤erlendirilmesi, ihtiyac›n doyurulmas›, ödül beklentisi ve aray›fl› içinde olunmas› BÖS’ü tetik-leyecek parametrelerdir. Do¤ru iflleyen bir alg› sistemi sâyesinde bilgi BÖS’de ifllemden geçirilecek ve motor sistem yoluyla davran›fla dönüflecektir. Bu döngüde meydana gelen herhangi bir aksakl›k anhedonia gibi MDB’nin ana belirtilerinin ortaya ç›kmas›na neden olabilir. Bu döngü fiekil 3’de verilmifltir.
MDB’un patofizyolojisi ve nörobiyolojisine âit çal›fl-malar gözden geçirildi¤inde BÖS üzerinde dopamin, serotonin, asetilkolin gibi nörotransmitterlerin, amig-dala, anterior singulat, sol dorsolateral prefrontal teks, orbitofrontal korteks ve subgenual prefrontal kor-teks gibi nöroanatomik yap›lar›n etkin oldu¤u görül-mektedir. Depresyonda BÖS’ün ana ifllevinin haz/ilgi kayb› oldu¤u düflünülmektedir (Tremblay 2002).
Beyin ödüllendirme sisteminin ifllevlerinin ayd›n-lat›lmas› ve güvenilir ölçümler yapmak için d-amfeta-min kullan›lmaktad›r. Amfetad-amfeta-min, insanlarda beyin ödüllendirme yolaklar›nda dopamin sal›verilmesini belirgin flekilde art›rmaktad›r. Günde 5-60 mg d-amfe-tamin’in güçlü bir ödüllendirme etkisi yaratt›¤› sap-tanm›flt›r. Plasebo ile k›yasland›¤›nda, bu dozda d-amfetamin’in utanma ve disfori gibi olumsuz etkiler olmadan, istendik durumlar› ortaya ç›kard›¤› ve bu-nun 1-2 saat sürdü¤ü gösterilmifltir. 5-10 mg aras›nda d-amfetamin öfori ve sevinç etkisi yaratt›¤› için insan-lar aras›nda s›kl›kla kötüye kullan›lmaktad›r. Doz art-t›kça motor aktivite ve yorgunluk görülmektedir (Na-ranjo ve ark. 2000, Tremblay 2002).
Beyin görüntüleme çal›flmalar› d-amfetamin’in, BÖS’ün ana bileflenlerinin yer ald›¤› striatumda D2 re-septörlerine ba¤lanarak dopamin sal›verilmesini art-t›rd›¤›n› göstermektedir (Lourelle ve ark. 1996). D-am-fetamin de dopamin sal›verilmesini sa¤lamada önem-lidir ancak tek bafl›na yeterli de¤ildir. D-amfetamin nukleus akkumbenste noradrenalin ve serotonin salg›-lamas›na neden olmaktad›r. Bununla beraber,
norad-renerjik reseptörleri bloke eden ilâçlar dopamin akti-vitesini de engelledikleri için güçlü bir ödüllendirme etkisi yaratamazlar (Mctavish ve ark. 2000).
Dekstro-amfetamin’in a¤›zdan al›nan 30 mg dozu-nun davran›flsal ve fizyolojik etkileri randomize, çift kör, plasebo kontrollü olarak çal›fl›lm›flt›r. DSM-IV’e göre MDB tan›s› alan, daha önce herhangi bir antidep-resan ilâç tedavisi görmemifl 40 hasta (22 dekstro-am-fetamin, 18 plasebo) ve 36 kontrol olgu (18 dektro-am-fetamin, 18 plasebo) kendini de¤erlendirme ölçekleri, kalb at›m h›z› ve kan bas›nc› aç›s›ndan karfl›laflt›r›l-m›flt›r (Tremblay 2002). Depresif grupta, Hamilton Depresyon Ölçe¤i ile dekstro-amfetamin’in ödüllendi-rici etkisi aras›nda yüksek bir korelasyon saptanm›flt›r. Bu da depresyonun patofizyolojisinde BÖS’ün faâl bir mekanizma oldu¤unu göstermesi aç›s›ndan önemli bir bulgudur.
SONUÇ
Bu yaz› kapsam›nda MDB’un anhedonik semp-tomlar›n›n tedavisine yönelik olarak teorik bir yap› olan BÖS ele al›nm›flt›r. Temel amaç anhedonik semp-tomlar›n ortadan kald›r›lmas› ve bireylerin yaflam ka-litesinin art›r›lmas›d›r. Ancak, günümüzde BÖS’ün ifl-levinin depresyonlu hastalarda de¤iflip de¤iflmedi¤i henüz cevaplanmam›flt›r. Depresyondaki bozulmala-r›n ne kadabozulmala-r›n›n BÖS’den kaynakland›¤›n›n bulunma-s› yeni tedavi stratejilerinin oluflturulmabulunma-s› aç›bulunma-s›ndan önemlidir. Bu yöndeki çal›flmalar›n h›z kazanmas› ge-rekti¤i düflünülmektedir.
KAYNAKLAR
Akiskal HS (1995) Mood Disorders. Kaplan HI, Sadock BJ, edi-tors. Comprehensive Textbook of Psychiatry - VI. Volume 1. Baltimore: Williams & Wilkins, 1067-1189.
Amerikan Psikiyatri Birli¤i (1994) Mental Bozukluklar›n Tan›sal Ve Say›msal El Kitab› IV. Bask›, (DSM IV) (Köro¤lu E, çevi-ren). Amerikan Psikiyatri Birli¤i, Washington, DC. Ankara: Hekimler Birli¤i Yay›nlar›.
Ayd›n H (2000) Beynin biyokimyasal ifllevleri: nörotransmitter-ler ve yolaklar›, psikiyatride kullan›lan ilâçlar ve etki yolla-r›. Multidisipliner Yaklafl›mla Beyin ve Kognisyon. S Kara-kafl, H Ayd›n, C Erdemir, Ç Özesmi, editörler. Ankara: Çizgi T›p Yay›nevi. 71-81.
Bardo MT (1998) Neuropharmacological mechanisms of drug re-ward: beyond dopamine in the nucleus accumbens. Crit Rev Neurobiol; 12: 37-67.
Bechara A, Neder K, Vanderkooy D (1998) A two separate moti-vational system hypothesis of opioid addiction. Pharmacol Biochem Behav; 59: 1-17.
Benjamin LJ, Young LE, Young RE (1999) Dopaminergic lesi-oning of the nucleus accumbens potentiates learned help-lessness. Alzheimer’s Diseases Review; 4: 29-31.
Benoit G, Fortin L, Lemelin S, Laplante L, Thomas J, Everett J (1992) Selective attention in major depression: clinical retar-dation and cognitive inhibition. Can J Psychol; 46: 41-52. Berman RM, Narasimban M, Miller HL, Anand A, Cappiello A,
Oren DA, Heninger GR, Bickel WK, Degrandpre RJ, Higgins ST (1993) Behavioral economics: a novel experimental app-roach to the study of drug dependence. Drug Alcohol De-pend; 33: 173-192.
Bozarth MA (1991) The mesolimbic dopamine system as a model brain reward system. The mesolimbic dopamine system: From motivation to action. Willner P, Scheel-Krüger J, edi-tors. London: John Wiley & Sons, 301-330.
Bozarth MA (1994) Pleasure systems in the brain. Pleasure: The politics and the reality. DM Warburton, editor. New York: John Wiley & Sons, 5-14.
Burns LH, Everitt BJ, Keller AE, Robbins TW (1994) Gulutamate-dopamine interactions in the ventral striatum: role in loco-motor activity and responding with conditioned reinforce-ment. Psychopharmacology; 115: 516-528.
Ceylan ME, Oral ET (2000) Duygudurum Bozukluklar›, Araflt›r-ma ve Klinik UygulaAraflt›r-mada Biyolojik Psikiyatri Kitab›. 4. Cilt, Birinci Bask›. ‹stanbul, 72-135.
Chang JY, Janak PH, Woodward DJ (1988) Comprarison of meso-corticolimbic neuronal responses during cocaine and heroin self-administration in freely moving rats. J Neurosci; 18: 3098-3115.
Charney DS (1999) Transient depressive relapse induced by ca-techolamine depletion: potential phenotypic vulnerability marker? Arch Gen Psychiatr; 56: 395-403.
Cole JO, Orzack MH, Beake B, Bird M, Bar-Tal Y (1982) Assess-ment of the abuse liability of buspirone in recreational seda-tive user. J Clin Psychiatr; 43: 69-75.
Degl’Innocenti A, Agren H, Backman L (1998) Executive deficits in major depression. Acta Psychiatr Scand; 97: 182-188. Delgado Pl, Moreno FA (2000) Role of norepinefrine in
depressi-on. J Clin Psychiatry; 61: 6-12.
DiMascio M, DiGiovanni G, DiMatteo V, Prisco S, Esposito E (1998) Selective serotonin reuptake inhibitors reduce the spontaneous activity of dopaminergic neurons in the ventral tegmental area. Brain Res Bulletin; 46: 547-554.
Elliot R, Sahakian BJ, Paykel MES, Dolan RJ (1998) Abnormal ne-urol response to feedback on planning and guessing task in patients with unipolar depression. Psychol Med; 28: 559-571. Elliot R, Friston KJ, Dolan RJ (2000) Dissociable neural responses
in human reward systems. J Neurosci; 20: 6159-6165 Farre M, Cami J (1991) Pharmacokinetic considerations in abuse
liability evaluation. Br J Addict; 86: 1601-1606.
Fletcher PJ (1995) Effects of d-fenfluramine and metegoline on responding for conditioned reward and the responce poten-tiating effect of nucleus accumbens d-amphetamine. Psychopharmacology; 118: 155-163.
Folstein MF, Lauria R (1973) Reliability, validity and clinical app-lication of the visual analogue mood scale. Psychol Med; 3: 479-486.
Fourezos G, Wise RA (1976) Pimozide-induced extinction of int-racranial self-stimulation: response patterns rule out motor or performance deficits. Brain Res; 103: 377-380.
Gray A, Allison C, Pratt JA (1999) A role for AMPA kainata
recep-tors in conditioned place perefence induced by diazepam in the rat. Neuroscience Letters; 268: 127-130.
Hauber W, Bohn I, Giertler C (2000) NMDA, but not dopamine D2, receptors in the rat nucleus accumbens are involved in guidance of instrumental behavior by stimuli predicting re-ward magnitude. J Neurosci; 20: 6282-6288.
Hedou G, Homberg J, Feldon J, Heidbreder CA (1999) Ampheta-mine microinfusion in the dorso-ventral axis of the prefron-tal cortex differentially modulates dopamine neurotarans-mission in the shell-core subterritories of the nucleus accum-bens. Ann NY Acad Sci; 877: 823-827.
Hughes JR (1985) Measurement of reinforcement in depression: a pilot study. J Behav Ther Exp Psychiartry; 57: 413-417. Jones S, Kauer JA (2000) Ampfetamine depresses excitatory
synaptic transmission via serotonin receptor in the ventral tegmental area. J Neurosci; 20: 5575-5580.
Kaufman WE, Andreason KI, Isakson PC (1997) Cyclooxygena-ses and central nervous system. Prostaglandins; 54: 601-624. K›rl› S (2002) Depresyon. I. Bask›. Bursa.
Kind P, Sorenson J (1993) The cost of depression. J Clin Psychi-atry; 54: 191-195.
Kling-Petersen T, Ljung E, Wollter L, Svensson K (1995) Effects of dopamine D3 preferring compounds on conditioned place preference and intracranial self stimulation in the rat. J Ne-urol Transm; 101: 27-34.
Koob GF (1996) Hedonic valence, dopamine and motivation. Mol Psychiatry; 1: 186-189.
Lee K, Kornetsky C (1998) Acute and cronic fluoxetine treatment decreases the sensitivity of rats to rewarding brain stimula-tion. Pharmacol Biochem Behav; 60: 539-544.
LeFoll B, Schwartz JC, Sokoloff P (2000) Dopamine D3 receptor agents as potential new medicationss for drug addiction. Eur Psychiatry; 15: 140-146.
Leonard BE. Noradrenaline in basis models of depression (1997) Eur Neuropsychopharmacol; 1: 11-16.
Leonard BE (2000) Evidence for a biochemical lesion in depres-sion. J Clin Psychiatry; 61: 12-17.
Lemelin S, Baruch P, Vincent A, Everett J, Vincent P (1997) Dist-ractibility and processing resource deficit in major depressi-on. Evidence for two deficient attentional processing mo-dels. J Nerv Ment Dis; 185: 542-548.
Leslie RA, James MF (2000) Pharmacological magnetic resonan-ce imaging: a new application for functional MRI. Trends in Pharmacol; 21: 314-318.
Lourelle M, Abi-Darham A, Vandyck CH (1996) Single photon emission computerized tomography. ‹maging of ampheta-mine-induced release in drug free schizophrenic subject. Prog Natl Acad Sci USA; 93: 9235-9240.
Mann JJ (1999) Role of the serotonergic system in the pathogene-sis of major depression and suicidal behavior. Neuropsyc-hopharmacology; 21: 99-105.
Maes M, Meltez HY (2000) The serotonin hypothesis of major depression, Psychofarmocology: The Fourth Generation of Progress online. FE Bloom, D Kupfer, editors. Available at:http://www.acnp.org/G4/GN401000094/ch092.html. Mattek PW, Wierzbicki M (1998) Cognitive and behavioral
core-lates of depression in learned disabled and nonlearning di-sabled adult student. J Clin Psychol; 54: 831-837.
McKinzie DL, Rood-Henrickks ZA, Dagon CT, Murphy JM, McBridge WJ (1999) Cocaine is self administered into the shell region of the nucleus accumbens in Wistar Rats. Ann NY Acad Sci; 877: 788-789.
Mctavish SF, McPherson MH, Sharp T, Cowen PJ (2000) Attenu-ation of some subjective effects of amphetamine following tyrosine depletion. J Paychopharmacol Biol Psychiatry; 13: 144-147.
Melis MR, Argiolas A. Dopamine and sexual behavior (1995) Ne-urosci Biobehav Rev: 19; 19-38.
Milgram NW (1995) Neurobiology of reward. 1995. Available at http://www.utsc.utoronto.ca/~milgram/nroc61/re-ward.doc
Moller HJ (2000) Are all antidepressants are same? J Clin Psychi-atr; 61: 24-28.
Naranjo CA, Tremblay LK, Busto UE (2001) The role of the brain reward system in depression. Prog Neuro-Psychopharmacol & Biol Psychiat; 25: 781-823.
Olds ME, Miller PM (1954) Positive reinforcement produced by electrical stimulation of the septal area and other region of the rat brain. J Comp Physiol Psychol; 47: 419-427.
Ongur D, Drevets WC, Price JL (1999) Glial reduction in the sub-genual prefrontal cortexin mood disorders. Proc Natl Acad Sci USA; 95: 13290-13295.
Panos JJ, Rademacher DJ, Renner SL, Steinpreis RE (1999) The re-warding properties of NMDA and MK-801 (dizocilpine) as indexed by the conditioned place preference paradigm. Pharmacol Biochem Behav; 64: 591-595.
Parekh PI, Ketter TA, Altshuler L, Frya MA, Callahan A, Maran-gell L, Post RM (1998) Relationships between throid hormo-ne and antidepressant responses to total sleep deprivation in mood disprder patient. Biol psychiatry; 43: 392-394. Rajkowska G, Migual-Hidalgo JJ, Well J, Dilley G, Pittman SD,
Meltzer HY, Overholser JC, Roth BL, Styockmeier CA (1999) Morphometric evidence for neoronal and glial prefrontal cell pathology in major depression. Biol Psychiatry; 45: 1085-1098.
Rao SM, Bandettini PA, Bloom AS (1998) Nicotine induced lim-bic cotrical activation in the human brain: a functional MRI study. Am J Psychiatry; 155: 1009-1015.
Robinson TE, Berridge KC (1993) The neural basis of drug cra-ving: an incentive-sensitization theory of addiction. Brain Res Brain Res Rev; 18: 247-291.
Rocha BA, Scearce-Levie K, Lucas JJ, Hiroi N, Castanon N, Crab-be JC, Nestler EJ, Hen R (1998) Increased vulnerability to co-caine in mice lacing the serotonin 1B receptor. Nature; 393: 175-178.
Salamone JD, Cousins MS, Snyder BJ (1997) Behavioral functions of nucleus accumbens dopamine: emprical and conceptual problems with the anhedonia hypothesis. Neurosci Biobe-hav; 16: 519-524.
Schmid K, Nolte-Zenker B, Patzer J, Bauer M, Schmidt LG, He-inz A (2001) Psychopathological correlates of reduced dopa-mine receptor sensitivity in depression, schizophrenia, and opiate and alcohol dependence. Pharmacopsychiatry; 34:66-72.
Shultz W (1997) Dopamine neurons and their role in reward mechanism. Curr Opin Neurobiol; 7: 191-197.
Shultz W (1988) Predictive reward signal of dopamine neurons. J Neurophysiol; 80: 1-27.
Smith GP (1995) Dopamine in food reward. Progress in Psycho-biology and Physiological Psychology. Morison AM, Flu-harty SJ, editor. New York: Academic Press, 83-144. Schmidt K, Nolte-Zenker B, Patzer J, Bauer M, Schmidt LG,
He-inz A (2001) Psychopathological correlates of reduced dopa-mine receptor sensitivity in depression, schizophrenia, and opiate and alcohol dependence. Pharmacopsychiatry; 34: 66-72.
Stein EA, Pankiewicz R, Harsch HH, Cho JK, Fuller SA, Hoff-mann RG, Hawkins M, Sweet KL, Neill DB (1999) Ampheta-mine injections into the nucleus accumbens anhance the re-ward of stimulation of the subiculum. Ann NY Acad Sci; 877: 828-830.
Sziraki I, Serhen H, Bnuck M, Hashim A, Lajtha A (1999) Diffe-rences in receptor system participation between nicotine and cocaine induced dopamine overflow in nucleus accumbens. Ann NY Acad Sci; 877: 800-802.
Tamam L, Zeren T (2002) Depresyonda serotonerjik düzenekler. Klinik Psikiyatri Dergisi; 5: 11-18.
Thase ME (1990) Major Depression in Adulthood. Handbook of Child and Adult Psychopathology: A Longutudinal Perspec-tive. Hersen M, Last CG, editors. New York: Pergamon Press, 51-66.
Thomas MJ, Malenka RC, Bonci A (2000) Modulation of long term depression by dopamine in the mesolimbic system. J Neurosci; 20: 5581-5586.
Tremblay LK, Naranjo CA, Cardenas N, Busto UE (2002) Probing brain reward system function in major depressive disorder: altered response to dextroamphetamine. Arch Gen Psychi-atry; 59: 409-416.
Tremblay L, Schultz W (2000) Reward-related neuronal activity during go-nogo task performance in primate orbitofrontal crtex. J Neurophysiol; 83: 1864-1876.
U¤uz fi, Yurdagül E (2002) Noradrenerjik sistem ve depresyon. Klinik Psikiyatri Dergisi; 5: 19-23.
Uzbay ‹T, Yüksel N (2003) Madde kötüye kullan›m› ve ba¤›ml›-l›¤›. Psikofarmakoloji. Yüksel N, editor. De¤ifltirilmifl 3. Bas-k›. Ankara: Çizgi T›p Yay›nevi, 485-520.
Xu M, Guo Y, Vorhees CV, Zhang J (2000) Behavirol responses to cocaine and amphetamine administration in mice lacing the dopamine D1 Receptor. Brain Res; 852: 198-207.
Videbech P (2000) PET measurements of brain glucose metabo-lism and blood flow in major depressive disorder: A critical review. Acta Psychiatr Scand; 101: 11-20.
Wade TR, Dewit H, Richards JB (2000) Effects of dopaminergic drugs on deleyedreward as a measure of impulsive behavi-or in rats. Psychopharmacology; 150: 90-101.
Weissman NM, Leaf PJ, Tisher GI (1988) Affective disorders in fi-ve United States communities. Pscyhol Med; 18: 141-153. Wise RA (1982) Neuroleptics and operant behavior: the
anhedo-nia hypothesis. Behav Brain Sci; 5: 39-87.
Wise MG (1996) Neurobiology of addiction. Curr Opin Neurobi-ol; 6: 243-251.
Woodward J, Chang JY, Janak P, Azarov A, Anstrom K (1999) Mesolimbik neuronal activitiy across behavioral states. Ann NY Acad Sci; 877: 91-112.
YadidG, Nakash R, Deri I (2000) Education of the neurobiology of depression: Insights from a novel genetic animal model. Prog Neurobiol; 62: 353-378.
Yan QS (2000) Activation of 5-HT2A/2C receptors within the nucleus accumbens increase local dopaminergic transmissi-on. Brain Res Bul; 51: 75-81.
Yüksel N (2000) Depresyonun nedenleri. Birinci Basamakta Dep-resyon Tan› ve Tedavisi. Ankara: Çizgi T›p Kitapevi.
Yüksel N.Duygudurum Bozukluklar› (2001) Ruhsal Hastal›klar. N. Yüksel, editör. 2. Bask› Ankara: Çizgi T›p Yay›n Evi, 208-255.
Yüksel N (2001) Depresyonda noradrenerjik sistem. Psikiyatri Psikoloji Psikofarmakoloji Dergisi; 9: 181-192.
Zernig G, O’laughlin JA, Fibiger HC (1997) Nicotine and heroin augment cocaine induced dopamine overflow in nucleus ac-cumbens. Eur J Pharmacol; 337: 1-10.
