Genetik danışma

GENETİK DANIŞMA

Bir hastalığın kalıtsal olduğu anlaşıldığında ya da

şüphe edildiğinde, hastanın ailesi ve gelecekte aileye

katılacak fertler için bu hastalığın tekrarlama riski

gündeme gelir.

Kalıtsal hastalıkların, aile bireyleri için riskini ve bu

riskleri değiştirecek imkanları bildirmek genetik

danışmanın ana konularından biridir.

Riski değerlendirebilmek için genetik hastalığın

tanısının konulmuş olması ve hastalık hakkında

yeterli bilginin toplanması ön koşuldur.

Genetik bozukluk veya doğumsal anomalilere sahip

bir aile üyesinin varlığında veya böyle bir bireye

sahip olma riski olduğunda

•

aileye hastalığın mevcut ve ortaya

çıkabilecek sonuçları hakkında bilgi vermek

•

aileyi olacaklara hazırlamak

•

destek olmak genetik danışmanın amacıdır.

Genetik

danışma

hastalığa

yaklaşımın

her

aşamasında klinik takibin önemli bir parçası

olmakla birlikte özel eğitim de gerektirmektedir.

Genetik danışma tıbbi genetik hizmetlerinin içinde yer

alır.

Diğer uzmanlık dallarından farklı olarak tıbbi genetikte

hastanın değerlendirilmesi; hasta ile ilgilenmenin yanı

sıra uzun bir hazırlanmaya ve hastanın takibine

gereksinim olması nedeniyle zaman alan bir

uygulamadır.

Genetik danışma, hastaya yaklaşımda genellikle ilk

basamaktır.

Danışma veren kişi tıbbi bilgisi yanında iyi iletişim kurma

becerisine de sahip olmalıdır.

• Kalıtsal bir hastalık için şüphe duyulması veya varlığının bilinmesi

• Doğum defektleri, multiple konjenital anomali • Mental retardasyon

• İleri anne yaşı ve diğer nedenlerden dolayı doğum öncesi /imlantasyon öncesi genetik tanı gereken durumlar

• Tekrarlayan gebelik kayıpları

• Fertilite/ cinsel gelişim problemleri • Akrabalık

• Genetik test yapılması/ genetik test sonucu

anormallik+/-Genetik danışmanlık gerektiren durumlar

Kromozom hastalıkları

Tek gen hastalıkları

Multifaktöryel hastalıklar (poligenik)

Atipik Kalıtım gösteren hastalıklar

Sporadik veya ailesel kanserler

KROMOZOMAL HASTALIKLAR

SAYISAL BOZUKLUKLAR YAPISAL BOZUKLUKLAR

SİTOGENETİK ve MOLEKÜLER SİTOGENETİK TANI YÖNTEMLERİ

Anöploidiler en sık rastlanan anormalliktir.

13, 18, 21, cinsiyet kromozomu trizomileri

X kromozomu monozomisi yaşamla bağdaşan anöploidilerdir. Bunlar dışındaki sayısal anormallikler gebeliğin erken

dönemlerinde kaybedilir.

İleri anne yaşı %95, baba yaşı %5 trizomik olgularda önem taşır. Cinsiyet kromozomu anöploidilerinde paternal mayotik hatalar önemlidir.

Trizomi13 %2

Trizomi 16 %15

Trizomi 18 %3

Trizomi 21 %5

Diğer kromozom trizomileri %25

Monozomi-X %20

Triploidi %15

Tetraploidi %5

Diğer %10

Spontan abortus olgularında

kromozom anormallikleri

Sayısal kromozom bozukluklarının tekrarlama riski

diğer kromozom bozukluklarına göre düşük olmakla

birlikte toplum riskinin üzerindedir.

Ailede bir çocukta saptanırsa takip eden gebelikte

prenatal genetik tanı önerilmelidir.

Down sendromu gibi tipik sendrom bulguları klinik

olarak tanınsa bile mutlaka sitogenetik tanı

önerilmelidir.

Gebelik takibinde ileri anne yaşının sayısal kromozom

bozuklukları açısından risk oluşturduğu

Yapısal kromozom hastalıkları

Dengeli ve dengesiz olarak iki başlık altında toplanır.

Dengeli yapısal kromozom bozuklukları, taşıyıcılar

açısından risk oluşturmaz! Fenotip normaldir.

(resiprokal translokasyon, insersiyon, robertson tipi

translokasyon, inversiyon)

Resiprokal translokasyonlar en sık bulgudur.

Taşıyıcılarda dengesiz gamet oluşumu nedeniyle

anomalili bebek doğumu, spontan abortus veya

infertilite riski bulunur.

Komşu 1

alternate

Tekrarlayan gebelik kayıpları

• İlk ve ikinci trimester gebelik kayıpları 3 veya daha fazla ise eşlerden sitogenetik analiz istenmelidir

• Eşlerden birinde dengeli translokasyon olasılığı %3-5 dir. • Eşlerden birinde dengeli translokasyon saptanırsa

bu ailenin yeni gebeliğinde prenatal tanı yapılmalıdır. • İnfertilite sorunu olan böyle bireylere preimplantasyon

Anomali tipi Taşıyıcı Amniyosentezle anomali riski

rob(13;14) Her iki eş %1

rob(14;21) Baba %1

rob(14;21) Anne %15

rob(21;22) Baba %5

rob(21;22) Anne %10

rob(21;21) Her iki eş %100 Resiprokal

translokasyon Her iki eş %12 İnversiyon Her iki eş %50

Dengesiz yapısal bozukluklar

Mental retardasyon ve multiple konjenital

anomaliler dengesiz yapısal kromozom

bozukluklarına eşlik eder.

Delesyon en sık bulgudur, duplikasyon ve

marker kromozom bunu takip eder.

Bireyde dengesiz yapısal anomali varlığı

anne babasında kromozom incelemesi

yapılmasını gerektirir.

Turner S. da X kromozomunda delesyon

izokromozom ve ring oluşumu görülebilir.

Kromozom bozukluklarının

sonuçları

• Mental retardasyon

• Multiple konjenital anomali

• Kromozomal sendromlar

• Cinsel gelişim kusurları

• Spontan abortus

• Tekrarlayan gebelik kaybı

• İntrauterin ex

• Neonatal ölüm

• Ölü doğum

Cinsiyet kromozomlarında bozukluk?

Fertilite problemleri

• Gecikmiş puberte

• Adet görememe

• Erken menopoz

• Cinsiyet farklanmasında bozukluk

• Çocuk sahibi olamama

Sitogenetik tanı yöntemleri

• Genetik hastalık riski durumunda tanı ve danışmanlık için önem taşır.

• Kromozom hastalıklarının tanısını koyar.

• Trizomilerde, regüler veya translokasyon tipi

bozukluğun ayırıcı tanısını koyar. Hastalığa neden olan kromozom bozukluğunun sayısal ya da yapısal olduğunun bilinmesi sonraki gebelikte var olan riski belirlemede gereklidir.

• Olguda mozaikliğin var olup olmaması klinik seyir açısından önem taşır.

• Sendromik bireylerde tesadüfen saptanan yapısal

kromozom bozuklukları klinik bulguya neden olan gen bölgesini gösterebilir.

Hastalığa tek bir gen içindeki mutasyon neden olur.

*Kalıtım genin üzerinde bulunduğu kromozoma ve etkinliğine bağlı olarak adlandırılır:

Otozomal a. Dominant b. Resesif X’e bağlı a. Dominant

b. Resesif

*Nükleer kromozomlar kadar mitekondriyel

kromozomlar üzerindeki genlerde de mutasyon

olabilmektedir.

Mitokondriyel hastalıklar genellikle sinir ve

kaslarda enerji üretimini etkiler ve hücresel

yaşlanmada rol oynar.

Tek gen hastalıkları yenidoğan ve erken

çocukluk dönemlerinde belirgindir.

Hasta bireylerin çocuklarına %50 olasılıkla hastalık aktarılır Birey yeni mutant ise kardeşleri açısından risk yoktur.

Genetik danışma açısından sorunlu durumlar

Penetrans eksikliği

Ekspressivite değişkenliği Gonadal mozaisizm

Pedigri analizi ve aile incelemesi detaylı yapılmalıdır. Hastalığın penetransı ve klinik bulguları iyi bilinmelidir.

Aa Aa Aa Aa Aa Aa Aa Aa _Aa 1 2 3

En sık rastlanan otazomal gen hastalıklarıdır. Genellikle hasta çocuğu olan aileler başvurur.

Bu bireyler hastalık için zorunlu taşıyıcıdır ve doğacak çocuklar açısından hastalık riski ¼ dür.

Akraba evlilikleri bu grup hastalıklar açısından riski arttırmaktadır ancak, her bireyin birkaç tane nadir, zararlı resesif mutant gen Taşıdığı unutulmamalıdır.

Taşıyıcılar belirlenmelidir.

Allelik heterojenite varlığında birleşik heterozigotluk sonucu hastalık gelişebilir.

X’e bağlı resesif hastalıklar

• Hemen daima erkeklerde görülür. Ancak babadan

oğluna geçmez.

• Kadınlar fenotipik normal taşıyıcıdır.

• X inaktivasyonu sonucu hastalık genini taşıyan X aktif

kalırsa kadınlarda da hastalık bulguları görülebilir.

• Taşıyıcıların belirlenmesi genetik riskler açısından

önemlidir.

• Hasta bireyin anne ve babası sağlıklı ise (de novo

mutasyon) sonraki gebelikte hastalık riski yoktur.

Kalıtım tipi pedigride otozomal dominanat hastalıklar gibidir. Tek fark hastalığın babadan oğuluna geçmemesidir.

Bu tip hastalıklar genellikle erkekler için öldürücüdür. Hastalık dişi bireylerde tanımlanır.

Hastalık anneden aktarılır, hasta babanın çocuklarında risk yoktur.

Nükleer genlerdeki mutasyonlara bağlı olarak da

mitokondri fonksiyonları bozulabilir, bu durumda kalıtım maternal değildir.

Klinik heterojenite heteroplazmi ile açıklanabilir.

Gen bozukluğu bilinen mendeliyan hastalık açısından riskli durumlarda postnatal ve prenatal tanı imkanı sağlar.

(PCR-RFLP analizleri)

Mutasyonu belirlenememiş olgularda işaretleyiciler kullanarak bağlantı analizi ile informatif aile bireyi varlığında hastalığın tanısı koyulabilir ( PCR – aile çalışması- haplotipleme).

STR markerları ile parental analize olanak sağlayarak sitogenetik anormallik görülmeyen uniparental dizominin tanısını koyar.

Tanı ve ayırıcı tanı yapılmasını sağlayarak genetik danışmanın içeriğini belirler.

Multifaktöryel (poligenik) hastalıklar

Çevre etkisi hastalığın ortaya çıkmasında önem taşır.

Yetişkinlerde görülen hipertansiyon, diyabet,şizofreni kadar çocuklarda görülen yarık damak, yarık dudak, NTD ve

konjenital kalp hastalığı gibi değişikliklere neden olur.

Kronik hastalıklara yol açtıkları için yetişkinlerde daha yaygın görülmekle birlikte çocuk mortalitesinin %25-35’ inden

sorumludurlar.

Bu hastalıkların bir ailede bulunması , o aile bireyleri

açısından riskin, toplumun genel riskinden 20-40 kat fazla olmasına yol açar.

•İki hasta çocuktan sonra

•Toplumda seyrek bir hastalıksa

•Hastalık propozitusda ağır seyrediyorsa

•Propozitus o hastalık için az görülen cinsiyette ise •Propozitusun yakın akrabalarından biri hasta ise (ailede 1’den fazla kişi hasta ise)

Ailede tekrarlama riskini arttıran

durumlar

Bu çiftler için

1. Anomalili bebek sahibi olma riski toplum riskinin iki katıdır %4.5-5

2. Resesif hastalık taşıyıcılığı açısından hasta bebek sahibi olma olasılıkları rasgele evliliklerden yüksektir 3. Taşıyıcı sıklığını arttırırlar

Çocuk sahibi olduklarında diğer gebelik 3-4 yıl sonra düşünülmeli (geç bulgu veren hastalıklar açısından)

Akraba evliliklerinde genetik

danışma

Hastalık açısından risklerin değişmesine neden olarak genetik danışmada problem oluşturan durumlar vardır

Probandın tanısının olmaması Yanlış veya eksik tanı

Genetik heterojenite Penetrans eksikliği

Ekspressivite çesitliliği Gonadal mozaisim

Bilgi toplama aile hikayesi, pedigri analizi

tıbbi hikaye

yapılan test sonuçlarının değerlendirilmesi

Fizik muayene ve gerekli testlerin yapılması

Bilgilendirme

hastalığı nedenleri ve klinik seyri tekrar riskleri

ileri tetkik veya ileride uygulanabilecek testler karar verme

gerekli konsultasyonların yapılması

Takip aile ile iletişimin devamlı olması hastalığın takibi ve olası risk değişimlerinin gerekirse tekrar

konuşulması

açısından önem taşır.

Geç bulgu veren hastalıklar veya tanımlanamayan durumlarda klinik takip önemlidir.

Genetik danışma oturumları sırasında aileye söz konusu

genetik hastalık hakkında uygun ve yeterli bilgi aktarılmalıdır.

Ailelerin genellikle bilmek istedikleri hastalığın tekrarlama riskidir. Aileye tüm olasılıklar ve bu olasılıklara ilişkin tüm seçenekler

anlatılmalıdır.

Tekrarlama risklerini önlemek için seçeneklerin ne olduğu anlatılmalı.

Aile bilgilendirildikten sonra çocuk yapıp yapmama, gebeliğin terminasyonu veya tanı testi yaptırıp yaptırmama gibi

konularda karar vermelidir.

Gerekirse aileye bu karar için süre verilmelidir.

Genetik danışman karar verme konusunda yönlendirme yapmamalıdır.

Hastalık tipi incelenen materyal tanısal testler

Kromozom hastalıkları Kromozom *Pedigri analizi Sitogenetik ve

moleküler sitogenetik inceleme

Tek gen hastalıkları DNA Moleküler genetik yöntemler

Multifaktöryel hastalıklar DNA

Kromozom

Sitogenetik ve moleküler genetik yöntemler

Mitokondriyal kalıtım

hastalıkları Mitokondriyal DNA Moleküler yöntemler *Tüm hastalıklar için ilk uygulanan işlemdir

• Olası risk tanımlanır. Neden test yapılıyor, İleri anne

yaşı

• Kullanılacak yöntem anlatılır. Prenatal genetik tanı

yöntemleri

• İşlemin yapılabilmesi için bilgilendirilmiş onam formu

doldurulmalıdır (Bu form endikasyonlar, işlemin uygulama ve sonuçları hakkında bilgi içermelidir.)

Sitogenetik tanı için bilgilendirilmiş onam formu

• Sonuçlar çıkınca ikinci oturumda sonucun ne olduğu

anlatılır ve neler yapılacağı planlanır. Down S. , normal

karyotip veya polimorfik kromozom saptanabilir

Multiple konjenital anomali

Metabolik hastalık ?

Mental Motor Retardasyon

Sitogenetik inceleme

*Periferik kandan kromozom eldesi

*GTG bantlama (550band düzeyi)

Aile ile konuşarak randevu verildi

1. Oturum

Pedigri çıkarıldı

Karyotipte saptanan bulgu hakkında bilgi verildi

Anne- Baba karyotipinin yapılması önerildi

2. Oturum

Aileye saptanan bulgular ve bunun riski anlattıldı

Çocuktaki durum tekrar açıklandı

Ailenin sağlıklı ilk çocuklarına ve Babanın anne ve

babasına karyotipleme yapılması önerildi

Parsiyel trizomi 9p (Rethoré sendromu)

Psikomotor retardasyon

Mikrosefali Konjenital kalp defekti Hipertelorizm Böbrek anomalileri

Downslanting palpebral fissür Kalça ve diz eklemi çıkıkları Geniş burun Kranial stur anomalileri

Kısa üst dudak

Aşağı doğru kavisli ağız köşeleri Hafif iri malforme kulak

Kifoskolyoz

Küçük el ve ayaklar

Karakteristik dermatoglifik özellikler Klinodaktili, Simian Çizgisi

Monozomi 7q36

Holoprosensefali

Siklopi

Genetik danışma ne işe yarar?

• Ailenin karşılaştığı riski anlaması.

• Bu konuda yapılacak tıbbi girişimler konusunda

bilgilenerek karar vermesi.

• Var olan genetik bozukluğu anlaması ve buna

yönelik sorularına cevap alması.

• Gebe kalma, gebeliğini devam ettirip ettirmeme,

evlat edinme kararını verebilmesi.

• Sonraki gebelikler için plan yapması. • Endişelerinin giderilmesini sağlar.

-Doğumda bulunan bütün hastalıklar ve malformasyonların etyolojisinin genetik temele dayalı olduğu düşüncesi.

-Kromozomal hastalıkların devamlı şekilde kalıtsal olduğu. -Tüm genetik hastalıkların kromozom analizi ile ortaya çıktığı.

-Hasta kişinin benzer durumda bir kardeşi yoksa bu hastalığın genetik olduğu konusunda tereddütlerin olması.

-Otozomal dominant hastalıklarda hastalığın yalnızca bayanlarda olduğu. -Otozomal resesif bir hastalık açısından tasıyıcı olan anne babadan hasta çocuk doğma riski %25 ise, hasta bir çocuktan sonra bu riskin sonraki doğacak üç çocuk için ortadan kalktığı düşüncesi.

-Genetik tetkikler sonrasında mutlaka sonuç alınacağı.