Diyabetik nefropati gelişimine aldosteron blokajının etkileri The effects of aldosterone receptor blockade on diabetic nephropathy

T.C.

TRAKYA ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ

İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

Prof. Dr. Armağan TUĞRUL

DİYABETİK NEFROPATİ GELİŞİMİNE

ALDOSTERON BLOKAJININ ETKİLERİ

(Uzmanlık Tezi)

Dr. Ayten ÜSTÜNDAĞ

TEŞEKKÜR

Uzmanlık eğitimim süresince ve tez çalışmam sırasında değerli fikirleriyle bana yol gösteren hocam Prof. Dr. Armağan TUĞRUL’a, eğitim sürecime bilgi ve tecrübeleriyle katkıda bulunan İç Hastalıkları AD’deki tüm hocalarıma, hem birey hem hekim olarak bana her zaman destek olan, tez sürecinde sabır ve emeğini esirgemeyen eşim Yrd. Doç. Dr. Sedat ÜSTÜNDAĞ’a, Biyokimya Laboratuvarı’ndan Kimyager Bora DEMİRKAN’a, Endokrinoloji Kliniği’nden Sorumlu Hemşire Hülya BOZKURT’a, Hematoloji Laboratuvarı çalışanlarına, uzman ve asistan arkadaşlarıma, beni bugünlere getiren anneme saygılarımla teşekkür ederim.

İÇİNDEKİLER

GİRİŞ VE AMAÇ ………...

GENEL BİLGİLER ………...

DİYABETES MELLİTUS TANIMI VE SINIFLANDIRMASI …....………….. 4

DİYABETİK NEFROPATİ ………. 5

RENİN ANJİOTENSİN ALDOSTERON SİSTEMİ ………. 14

RENİN ANJİOTENSİN ALDOSTERON SİSTEMİNİN DİYABETİK NEFROPATİ GELİŞİMİNDEKİ ROLÜ …………... 16

ANJİOTENSİN KONVERTİNG ENZİM İNHİBİTÖRLERİ ………. 23

ANJİOTENSİN II TİP 1 RESEPTÖR BLOKERLERİ ……… 23

ALDOSTERON RESEPTÖR BLOKERLERİ ……….. 24

GEREÇ VE YÖNTEMLER ……….

BULGULAR ………...

TARTIŞMA ………

SONUÇLAR ………...

ÖZET ………..

SUMMARY……….

KAYNAKLAR ………

EKLER

SİMGE VE KISALTMALAR

ACE : Angiotensin converting enzyme (Anjiotensin dönüştürücü enzim )

ACEi : Angiotensin converting enzyme inhibitor (Anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörü)

ACTH : Adrenokortikotrop hormon

ADA : American Diabetes Association (Amerikan Diyabet Cemiyeti)

AGE : Advanced glycation end products (İleri glikozilasyon son ürünleri)

Agt : Anjiotensinojen

Ang I : Anjiotensin I

Ang II : Anjiotensin II

ARB : Angiotensin II-tip 1 reseptör blokerleri

AT 1 : Anjiotensin II-tip 1 reseptörü

AT 2 : Anjiotensin II-tip 2 reseptörü

DM : Diyabetes Mellitus

DSÖ : Dünya Sağlık Örgütü

DNp : Diyabetik nefropati

ECM : Extracellular matrix (Hücre dışı madde)

GBM : Glomeruler bazal membran

GFR : Glomerular filtration rate (Glomeruler filtrasyon hızı)

HT : Hipertansiyon

iKE : İdrar potasyum ekskresyonu

iKr : İdrar kreatinini

iNaE : İdrar sodyum ekskresyonu

KB : Kan basıncı

NF-kB : Nükleer faktör kapa beta

NO : Nitrik oksit

PAI-1 : Plazminojen aktivatör inhibitörü-1

PKC : Protein kinaz C

RAAS : Renin anjiotensin aldosteron sistemi

RAGE : Receptor of advanced glycation end products (İleri glikozilasyon son ürünleri reseptörü)

ROS : Reaktif oksijen ürünleri

SDBY : Son dönem böbrek yetmezliği

sK+ : Serum potasyumu

sNa+ : Serum sodyumu

TGF-β 1 : Transforming growth factor beta 1

UAE : Üriner albümin ekskresyonu

uCr : İdrar kreatinini

UPE : Üriner protein ekskresyonu

GİRİŞ VE AMAÇ

Günümüzün önemli halk sağlığı sorunu olan tip 2 Diyabetes mellitus (DM), insan sağlığına gelecekteki olası olumsuz etkileri açısından tehlike sinyalleri vermektedir. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) verilerine göre, dünya genelinde yaklaşık 170 milyon DM hastası bulunmaktadır. Diyabetiklerin sayısının, 2030 yılına kadar 370 milyona yükseleceği ön görülmektedir (1). Metabolik olumsuz etkilerinin yanı sıra diyabetiklerde, DM süre ve şiddetine bağlı olarak böbrekler başta olmak üzere çeşitli organlarda hasar gelişmektedir (2). DM sıklığındaki artış ve diyabetiklerin yaşam süresindeki uzamaya bağlı olarak diyabetik nefropati (DNp) sıklığı da giderek artmaktadır (3). Diyabetiklerin %20-40’ında proteinüri ve bunların %10-50’sinde son dönem böbrek yetmezliği (SDBY) gelişmektedir (4). Amerika Birleşik Devletleri’nde SDBY nedenleri arasında DNp yaklaşık %45’lik oranla birinci sırayı almaktadır (5). Ülkemizde de DNp insidans ve prevalansı giderek artmaktadır. Türk Nefroloji Derneği kayıtlarına göre 1991 yılında SDBY nedenleri arasında %4.5’lik payı olan DNp, 2004 yılından itibaren birinci sıraya yükselmiştir (6). Türk Nefroloji Derneği 2005 yılı verilerine göre, SDBY nedeniyle diyaliz tedavisi uygulanan hastalarda %25.3, son yıl içinde diyaliz uygulanmaya başlanan hastalar içinde 27.2’lik oranla DNp en sık nedeni oluşturmaktadır (7).

Mekanizması tam aydınlatılamamış olan DNp gelişiminden, öncelikle glukoz ve metabolitleri sorumlu tutulmaktadır (3,8). Genetik yatkınlık, polyol yolu aktivasyonu, protein kinaz C aktivasyon artışı, ekstrasellüler matriksin biyokimyasal bozuklukları ve renin anjiotensin aldosteron sistem (RAAS) aktivasyonu DNp gelişiminde etkilidir (9,10). RAAS aktivasyonu, hiperglisemi ile başlayan hemodinamik değişiklikleri, dislipidemi, koagülasyon eğilimi ve reaktif oksijen ürünleri (ROS) nin yapımını arttırarak DNp gelişiminde önemli rol

almaktadır (10). Glukoz artışı, RAAS aktivasyonu ve oksidatif stres ile nefron hücrelerinde yapımı uyarılan transforming growth faktör beta-1 (TGF-β 1), bu hücrelerin proliferasyonunu ve matriks protein sentezini arttırmaktadır (10,11). Hemodinamik olarak fonksiyonu bozulan nefronun, mezangial ekspansiyonla yapısı da bozularak glomeruloskleroz gelişimi başlamaktadır. RAAS aktivasyonu, kan basıncı artışına da katkıda bulunarak hemodinamik etki ile renal hasar gelişimini hızlandırmaktadır. Bu nedenle DNp gelişimini önleyici tedavide RAAS baskılanmasının gerekli olduğu bildirilmektedir (3,12). Geniş, randomize, prospektif çalışmalar ve metaanalizlerde anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (ACEi) ve anjiotensin II-tip 1 reseptör blokerleri (ARB) nin diyabetik ve nondiyabetik nefropatili hastalarda proteinüriyi azalttığı, SDBY gelişimini yavaşlattığı gözlenmiştir (12,13). Ancak, uzun süreli ACEi veya ARB tedavisi sırasında özellikle altıncı aydan sonra, aldosteron düzeylerinin tedavi öncesi düzeylere ulaşması ve aşması olarak tanımlanabilecek aldosteron kaçağı durumunun oluşabildiği, bu durumda ACEi ve ARB ile RAAS baskılanmasından beklenen yararların elde edilemediği bildirilmektedir (14,15,16). ACEi alan konjestif kalp yetmezliği olan hastaların %30-39’unda (17), hipertansiyonu olan diyabetiklerin %40’ında (16), esansiyel hipertansiyonu olanların %46’sında aldosteron kaçağı geliştiği gözlenmiştir. Aldosteron düzeylerindeki artışla ACEi/ARB’nin tipi ve ACEi kullananlarda ACE aktivite baskılanması arasında ilişki bulunamamıştır (15). Kaçak gelişen olgularla, gelişmeyen olgular arasında klinik bulgular, rutin laboratuvar testleri ve KB kontrolü açısından fark olmaması bu tablonun uzun süre fark edilmemesine yol açmıştır (15).

Aldosteron; sodyum (Na+) tutucu, potasyum (K+) ve magnezyum (Mg2+) atılımını arttırıcı etkilerinin yanı sıra (16), sempatik aktivite artışı, baroreseptör disfonksiyonu, miyokardial-vasküler fibrozisi arttırıcı ve vasküler kompliyansı azaltıcı etki ile kardiyak ve renal bozulmayı hızlandırmaktadır (18). Aldosteron kaçağı gelişen kalp yetmezlikli olgularda ekokardiografik değerlendirme indekslerinin (18,19), diyabetik nefropatililerde ise KB kontrolüne rağmen proteinürinin düzelmediğinin saptanması dikkatlerin aldosteron kaçağına yoğunlaşmasına yol açmıştır (16). Bu nedenle, Ang II dışı uyarılarla sistemik-lokal aldosteron üretim artışı ve/veya ACE gen polimorfizmi ile ilgili gelişebileceği düşünülen aldosteron kaçağı oluşan olgularda, ARB veya ACEi tedavisine aldosteron reseptör blokerlerinin eklenmesinin DNp progresyonunu engellemede ek katkı sağlayacağı düşünülebilir. SDBY hastalarının artmış mortalite-morbidite hızı, yaşam kalite bozukluğu ve tek hastanın yıllık diyaliz (hemodiyaliz/periton diyalizi) tedavi maliyetinin yaklaşık 25.000 $ olduğu göz önüne alındığında, daha iyi böbrek koruması sağlanması ve DNp gelişiminin yavaşlatılmasının insan sağlığı ve ülkemiz ekonomisi için yararlı olacaktır. Bu nedenle çalışmamızda, en az altı aydır

ACEi veya ARB tedavisi uygulanmasına karşın mikroalbuminürisi devam eden veya hiç ACEi veya ARB kullanmamış olan mikroalbuminürik DNp’li hastalarda, üç ay süre ile uyguladığımız, nonspesifik aldosteron blokeri olan spironolakton tedavisinin etkilerini araştırmayı amaçladık.

GENEL BİLGİLER

DİYABETES MELLİTUS TANIMI VE SINIFLANDIRMASI

Amerikan Diyabet Cemiyeti (ADA), DM tanı kriterlerini 2003 yılında yeniden düzenlemiştir. Buna göre, 75 gr oral glukoz tolerans testinde 2. saat glukoz değerinin ≥ 200 mg/dl olması veya poliüri, polidipsi, glukozüri, ketonüri, açıklanamayan kilo kaybı (polifajinin eşlik ettiği veya etmediği) ve bulanık görme gibi semptomlar varlığında herhangi bir zamanda bakılan plazma glukoz düzeyinin ≥ 200 mg/dl bulunması DM olarak tanımlanmaktadır. Ayrıca, 10-12 saat açlıktan sonra ölçülen sabah kan glukozunun ≥126 mg/dl olması da tanı için yeterlidir. Heterojen bir hastalık olan DM son sınıflamada tip 1, tip 2, gestasyonel diyabet ve diğer spesifik tipler olmak üzere 4 gruba ayrılmıştır (20).

Tip 1 DM, genetik yatkınlık ve çevresel faktörlerin etkisiyle, pankreas beta hücrelerinin ilerleyici harabiyetine bağlı gelişir. İngiltere, Avrupa ülkelerinin çoğu ve Kuzey Amerika’daki diyabet olgularının %15-25’ini oluşturur (21). Tip 1 DM insidans ve prevalansı kuzey ülkelerinde daha yüksektir, güneye doğru azalma gösterir. Amerika Birleşik Devletleri ve İngiltere’de prevalans yaklaşık olarak % 0.25 civarındadır (22). Otoimmün (tip 1A) ve idiyopatik (tip 1B) olmak üzere iki alt grubu vardır. Otoimmün tipinde pankreas beta hücrelerinin çeşitli bileşenlerine karşı otoantikorlar bulunurken, idiyopatik tipinde otoimmünite bulguları yoktur. Tip 1 DM, genellikle çocukluk ve adölesan yaşta başlar ve klnik olarak hızlı bir şekilde ortaya çıkar ancak bazı hastalarda yıllar süren yavaş bir gelişim gösterebilir. Bu durum LADA (latent autoimmune diabetes in adults) olarak adlandırılır (22).

Tip 2 DM, insülin direnci ve/veya insülin salgılanma kusuru ile karakterizedir. Tüm DM hastalarının yaklaşık %90 gibi büyük bir kısmını oluşturur. Tip 2 DM prevalansı açısından etnik gruplar arasında büyük farklılıklar bulunmaktadır. Ülkemizde yapılan

çalışmalarda değişik değerler bildirilmekle beraber prevalansın %1.8-2 kadar olduğu düşünülmektedir (22). Hastalar orta yaşta ve büyük çoğunluğu obezdir. Tip 2 DM, heterojen bir hastalıktır. Bu tablo içinde yer alan MODY (maturity onset diabetes of young) hipergliseminin genç yaşta başlaması, ketoz yokluğu, hipergliseminin insülin kullanılmadan düzeltilmesi, diyabetik komplikasyon risk düşüklüğü ve otozomal dominant geçiş gibi özellikler göstermektedir (22).

Tip 1 ve tip 2 diyabet dışında, ilk kez gebelik sırasında ortaya çıkan gestasyonel diyabet ve bilinen bir nedene bağlı sekonder diyabet tipleri de bulunmaktadır. Sekonder diyabet nedenleri arasında pankreas hastalıkları, hipofiz ve sürrenal bez hormon bozuklukları, ilaçlar ve endokrin sistem hastalıkları ile ilişkili genetik sendromlara bağlı gelişen diyabet sayılabilir (22).

Endüstriyel ülkelerde prevalansı artan DM’nin komplikasyonları da yüksek oranda gelişmektedir. Diyabet, akut ve kronik komplikasyonlara yol açmaktadır. Akut komplikasyonları arasında diyabetik ketoasidoz, hiperosmolar koma, hipoglisemi, laktik asidoz sayılabilir. Kronik komplikasyonları ise genel olarak makro ve mikrovasküler düzeyde incelenir. Makrovasküler komplikasyonlar arasında hipertansiyon, kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalıklar ile periferik arter hastalığı yer alır. Nöropati, retinopati ve nefropati ise mikrovasküler komplikasyonları oluşturur (22). Burada ana başlık altında inceleyeceğimiz DNp oluşum mekanizmaları aynı zamanda diğer mikrovasküler komplikasyonlara da ışık tutmaktadır.

DİYABETİK NEFROPATİ

Diyabetik nefropati olarak adlandırılan klinik sendrom, süreklilik gösteren mikroalbuminüri, erken KB yükselmesi, glomeruler filtrasyon hızı (GFR) nda düşme, yüksek kardiyovasküler morbidite ve mortalite riski ile karakterizedir (23). DNp’li tip 1 diyabetli hastalarda %85-99, tip 2 olanlarda %63 oranında diyabetik retinopati de saptanmaktadır (24).

Tip 1 diyabetiklerde, diyabet süresiyle ilişkili olarak artan mikroalbuminüri ve proteinürinin, 25-30 yıllık toplam insidansi %35-40 olarak bildirilmiştir (25). Mikroalbuminürik hastaların 1/3’ünde albumin atılımı normal sınırlar içine dönerken, 1/3’ünde aşikar proteinüriye ilerler (26-28). Proteinürik hastaların %10-50’sinde SDBY gelişirken, %40-50’si kardiyovasküler komplikasyonlarla erken dönemde kaybedilir (29). Tip 2 DM’li beyazlarda, DNp’nin gelişimi tip 1’dekiyle benzer bir seyir izlemektedir (25). Birçok çalışma mikroalbuminüri-proteinüri gelişme insidansının tip 1 ve 2 diyabetiklerde birbirine yakın değerlerde olduğunu ortaya koymuştur (30,31). Gelişmiş ülkelerde, yeni tanı almış

SDBY nedenleri içindeki DNp oranı %30-40 civarındadır (32). Ülkemizde de 2005 Türk Nefroloji Derneği verilerine göre SDBY nedenleri arasında %25.3’lük oranla DNp birinci sırayı almaktadır (7).

Genetik yatkınlık, ırk, cinsiyet, diyabetin başlama yaşı, hastalığın süresi DNp gelişimini etkileyen risk faktörleridir (33). Glisemik kontrol bozukluğu, hipertansiyon, hiperlipidemi, diyetteki yüksek protein, albuminüri varlığı, sigara kullanımı prognozu kötüleştirmektedir (34). Genetik yatkınlık varlığında, hemodinamik ve metabolik faktörler arasındaki karmaşık etkileşim DNp gelişimini kolaylaştırmaktadır (35). DNp patogenezinde, glukozun direkt toksik etkileri, polyol yolu aktivasyonu, protein-lipid-lipoprotein-aminoasitlerin glikozilasyonu ve ileri glikozilasyon ürünlerinin oluşumu, oksidatif stres, çeşitli büyüme faktörlerinin artmış aktivitesi ve renin anjiotensin aldosteron sistemi rol oynamaktadır (36). DNp gelişimi için hiperglisemi gerekli olsa da yeterli değildir; bazı hastalarda kötü glisemik kontrol olmasına rağmen nefropati gelişmez. Bu durum patogenezde diğer faktörlerin de rolünü ortaya koymaktadır (36). DNp gelişiminde hipertansiyon (HT) da kritik öneme sahiptir. Glomeruler kapillerlere geçen basınç destek hücrelerinde mekanik strese neden olur ve kollajen gibi matriks elemanlarının sentezini uyarır (36). Hem hiperglisemi hem de mekanik stres önemli bir intraselüler medyatör olan protein kinaz C (PKC) aracılığıyla sitokinler ve büyüme faktörlerini [örneğin transforming growth factor-β 1 (TGF-β 1) ve vascular endothelial growth factor (VEGF)] stimüle ederek hücre içi sinyal yollarını aktive eder (36). Şekil 1’de DNp’nin patogenezi özetlenmektedir.

Hipergliseminin ortaya çıkmasıyla başlayan DNp gelişim süreci ilk aşamalarında klinik bulgu vermeyebilir. DNp gelişim süreci 5 evrede incelenmektedir (33):

• Evre I (hiperfiltrasyon): GFR normal değerin %20-40’ı oranında artmıştır. Nefronlarda hipertrofi ve hücre proliferasyonu gelişmiş olup idrarda mikroalbumin saptanmamaktadır.

• Evre II (sessiz dönem): GFR, hiperfiltrasyon evresine göre azalmış olmakla birlikte halen normalin üzerinde veya normaldir. Glomeruler bazal membran (GBM) da kalınlaşma ve mezangial matrikste artış vardır.

• Evre III (gizli nefropati): İdrarla albumin atılımı 30-300 mg/gün arasındadır. GFR yılda yaklaşık 1.1 ml/dk azalır. Tip 2 DM hastalarının çoğu tanı konduğunda bu dönemdedir.

• Evre IV (aşikar nefropati): Günde 300 mg’ı aşan albuminüri ve 500 mg’ı aşan proteinüri vardır. Bu evrede GFR yılda 10-12 ml/dk azalır. Hastaların çoğu hipertansiftir. HT varlığı prognozu kötüleştirir.

• Evre V (son dönem böbrek yetmezliği): Tip 1 DM hastalarının %50’si, tip 2 DM hastalarının ise %20-30’u, 10 yıl içinde evre IV’ten V’e ilerler. Bu dönemde hastaların renal replasman tedavisine gereksinimi vardır.

Şekil 1. Diyabetik nefropatinin patogenezi (33) Patogenez

Genetik: Diyabetiklerin sadece bir kısmında nefropati gelişiyor olması, DNp

gelişiminde genetik yatkınlığın önemini ortaya koymaktadır (25). Tip 1 ve 2 DM’li ikizler ve ailelerle yapılan çalışmalar DNp gelişiminde genetik yatkınlığın önemli rolünü desteklemektedir (35,36). Her iki diyabet tipinde de DNp’nin ailesel kümelenme gösterdiği ortaya konmuştur (23,37). Tip 1 diyabetik olan kardeşlerden birinde proteinüri varsa diğer kardeşte proteinüri gelişme riski yüksek bulunmuştur (37).

Bazı genler çeşitli enzim, hormon, sitokin, büyüme faktörü, lipid ve yapısal komponentlerin üretim ve fonksiyonunu düzenlemektedir. DNp gelişimine yatkınlık yaratabilecek aday genlerden bazıları anjiotensinojen (Agt), ACE, Ang II-tip 1 reseptör, nitrik

oksit sentaz, endotelin-1, apolipoprotein E, aldose redüktaz, erken glikozilasyon son ürün reseptörü, perlecan, nefrin ve TGF-β 1 genleridir (38). En çok üzerinde durulan ACE gen polimorfizminin, DNp ve retinopati ile ilişkisi konusunda farklı sonuçlar bildirilmiştir (3,23,39). Ülkemizde, tip 2 diyabetiklerle yapılan bir çalışmada, söz konusu genin insersiyon/delesyon (I/D) polimorfizmi ile DNp ve retinopati gelişimi arasında bağlantı bulunamamıştır (39).

Hiperglisemi: Kronik hiperglisemik bir tablo olan DM’de, glukozun aracılık ettiği çok

sayıda metabolik olay komplikasyonların gelişmesinde rol oynamaktadır. Böbrek hasarı gelişiminde, birbirinden bağımsız etkileri olduğu düşünülen bu metabolik olayların birbirleriyle etkileşim içinde olduğu son zamanlarda anlaşılmıştır (40). Hiperglisemi ile yapımı artan ROS’nin bu metabolik yolların aktivasyonu ve karşılıklı etkileşiminde anahtar faktör olduğu gösterilmiştir (40).

1. Glukozun direkt toksik etkileri (glukotoksisite): Glukoz, hücrelere doğrudan toksik etkide bulunur. Hücre proliferasyonu, hücre dışı matriks (ECM) birikimine neden olan kollajen, fibronektin, laminin, TGF-β 1 sentez artışı ve mezangial hücrelerde azalmış heparan sülfat sentezine bağlı proteinüri, glukozun direkt toksik etkileri arasında sayılabilir (36).

2. Polyol yolu aktivasyonu: Glukoz, nikotinamid adenin dinükleotid fosfat (NADPH) varlığında, aldoz redüktaz enzimi tarafından sorbitole dönüştürülür. Hiperglisemide bu dönüşüm artar. NADPH, nitrik oksit (NO) sentezi ve serbest radikallerin uzaklaştırılmasında rol alan glutatyon yapımında kullanılır. Hiperglisemide NADPH tüketiminin artması ile NO yapımı azalır, serbest radikallere bağlı vasküler hasar gelişir. Hücre içinde artan sorbitol etkisiyle miyoinositol ve Na+-K+ ATP’az aktivitesi azalır. Sodyum hücre içinde birikir, osmoregülasyon bozulur, hücre ödemi ve fonksiyon bozukluğu ortaya çıkar. Sorbitol ayrıca, nikotinamid adenin dinükleotid (NAD) varlığında, sorbitol dehidrogenaz enzimiyle fruktoza dönüştürülür. Fruktozun non-enzimatik glikozillenmesi sonucu ileri glikozilasyon son ürünleri (AGE) oluşur ve doku hasarına neden olur (36).

3. Non enzimatik glikozillenme ve ileri glikozilasyon ürünleri: İleri glikozilasyon son ürünleri, bir enzim aracılık etmeksizin, aminoasit, lipid ve lipoproteinlerin kendiliğinden indirgenmesiyle oluşur (41). Maillard reaksiyonu adı verilen bu sürecin ilk basamağında oluşan Schiff bazlar, moleküler yeniden düzenlenme sonucu Amadori cisimlerine dönüşür. Son 2-3 aydaki glisemik kontrol hakkında fikir veren hemoglobin A1c, bir Amadori cismidir (41). Bu ürünlerin oluşumundan sonraki aşama, geri dönüşümsüz AGE’nin ortaya çıkması ile sonuçlanır (42). Amadori cisimlerinin, sonraki basamağa ilerlemesi, hipergliseminin düzeyine bağlıdır (41). AGE düzeylerinin, tüm insanlarda yaşlanma ile, serum ve cilt, lens gibi kollajen

içeren dokularda arttığı gösterilmiştir (43). AGE üretimi, diyabetiklerde, diyabetik olmayanlara göre en az iki kat artmıştır (44). Diyabetik nefropatili olguların serum ve skleroze glomerullerindeki AGE düzeylerinin artmış olduğu, glomeruldeki AGE varlığının diyabetik renal hastalığın başlatıcısı ve DNp klinik seyriyle ilişkili olduğu gösterilmiştir (45). Artmış AGE oluşumu, diyabetin mikrovasküler komplikasyonlarının patogenezinde önemli rol oynamaktadır (45). Deneysel çalışmalarda, ileri glikozile albuminin diyabetik olmayan hayvanlara uzun süre verilmesinin, DNp’dekine benzer şekilde, kollajen, laminin ve TGF-β 1 gen aktivasyonuyla ilişkili glomeruler değişikliklere ve proteinüriye yol açtığı gösterilmiştir (45). AGE’lerin DNp’deki moleküler mekanizmaları tam aydınlatılamamış olmakla birlikte, yapılan çalışmalarla bazı etkileri ortaya konmuştur:

• Büyüme faktörleri, ECM proteinleri ve inflamatuar sitokinlerin genetik indüksiyonu ile hücre proliferasyonunu arttırır (46,47).

• AGE’ler kollajen ve diğer matriks proteinlerine bağlanarak, vasküler geçirgenliği arttırır ve bölgeye mononükleer hücre göçüne neden olur (46,47).

• NO yapımını azaltarak, endotel disfonksiyonuna yol açar ve ateroskleroz sürecinde rol alır (48,49).

• Endotel, mezangial, damar düz kas hücreleri ve makrofajlar üzerinde bulunan özel AGE reseptörüne (RAGE) (50) bağlanarak lipid peroksidasyon artışına yol açar (45).

• Lipid peroksidasyon artışı, vasküler geçirgenliği arttırarak, bölgeye mononükleer hücre göçüne yol açar (50,51).

• Lipid peroksidasyon artışıyla, oksidatif strese duyarlı NF-kB, TGF-β 1 gen aktivasyonuna neden olur. Sonuçta ECM üretimi artar, yıkımı azalır (52,53).

Deneysel çalışmalarda, AGE üretimi aminoguanidin ile inhibe edildiğinde , diyabete bağlı mikrovasküler komplikasyonların ve plazma lipid bozukluklarının önemli ölçüde azaldığı (54-57) ve AGE’lerin proteinlere bağlanmasını engelleyen phenacylthiazolium bromide (PTB) ile DNp’deki renal hasarın gerilediği, vasküler kompliyansın yeniden sağlandığı gösterilmiştir (58).

4. Protein kinaz C aktivasyonu: Hiperglisemide aktive olan PKC, böbrek hücrelerinde fibronektin, tip IV kollajen, TGF-β 1 sentezini arttırır (59,60). Ang II de, tip 1 reseptör aktivasyonu ile mezangial ve tubuler hücrelerde PKC’yi aktive eder (61). PKC aktivasyonu ile:

• TGF-β 1 aracılığıyla matriks protein üretimi artar, bu durum glomeruloskleroz ile sonuçlanır (62).

• Podositlerde VEGF’nin sentezini arttırarak glomeruler geçirgenlik artışı ve albuminüriye, mezangial hücreleri aktive ederek glomeruloskleroza neden olduğu bazı deneysel çalışmalarda gösterilmiştir (63,64).

Deneysel DNp modellerinde, özellikle PKC’nin beta izoformunun inhibe edilmesiyle glomeruler hiperfiltrasyon, albuminüri, TGF-β 1 sentezi ve ECM oluşumunda gerileme olduğu gösterilmiştir (65)

Oksidatif stres: Hücrelerde yapısal ve fonksiyonel değişikliklere neden olan reaktif

oksijen ürün oluşumunun arttığı, hem diyabetik hasta monosit ve granülositlerinde, hem de yüksek glukoza maruz bırakılan normal monosit ve granülositlerde gösterilmiştir (66,67). Glukozun otooksidasyonu, AGE’ler, prostoglandinler (68) ve anjiotensin II (69) reaktif oksijen ürünlerinin ana kaynaklarıdır. Diyabette gözlenen artmış ROS yapımına rağmen plazma ve hücre içi antioksidan enzim (glutatyon, E vitamini, askorbik asit, katalaz, süperoksid dismutaz) kapasitesi azalmıştır (70). Hücre hasarına yol açan reaktif oksijen ürünleri ve bu hasarı önlemekle görevli antioksidan savunma sistemi arasındaki dengenin bozulması tip 2 diyabetteki vasküler değişikliklerin esas sorumlusudur (70). Nefropati dahil, diyabetin tüm mikro ve makrovasküler komplikasyonları bu vasküler değişiklikler sonucu ortaya çıkmaktadır (45).

Kornatowska ve ark. (70) 21 proteinürik, 14 normoalbuminürik tip 2 diyabetik hasta ve 19 sağlıklı gönüllüde, lipid peroksidasyonu ve antioksidan enzim aktivitesi arasındaki farkları incelemiştir. Kontrol grubuna kıyasla, lipid peroksidasyonu tüm diyabetik hastalarda yüksek, antioksidan (süperoksid dismutaz ve katalaz) enzim aktivitesi tüm diyabetik hastalarda düşük bulunmuştur. Diyabetikler arasında yapılan karşılaştırmada, bu olumsuz sonuçların proteinürisi olanlarda daha belirgin olduğu görülmüştür. Araştırmacılar, diyabetle artan ve vasküler komplikasyonların ortaya çıkmasında önemli rol oynayan oksidatif stresin, nefropati gelişmesiyle şiddetlendiği sonucuna varmışlardır (70).

Craven ve ark. (68) deneysel çalışmalarında, kontrol grubundaki sağlıklı farelere göre, diyabetik farelerde böbrek ağırlığı, glomeruler hacim, üriner albumin atılımı ve glomeruler TGF-β 1 üretiminin arttığını, bu olumsuz gelişmelerin C vitamini verilen grupta anlamlı düşük bulunduğunu bildirmişlerdir.

Reaktif oksijen ürünlerinin, nefropati gelişimi üzerindeki başlıca etkileri aşağıda sıralanmıştır:

• ROS’nin yol açtığı lipid peroksidasyonu sonucunda ortaya çıkan bazı prostoglandinler (F2-isoprostanlar), şiddetli renal vazokonstriksiyona neden olmaktadır (71).

• ROS, glomerulde seçici geçirgenliği sağlayan hücrelerden biri olan podositlerde, VEGF sentezini arttırmaktadır. VEGF, podositlerin makromoleküllere olan geçirgenliğini arttırarak proteinüriye yol açmaktadır (72).

• ROS ayrıca, membran lipidlerinin peroksidasyonu yoluyla vasküler geçirgenliği arttırmaktadır (45).

• ROS, tip 2 DM’de sık görülen hiperlipidemi ile beraber olduğunda, LDL oksidasyonunu ve aterosklerozu hızlandırabilmektedir ve bu etkiler E vitamini ile azaltılabilmektedir (45).

• ROS, NF-kB aracılığıyla büyüme faktörleri ve sitokin genlerinin uyarılmasına yol açmaktadır. TGF-β 1 geni bu uyarıya artmış ECM protein sentezi ile cevap vermektedir (52,53). Bir antioksidan olan E vitamini, ECM proteinlerinden biri olan kollajenin sentezini inhibe etmektedir (73).

• Hiperglisemi varlığında ROS, PKC aktivasyonu ile başlayan yolakları uyarmaktadır (72).

Büyüme faktörleri: Renal hasarın ilerleyici atrofiye neden olduğu pek çok

nefropatiden farklı olarak DM’de, proteinürinin geliştiği ve GFR’nin azaldığı evrede bile, nefronda hipertrofi mevcuttur. DNp, glomeruloskleroz ve mezangial matriks artışı ile karakterizedir. Büyüme faktörlerinin, DNp gelişiminde oynadığı rol genel kabul görmüştür (74). TGF-β 1’in DNp’de yapımı ilk ve en yüksek oranda artan büyüme faktörü olduğu saptanmıştır (75). Hem insan hem de hayvan DNp çalışmalarında, glomerullerde TGF-β 1 sentezinin arttığı ortaya konmuştur (76). Ang II ve hiperglisemi tarafından uyarılan PKC aracılığıyla, TGF-β 1 latent formundan aktif duruma geçer (77). Bundan sonraki aşamada TGF-β 1, ECM bileşenlerinin artmış sentezi ve azalmış yıkımı sonucu ECM birikimine yol açar (78). TGF-β 1’i devamlı nötralize eden antikorun uzun süreli uygulanması ile diyabetik sıçanlarda ECM artışı engellenmiştir (79).

Diyabetik böbrekte artış gösteren bir diğer büyüme faktörü olan VEGF, anjiogenesis ve mikrovasküler geçirgenliği aşikar olarak arttıran güçlü bir sitokindir. Glomeruller ve özellikle podositlerde fazla miktarda sentezlenmektedir (80). Bu hücrelerdeki sentezi hiperglisemi, PKC ve ROS tarafından arttırılmaktadır (70). VEGF artışı, hiperfiltrasyon, proteinüri ve glomeruler hipertrofi ile ilişkili bulunmuş ve VEGF blokajı ile bu gelişmelerin bastırılabildiği gösterilmiştir (81). ARB’lerin de VEGF ekspresyonu ve proteinüriyi azalttığı izlenmiştir (82).

Deneysel diyabet modellerinde platelet-derived growth factor (PDGF), fibroblast growth factor (FGF) (83), connective tissue growth factor (CTGF) (84) gibi diğer bazı sitokinler de DNp patogenezi ile ilişkili bulunmuştur.

Hemodinamik Faktörler: Hiperfiltrasyon ve artmış intraglomeruler basınç gibi

hemodinamik mekanizmalar renal hasarın ortaya çıkması ve ilerlemesiyle ilişkilidir (85). Efferent arterioler vazokonstriksiyona kıyasla relatif afferent arterioler vazodilatasyon, sistemik basıncı glomeruler kapiller ağa yansıtarak, intraglomeruler basıncı arttırır (86). Bu hemodinamik değişiklikler artmış proteinüri ve hızlanmış glomeruloskleroz ile birliktelik gösterir (85). Deneysel çalışmalarda intraglomeruler basıncın düşürülmesiyle renal hasarlanmanın önemli ölçüde yavaşladığı gösterilmiştir (87). Glukoz tarafından uyarılan glomeruler PKC, fosfolipaz A2 (PLA2) aktivitesini arttırarak, araşidonik asit metabolitleri olan prostoglandinlerin (PG) sentezlenmesine yol açar. Diyabetin erken döneminde hiperperfüzyon-hiperfiltrasyona yol açan vazodilatatör etkili PG’lerin sentezi ön planda iken, ileri dönemde hipoperfüzyon-hipofiltrasyona neden olan lipid peroksidasyonu sonucu oluşan vazopressör etkili PG’ler artar (45).

Renin Anjiotensin Aldosteron Sistemi (RAAS): DM’de dolaşımdaki RAAS

genellikle baskılanmış veya normalken, böbrek dokusunda yer alan lokal RAAS uyarılmıştır (88,89 ). Renal interstisyumdaki Ang II düzeyleri plazmadakine göre 1000 kat yüksektir (90). Hiperglisemi, doku Ang II düzeylerini arttırarak oksidatif stres ve endotelyal disfonksiyona neden olur ki bu süreç vazokonstriksiyon, tromboz, inflamasyon, vasküler remodeling, TGF-β 1 aracılıklı ECM birikimi ile sonuçlanır (91). Çok sayıda deneysel çalışmada, ACE inhibisyonu veya Ang II-tip 1 reseptör (AT 1) blokajıyla renal histopatolojik değişikliklerin geri döndürülebildiği gösterilmiştir (92-94). Ang II-tip 1 reseptör uyarısı ile sürrenal glandın zona glomerulosa bölgesinden sentezlenen aldosteron aynı zamanda kalp dokusunda da oluşturulmaktadır (95). Aldosteron, bir taraftan sodyum ve su tutulumu yaparak renal hemodinamiyi değiştirirken diğer taraftan, kan basıncından bağımsız olarak, endotelyal disfonksiyon, plazminojen aktivatör inhibitörü 1 (PAI-1), ROS, TGF-β 1 artışı ile yapısal bozukluğa neden olur (96). Sonuç olarak, kalp ve damarlarda kollajen, fibronektin, laminin birikimine bağlı hipertrofi ve fibrozis gelişir (96). Fibröz doku birikimi ayrıca, pankreas, yağ ve kas dokusu gibi insüline duyarlı dokularda da tespit edilmiştir (91). Deneysel çalışmalarda aldosteron ile insülin direnci arasında bir ilişki olduğu gösterilmekle birlikte bu ilişkinin mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır (91). Fizyolojik dozlardaki aldosteronun, insan promonositlerinde insülin reseptörü mRNA’sını, insülin reseptör duyarlılığını ve glukoz taşıyıcılarını azalttığı, fibrozisi arttırdığı gösterilmiştir (91). Ayrıca aldosteron artışının,

hipokalemiye yol açarak, pankreastan insülin sekresyonunu azaltabileceği öne sürülmüştür (91). Aldosteron düzeyleri yüksek seyreden idiyopatik adrenal hiperplazili kişilerde, farmakolojik blokaja rağmen, insülin direncinin düzelmemesi, aldosteronun insülin duyarlılığı üzerinde negatif etkileri olduğu hipotezini güçlendirmektedir (91) (Şekil 2).

Şekil 2. Aldosteronun glukoz metabolizmasına etkileri (91)

Histopatolojik Bulgular

Diyabetik nefropati gelişim sürecinde, glomeruler, tubuler, arteryel ve interstisyel dokuların hepsi etkilenebilir. Diffüz glomeruler lezyonlar en sık görülenlerdir. Tip 1 DM’de hastaların %90’ından fazlasında 10 yıl sonra izlenebilirken, Tip 2’de hastaların %25-50’sinde görülür. Mezangial matriks genişlemesinin glomeruler kapillerleri içine almasıyla oluşur. Kapillerlerin duvarları kalınlaşmıştır. Lezyonların dağılımı irregülerdir (24).

Nodüler glomeruler interkapiller lezyonlar %20-40 oranında görülmekte olup ilk defa 1936’da Kimmelstiel ve Wilson tarafından tanımlanmıştır (97). Daha çok geç dönemde ortaya çıkan, periodic acid-Schiff (PAS) ile pozitif boyanan aselüler nodüler lezyonlardır (97). DNp için patognomoniktir.

Eksüdatif lezyonların Bowman kapsülünden kapiller ağa kadar uzananı fibrin cap, kapsül boyunca yer alanı kapsuler drop olarak adlandırılır (24).

Diyabetteki arterioler lezyonlar önem taşımaktadır. Hem afferent hem efferent damarların duvarında hyalin materyal birikimi olur. Afferent arterioler hyalinizasyon hipertansiyon gibi durumlarda da ortaya çıkarken, efferent arterioler tutulum diyabet için çok spesifiktir (24).

Tubuluslar ve interstisyum çeşitli non-spesifik değişiklikler gösterebilir. Tubuler hücre vakuolizasyonu, makula densa hücreleri arasındaki boşlukların daralması en sık görülenlerdir (24). İlerleyen dönemde tubuler atrofi ve tubuler bazal membranda kalınlaşma da gelişir.

RENİN ANJİOTENSİN ALDOSTERON SİSTEMİ

Renin anjiotensin aldosteron sistemi, renal afferent arterioldeki jukstaglomeruler hücrelerden renin enzimi biosentezi ile başlayan bağlantılı bir hormonal kaskaddır. Renin’in enzimatik etkisiyle, karaciğerde yapılmış olan anjiotensinojen (Agt) den, inaktif bir dekapeptid olan anjiotensin I (Ang I) oluşur (91). Ang I ise, ACE tarafından, ağırlıklı olarak pulmoner vasküler endotelde Ang II’ye dönüştürülür. Ang II de sonradan, değişik proteolitik enzim sistemleriyle Ang (1-7), Ang III veya Ang IV’e dönüştürülür (98).

Klasik (Sistemik) Renin Anjiotensin Aldosteron Sistemi

Renin: Anjiotensinojen’den Ang I oluşmasını sağlayan, 36 kDa ağırlığında bir

aspartil proteazdır. Makula densa gibi özelleşmiş, düz kas benzeri hücreler tarafından sentezlenir. Renal sempatik uyarı, renal kan akımında azalma, hormonal değişiklikler renin salınımını uyarır (98).

Anjiotensinojen (Agt): Büyük oranda karaciğerde olmak üzere, beyin, yağ dokusu,

böbrek, kalp, akciğer ve fibroblastlarda sentezlenen, renin aracılığıyla Ang I’e dönüşen 60 kDa ağırlığındaki α2 globulindir (98).

Anjiotensin I (Ang I): Biyolojik aktivitesi sınırlı olan bu peptidin %90’ı, pulmoner

vasküler yataktaki ACE aracılığıyla Ang II’ye dönüştürülür (98).

Anjiotensin Dönüştürücü Enzim (ACE): Yapısında iki çinko grubu bulunduğundan

metalloproteaz, bradikinin inaktivasyonunda rol oynadığından kininaz II olarak da adlandırılır. Ang I’den II oluşumunu sağlarken, bradikinini inaktif peptidlere dönüştürür (99). ACE inhibisyonu sonucu gelişen kinin artışı, kuru öksürük gibi yan etkilerin ortaya çıkmasına yol açabilir (98). Bu artış ayrıca, NO ve prostosiklin gibi vazodilatatör etkili maddelerin salınımına neden olarak ACE inhibisyonunun yararlı sonuçlarına katkıda bulunur (99). ACE akciğer,

damar endoteli ile böbrek, kalp ve beyin hücre membranlarında yer alır. Bu nedenle, RAAS’ın dolaşan komponenti olan Ang I’in sistemik dağılımı sonucu, pekçok organda Ang II oluşur (100).

Anjiotensin II (Ang II): RAAS’ın biyolojik etkilerinden sorumlu esas moleküldür.

Ang I’den ACE aracılığıyla oluşur. Bununla birlikte, Ang II oluşumunda renin ve ACE dışında yolaklar da mevcuttur. Agt’den doku plazminojen aktivatörü (t-PA) , katepsin G, tonin ile doğrudan veya Ang I’den katepsin G, kimostatin duyarlı Ang II sentetaz (CAGE), kimaz aracılığıyla indirekt yoldan da Ang II oluşabilir (101-103). Mekanik gerilim, türbülans ve fiziksel hasar gibi değişik uyarılarla, özellikle damar endotelinde, bu alternatif yollar aktive olur (104,105). Ang II’nin iyi tanımlanmış Ang II-tip 1 (AT1) ve Ang II-tip 2 (AT2) olarak adlandırılan iki reseptörü vardır. Bu reseptörleri kodlayan genler farklı kromozomlarda yer alır. G protein ailesi grubundan olan bu iki reseptörün uyarılması birbirinden farklı etkilerin ortaya çıkmasına yol açar (106,107). Ang II hemodinamik, endokrin ve mitojenik etkilerini AT 1 üzerinden gösterir (106-109). AT 2 reseptör aktivasyonu, AT 1 üzerinden gerçekleşen olayları antagonize ediyor görünmekle birlikte insanlardaki tüm fonksiyonları ve önemi henüz tam olarak aydınlatılamamıştır (100) (Şekil 3).

Aldosteron: Ang II tip 1 reseptör aktivasyonu, potasyum düzey değişikliği, adrenokortikotrop hormon (ACTH) salgısı, adrenal glandın zona glomerulosa bölümünde gerçekleşen aldosteron sentezini kontrol eden ana faktörlerdir (110). Ang II, adrenal korteks dışında, kalp (100) ve beyinde (110) de aldosteron sentezine yol açar. Aldosteronun böbrek, tükrük ve ter bezleri ile gastrointestinal tubuler sistemin epitelyal hücrelerdeki intraselüler mineralokortikoid reseptörlerine bağlanması, Na+ geri emilimi ve K+ ile hidrojen iyon (H+) atılımıyla sonuçlanır (111).

Son yıllarda, aldosteronun sıvı ve elektrolit dengesini sağlayan bu klasik/genomik etkilerinin yanı sıra, damarlar, kalp ve böbreklerde hücre membran reseptörü aracılığıyla ortaya çıkan non-klasik/non-genomik etkileri olduğu saptanmıştır (112,113). Deneysel çalışmalarda, aldosteronun renin anjiotensin sistemi etkilerinden bağımsız olarak tek başına, kalp, beyin ve böbrek gibi hedef organlarda inflamasyon, fibrozis ve nekrozu indükleyerek doğrudan sistemik vasküler ve renal hastalığa katkıda bulunduğu gösterilmiştir (19,114). Non-genomik etkiler bazı özellikleriyle genomik olanlardan ayrılır; ortaya çıkması için fizyolojik dozda aldosteron yeterlidir, aldosteronun spesifik hücre membran reseptörüne bağlanmasıyla kısa sürede başlar, hücre içi medyatörü fosfolipaz C (PLC) dir, PKC ve intraselüler kalsiyum artışına yol açar, genomik etkileri bloke eden transkripsiyon ve protein sentez inhibitörlerine duyarsızdır (115).

Aldosteron etkisi ile ortaya çıkan hemodinamik ve direkt hücresel etkiler, renal hasarı oluşturmada sinerjistik olarak hareket ediyor görünmektedir.

Doku Renin Anjiotensin Aldosteron Sistemi

Sistemik RAAS, organizma RAAS aktivitesinin %10-20’sini oluşturur. Son zamanlarda yapılan çalışmalarla, RAAS’ın %80-90’ının dokularda lokal olarak oluştuğunu gösteren kanıtlar elde edilmiştir (116). Akciğer, beyin, testis, adrenal gland, miyokard ve koroner arterler de dahil olmak üzere vasküler dokuda, RAAS’ın bazı temel elemanlarının varlığı gösterilmiştir (117-119). Böbreklerde ise RAAS’ın tüm bişenlerinin bulunduğu tespit edilmiştir (99).Renal mezangial hücrelerde, glukoz etkisi ile Ang II sentezinin gerçekleştiği gösterilmiştir (120). Hiperglisemi ile aktive olan lokal RAAS, mezangial hücre kontraksiyonu ve filtrasyon yüzeyinde daralmaya yol açmaktadır (121). Lokal Ang II oluşumunu engellemek için sistemik RAAS inhibisyonunun yeterli olmaması nedeniyle, günümüzde doku RAAS’ının inhibisyonu kavramı önem kazanmıştır.

RENİN ANJİOTENSİN ALDOSTERON SİSTEMİNİN DİYABETİK NEFROPATİ GELİŞİMİNDEKİ ROLÜ

Anjiotensin II’nin neden olduğu renal hasarın gelişmesinde oksidatif stres, büyüme faktörleri, TGF-β 1, fibroblast aktivitesi ve fibroziste artış, monosit aktivasyonu ve göçünde artış önemli bir yere sahiptir (122). Ayrıca, Ang II’nin yol açtığı sistemik KB artışının DNp gelişimindeki rolü oldukça önemlidir (123). Ang II, sistemik dolaşımın yanı sıra, glomerul içi mikrodolaşımda ve glomerul içi basıncın ayarlanmasında anahtar molekül konumundadır. DM’de, mikrovasküler kan dolaşımının otoregülasyonu bozulur ve glomeruler basınç artar (124). Bu artış sıklıkla gelişen sistemik hipertansiyona karşın afferent arteriol duvar tonusunun bozulması ve basıncın direkt glomerul içine yansımasından kaynaklanmaktadır. Bu durum, diyabetin başlangıcında renal plazma akımı ve GFR’nin artışına yol açar. Artmış renal RAAS aktivitesi efferent arteriol vazokonstriksiyonu ile glomerul içi basıncını daha da arttırır (125). Yükselen basınç, glomeruler kapiller yataktan tubuluslara ultrafiltrat, solüt ve albumin geçişini arttırarak DNp’nin erken laboraruar bulgusu olan mikroalbuminüri ile proteinürinin gelişmesine neden olur. Üriner albumin ekskresyonu (UAE) ndaki artış, DNp’de artan

glomeruler basıncın işaretidir (126). Albumin, antijenik yapısı nedeniyle zamanla glomeruler ve tubuler bozulmayı hızlandırır.

Son zamanlarda, Ang II aktivitesindeki artışın, hemodinamik etkilerden başka önemli sonuçlara da yol açtığı gözlenmiştir (Şekil 3):

• Anjiotensin II, KB’den bağımsız olarak, intraglomeruler basıncı ve glomerullerin geçirgenliğini etkileyebilmektedir (99).

• Anjiotensin II, birçok hücre tipi için doğrudan büyüme faktörü olarak etki gösterir (127). Ayrıca vasküler ve mezangial hücreler için mitojenik etki yapan büyüme faktörlerini uyarır. Bu da mezangial hücre proliferasyonu ile mezangial matriks yapım artışı ve ekpansiyonuna neden olur. Böylece glomerul filtrasyon yüzeyi daralır (128).

• Anjiotensin II-tip 1 reseptörü aracılığıyla VEGF yapımını tetikler. VEGF, yeni damar oluşumu ve kapiller geçirgenliği arttırır (128).

• Renal ve kardiyovasküler sistemlerde Ang II’nin oksidatif stresi tetiklediği gösterilmiştir (129). Ang II uyarısıyla yapımı artan, proinflamatuar özellikli süperoksit radikali (O-2), bir yandan lokal doku zedelenmesine yol açarken, diğer yandan NO ile etkileşime girerek NO’nun toksik radikal olan peroksinitrit (NOOO-) e dönüşümü ve yararlı etkilerinin kaybolmasına neden olur (130).

• Prooksidan ve protrombotik bir ajan olan Ang II, bu özellikleri ile inflamasyon ve fibrozis gelişimini kolaylaştırır (100).

• Anjiotensin II, renal fibrozis gelişiminde anahtar role sahip bir sitokin olan TGF-β 1’in yapımını arttırır (131).

• Anjiotensin II infüzyonu insülin rezistansında artışa neden olur (132 ).

• Anjiotensin II, PAI-1 aktivitesini arttırır (100). PAI-1, fibrinoliz üzerindeki olumsuz etkilerinin yanı sıra, mezangial ECM yıkımını azaltarak fibrozis artışına katkıda bulunur (133).

Aldosteron ve Diyabetik Nefropati

Renin anjiotensin aldosteron sisteminin son ürünü olan aldosteron böbrek, kolon, tükrük ve ter bezi epitelyal hücrelerinde, sitozolik mineralokortikoid reseptörleri uyararak nükleer transkripsiyonla protein sentezini arttırır. Bu yolla, klasik veya genomik olarak tanımlanan, Na+ ve su geri emilimini arttırıcı, K+ atılımını sağlayıcı etkiler gelişir (110,115,134). Böbrekte toplayıcı tubul hücrelerinde, bu klasik/genomik aldosteron uyarısı ile su ve sodyum tutulumu artışı oluşur, plazma volümü ve kan basıncı artar. Gelişen sistemik ve renal vazokonstriksiyon kan basıncı artışına katkıda bulunur.

Son yıllarda, aldosteron etkilerine dair bu klasik görüş, aldosteronun kalp, vasküler yapı ve böbreklerde vasküler remodeling ve kollajen sentezini arttırıcı, endotel fonksiyonunu bozucu etkilerinin gösterilmesi ile önemli ölçüde değişmiştir (110-134). Aldosteronun, kardiyak ve vasküler duvar hücreleri başta olmak üzere, adrenal dışı dokularda da üretilebildiği gösterilmiştir (100,110). Böbrekte, toplayıcı tubuller dışında, mezangial hücreler, glomeruler visseral epitel hücreleri, proksimal ve distal tubuler epitel hücrelerinde aldosteron etkileri gösterilmiştir (115). Ayrıca, aldosteronun klasik/genomik etkileri dışında mineralokortioid reseptör uyarısından bağımsız gelişen, dolayısıyla mineralokortikoid reseptör blokerleri tarafından baskılanamayan, non-klasik/non-genomik olarak tanımlanan etkileri olduğu, hızlı gelişen bu non-genomik etkilerin de aldosteron artışına bağlı organ hasarlarında rolü olduğu bildirilmiştir (110,114,115). Aldosteron uyarısı ile oluşan non-genomik etkiler, fosfolipaz C aktivasyonu, hücre içinde artan inositol trifosfat ve diacilgliserol etkisi ile gelişen sitozolik Ca2+ artışı ve PKC aktivasyonu ile ortaya çıkmaktadır (115).

Artmış aldosteron, klasik yoldan gelişen sodyum-su tutulumu, potasyum kaybı, plazma volüm artışı, sistemik ve renal vazokonstriksiyon etkileri ile inme, koroner arter hastalığı ve ani ölüm riski arttırmaktadır (134). Aldosteron, klasik yolla oluşan olumsuz etkilerin yanı sıra, klasik etkilerden bağımsız gelişen non-genomik etkileri ile de kardiyovasküler disfonksiyon ve ilerleyici böbrek hasarı patogenezinde önemli rol oynamaktadır (96,112,134). Aşağıda, aldosteronun DNp’li hastalarda progresyonu hızlandırıcı etkileri sıralanmıştır (110-134) (Şekil 4):

• Ang II reseptör up-regülasyonu ile RAAS aktivasyon artışına yol açar, • Ang II’nin pressör etkilerinin potansiyalize eder,

• Vasküler düz kas hücresinde, PAI-1 ekspresyonunu artırır, • Vasküler düz kas ve miyokard hücrelerinde Na+ _{artışına yol açar,}

• Siklooksijenaz-2 (COX-2) ve osteopontin artışı ile vasküler hasarı artırır, • Vasküler düz kas hücre hipertrofisine katkıda bulunur,

• Matriks metalloproteinaz aktivitesini inhibe eder, • TGF-β 1 sentezini artırır,

• Genomik etki ile kolajen tip I sentezini artırır, • ROS oluşumunu artırır,

• NO biyoyaralılığını azaltır,

• Tüm bu etkilerle endotelyal disfonksiyon gelişmesine yol açar.

Aldosteron Kaçağı (aldosterone escape fenomeni)

Renin anjiotensin aldosteron sisteminin, ACEi ve/veya ARB verilerek blokajıyla ilgili klinik çalışmalarda, bazı hastalarda, aldosteron düzeylerinin başlangıçtaki düşmeyi takiben yükseldiği, altı aylık tedavi süresinden sonra ise tedavi öncesi değerlere ulaşabildiği gözlenmiş ve bu durum aldosteron kaçağı (aldosterone escape) olarak tanımlanmıştır (15). Aldosteron kaçağı gelişen ve gelişmeyen olgular arasında klinik bulgular, kan basıncı kontrolü ve rutin laboratuvar bulguları açısından farklılık olmaması bu tablonun ihmal edilmesine yol açmıştır (15). İlk kez Staessen ve ark. (135), kaptopril ile tedavi ettikleri primer HT’li hastalarında, tedavinin birinci ayında baskılandığını saptadıkları aldosteron düzeylerinin, tedavinin altıncı ayında, tedavi öncesi değerlere ulaştığını göstermişlerdir. Sato ve ark. (19), primer HT’lilerde, klinik olarak kullanılabilecek en yüksek dozda uyguladıkları 40 haftalık ACEi (enalapril, imidapril veya trandolapril) tedavisi sonrası, hastaların yaklaşık %50’sinde aldosteron kaçağı geliştiğini göstermişlerdir. Kalp yetmezliği nedeniyle ACEi alan hastalarda, RALES araştırıcıları (136) %30, MacFayden ve ark. (137) %38, Roig ve ark. (138) %50 oranında aldosteron kaçağı geliştiğini bildirilmişlerdir. Sato ve ark. (16) 40 hafta süreyle ACEi tedavisi uyguladıkları erken DNp’li olgularda %40 oranında aldosteron kaçağı geliştiğini gözlemişlerdir. ACEi veya ARB ile tedavi edilen, ancak gelişen aldosteron kaçağına bağlı aldosteron düzeyleri baskılanamayan DNp’li hastalarda, proteinüri artışı ve hızlanmış GFR düşüşü ile renal hastalık progresyonunda hızlanma oluşmaktadır (139). DNp’li hastaları da kapsayan klinik çalışmalarda, ACEi ve/veya ARB kullanmakta olan hastalarda, tedaviye aldosteron blokerlerinin eklenmesiyle albuminüride azalma ile ilgili olumlu sonuçlar elde edilmiştir (140-142).

Aldosteron escape fenomeninin olası mekanizmaları birkaç başlık altında incelenmektedir:

Genetik: ACE genindeki insersiyon/delesyon polimorfizminin, ACEi alan kronik kalp

yetmezlikli hastalarda, yetersiz aldosteron supresyonu ile ilişkili olduğu, aldosteron kaçağı gelişen bireylerdeki ACE DD polimorfizmi sıklığının, gelişmeyenlerden daha sık olduğu bildirilmiştir (143). Günümüze kadar farklı hastalıklara sahip hasta gruplarında gerçekleştirlen çalışmalarda, benzer aldosteron kaçağı oranlarının gözlenmesi, kolaylaştırıcı genetik bir faktörün varlığını olası kılmaktadır (15).

Yetersiz ACE inhibisyonu: Jorde ve ark. (144), ACEi tedavisi uyguladıkları ve yeterli

ACE aktivite baskılanması sağlandığını gösterdikleri kalp yetersizlikli hastalarının %64’ünde aldosteron kaçağı geliştiğini ve aldosteron düzeylerinin ACE aktivitesinden bağımsız olduğunu göstermişlerdir. Sato ve ark. (145) ise ACEi tedavisi uyguladıkları HT’li hastalarında, plazma

aldosteron konsantrasyonunun, ACE aktivitesinden bağımsız olarak, ACEi tedavi süresi ile ilişkili olarak arttığını göstermişlerdir. ACEi tedavisi sırasında gelişen aldosteron artışı ile ACE aktivite inhibisyonu arasında ilişki olmadığını destekleyen bu iki çalışmadan farklı olarak örneğin kalp yetersizlikli hastalarda kardiyak ACE ve RAAS aktivitesinin arttığı, RAAS aktivitesinin artmış olduğu durumlarda, yeterli blokajı sağlayacak ACEi/ARB dozunun tam belli olmadığı öne sürülmüştür (15). Benzer şekilde, ATLAS (Assesment of treatment with lisinopril and survival) çalışması araştırıcıları, tedavide kullanılan ACEi dozunun arttırılması ile etkili aldosteron inhibisyonu sağlanabileceğini, özellikle artmış RAAS aktivitesi durumlarında, klinik pratikte kullanılan ACEi/ARB dozları ile yeterli aldosteron supresyonu sağlanamayacağını öne sürmüşlerdir (146).

Anjiotensin II’nin ACE aktivitesinden bağımsız etkileri: Primer

hipertansiyonlularda ve kalp yetmezliklilerde gerçekleştirilen çalışmalar, ACEi tedavisinin 3-10 gün gibi erken dönemlerinde bile yeterli Ang II azalması ve bununla ilişkili olarak aldosteron baskılanması sağladığını ortaya koymaktadır (15). ACEi tedavisinin bu erken döneminde, hiperpotasemi gelişen hastalarda dahi aldosteron sentezinin artmaması Ang II’nin aldosteron sentezinin en önemli belirleyicisi olduğunu göstermektedir (15). Ancak, ACEi’ler, ACE dışı yolaklardan Ang II üretimini engelleyemediklerinden aldosteron sentezini tam olarak önleyemezler. Uzun süreli ACEi tedavisi sırasında, ACE dışı yolakların akitivasyonuyla Ang II üretiminin arttığı ve Ang II’de başlangıçta görülen azalmanın ortadan kalktığı bildirilmektedir (147). Bu durum, aldosteron kaçağı gelişim riski açısından, Ang II’yi reseptör düzeyinde bloke eden ARB’lerin ACEi’lere göre avantajlı olduğunu düşündürse de, uzun süreli ARB tedavisiyle de ACEi tedavisine benzer aldosteron kaçağı oluşabileceği gösterilmiştir. Naruse ve ark. (148), inmeye eğilimli spontan hipertansif ratlar (SHSPR) da uzun süreli kandesartan tedavisi sonrası aldosteron kaçağı geliştiğini, kandesartanla beraber Ang II-tip 2 reseptor blokeri uyguladıklarında yeterli aldosteron baskılaması elde ettiklerini bildirmişlerdir. Bu durum, ARB tedavisi sırasında artan Ang II’ye bağlı AT 2 reseptör uyarısının, aldosteron sentezine ve dolayısıyla aldosteron kaçağına yol açabileceğini düşündürmüştür. Grossmann ve ark. (149) losartanla tedavi ettikleri HT’li hastalarında, McKelvie ve ark. (150) kandesartan uyguladıkları kalp yetmezlikli olgularda aldosteron kaçağı geliştiğini bildirmişlerdir. Ang II’nin, Ang II-tip 1 reseptör blokeri tedavisi uygulanan insanlarda hangi yolla aldosteron üretimin arttırdığı net değildir (15).

Adrenokortikotrop hormon (ACTH): Anjiotensin konverting enzim inhibitörü

tedavisi sırasında, anlamlı kortizol artışı yaratmayan, ACTH düzey değişiklikleri bildiren çalışmalar vardır (151,152). Bununla birlikte aldosteron sekresyonunda ACTH minör rol

oynamaktadır. Hipofizektomi sonrası, aldosteron sekresyonunun değişmeden devam etmesi, renin anjiotensin sistemi ve potasyumun aldosteron salgısını kontrol eden esas faktörler olduğunu göstermektedir (153).

Elektrolitler: Potasyum, aldosteron sekresyonunu uyarmada önemli bir iyondur (153).

Bununla birlikte, aldosteron kaçağı saptanan, kronik kalp yetmezlikli (154), HT’li (19) ve DNp’li (16) hastalarda K+ veya diğer elektrolitler ile aldosteron kaçağı arasında anlamlı ilişki gösterilememiştir. Yine de, fizyoloijk düzeyde ve küçük düzeydeki K+ değişikliklerinin bile aldosteron sekresyonunu etkileyebileceği akılda tutulmalıdır (15).

Endotelin-1 (ET-1): Deneysel çalışmalarda, yüksek tuz diyeti eşliğinde, aldosteronun

kardiyovasküler fibrozisi indüklediği, aldosteronla birlikte selektif ET-1 reseptör blokeri verildiğinde aldosteron olumsuz etkilerinin önlenmesi, aldosteron ile ET-1 arasında ilişki olabileceğini düşündürmektedir (155). Bununla birlikte ET-1’in aldosteron kaçış fenomenini doğrudan etkilediğine dair bir kanıt henüz bulunamamıştır (15).

ANJİOTENSİN KONVERTİNG ENZİM İNHİBİTÖRLERİ (ACEi)

Anjiotensin I’in Ang II’ye dönüşümünü baskıladığından, ACEi tedavisi sırasında plazma Ang II ve aldosteron düzeylerinde azalma, renin aktivitesinde ise artış olur. ACEi ile tedavide, sistemik ve lokal RAAS baskılanması, presinaptik noradrenalin salınımında azalma, endotelin oluşumunda azalma, aldosteron ve Ang II düzeyinde azalma sonucu idrarla Na+ atılımındaki artışa bağlı olarak kan basıncı düşer. ACEi, selektif efferent arteriol diltasyonu yapan bradikininin parçalanmasını da önlediğinden, bu ilaçların antihipertansif etkilerinin, kısmen, artmış bradikinin düzeyleri ile ilişkili olduğu ileri sürülmektedir (99,156). Mezangial hücre kontraksiyonunu azalttığı ve büyük non-selektif porların boyutlarını küçülttüğü gösterilen glomeruler kinin birikiminin, ACEi tedavisi sırasında gözlenen belirgin antiproteinürik etkinin sağlanmasında önemli rolü olduğu düşünülmektedir (156). Tip 2 DM’li hastalarda, ACEi tedavisinin renal hastalık progresyonuna etkilerinini araştıran çalışmalar Tablo 1’de özetlenmiştir.

ANJİOTENSİN II-TİP 1 RESEPTÖR BLOKERLERİ (ARB)

Anjiotensin II reseptor blokerleri, AT 1 reseptör antagonizasyonu ve muhtemelen AT 2 reseptör stimülasyonu sağlayarak etki göstermektedirler. ARB tedavisi ile ACEi ve diğer antihipertansiflere benzer kan basıncı kontrolü sağlanabilmektedir. ACEi’lerden farklı olarak bradikinin oluşumu üzerine direkt etkileri yoktur. Deneysel çalışmalarda, Ang II’nin AT 2 reseptörlerine bağlanmasına imkan sağladığından, ARB’lerin bradikinin ve bu yolakla ilgili

diğer antimitojenik moleküllerin oluşmasını indirekt olarak kolaylaştırdığı gösterilmiştir. Daha önceki bilgiler, ARB’lerin ACEi’lere benzer şekilde, proteinüriyi azalttığı, diyabetik ve non-diyabetik kronik böbrek hastalığının progresyonunu önlediğini işaret etmektedir (157,158). Tip 2 DM’li hastalarda, ARB tedavisinin renal hastalık progresyonuna etkilerinini araştıran çalışmalar Tablo 2’de, ACEi ve ARB kombinasyonunun etkilerini araştıran çalışmalar Tablo 3’te özetlenmiştir.

ALDOSTERON RESEPTÖR BLOKERLERİ

Spironolactone (Aldactone®): Hiperaldosteronizm, hipertansiyon, konjestif kalp yetmezliği, sirotik asit tedavisinde kullanılan ve K-tutucu diüretik etki gösteren non-selektif aldosteron reseptör antagonistidir (159). Mineralokortikoid reseptörlerle birlikte progesteron ve androjen reseptörlerine de bağlandığından (non-selektif), standard dozlarda bile, erkeklerde jinekomasti, impotans, kadınlarda menstrüel düzensizliklere neden olabilmektedir. Bu yan etkiler, doz 50 mg/gün’ü aştığında daha sık görülmekte ve ilacın kesilmesiyle ortadan kalkmaktadır (110). İnsanlarda spironolakton, aktif metabolitleri olan kanrenon ve /veya kanrenoik asite dönüştürülür. Bu metabolitlerin yarılanma ömrü (16.5 saat), spironolaktona kıyasla (1.5 saat) daha uzundur (160). Spironolakton, aldosteronun neden olduğu vasküler, kardiyak ve renal hasarı gerilettiği gösterildikten sonra, yeniden ilgi odağı olmuştur (16,18,159). Diyabetik ve non-diyabetik nefropatili hastalarla yapılan klinik çalışmalarda, spironolaktonun, kan basıncından bağımsız olarak proteinüriyi azalttığı gösterilmiştir (16,140,141,142).

Eplerenone (Inspra®): Klinik kullanım için onay almış tek selektif aldosteron reseptör blokeridir. Kimyasal yapısı, yarılanma ömrü (3.5 saat) ve aktif metabolitinin olmamasıyla non-selektif aldosteron blokeri olan spironolaktondan ayrılmaktadır (161). Eplerenone, aldosteron reseptörünün kompetetif antagonistidir. Spironolakton tedavisi sırasında gözlenebilen yan etkiler (jinekomasti, impotans ve menstrüel düzensizlik) olmaksızın, efektif aldosteron blokajı sağlamaktadır. Bunun sebebi eplerenonun mineralokortikoid reseptörlere yüksek afinite, diğer steroid reseptörlere (progesteron ve androjen reseptörü) düşük afinite göstermesidir (161).

Tablo 1. Tip 2 DM’de, DNp gelişimine ACEi ile ACEi dışı antihipertansif ilaçların etkinliklerinin karşılaştırıldığı çalışmalar

Çalışma İlaç(lar) Sonuçlar

BENEDİCT n: 1204 (hipertansif, normoalbuminürik) Takip: 3.6 yıl(ortalama) Trandolapril 2 mg/gün+verapamil SR 180 mg/gün, trandolapril 2 mg/gün/yalnız, verapamil SR 180 mg/gün/yalnız, veya plasebo

Takip süresi sonunda persistan mikroalbuminüri gelişen hastaların oranı: trandolapril+verapamil grubunda %5.7, trandolapril grubunda %6, verapamil grubunda %11.9, plasebo grubunda %10.

ABCD n: 480

(normotansif KB<140/90 mmHg)

Takip: 5.3 yıl(ortalama)

Nisoldipin veya enalaprille sıkı KB kontrolü (bazal DKB’ye göre 10 mmHg düşme), plasebo ile izlenen ılımlı KB kontrolü (DKB 80-99 mmHg)

Kreatinin klirensi değişikliği açısından sıkı ve ılımlı KB grupları, ayrıca nisoldipin ve enalapril arasında fark yok. Sıkı KB grubundan az sayıda hasta normalden mikroya (p=0.012) ve mikrodan aşikar albuminüriye ilerledi (p=0.028). ABCD n: 470 (hipertansif DBP≥90 mmHg) Takip: 5.3 yıl(ortalama) Sıkı KB kontrolü (DKB≤75 mmHg), ılımlı KB kontrolü (DKB 80-89 mmHg); enalapril 5-40 mg/gün, nisoldipin 10-60 mg/gün ile kıyaslanmış (+hedef KB için gereğinde ek ilaçlar)

Kreatinin klirensi değişikliği açısından sıkı ve ılımlı KB grupları, ayrıca nisoldipin ve enalapril arasında fark yok. Normalden mikroya ve mikrodan aşikar albuminüriye ilerlemede fark yok. Bazalde aşikar albuminürisi olanlarda kreatinin klirensi sürekli düşüşünü sürdürdü. Fogari ve ark. n: 309 (hipertansif, mikroalbuminürik, non-obez) Takip: 4 yıl Amlodipin 5-15 mg/gün, fosinopril 10-30 mg/gün, amlodipin 5/10+fosinopril 10/30 mg/gün

Her üç tedavi şekliyle UAE’de bazale göre anlamlı azalma oldu: fosinopril ve kombinasyonda 3 ay sonra, amlodipinle 18 ay sonra. Kombine gruptaki azalma diğer gruplardan anlamlı yüksekti. NESTOR n: 570 (hipertansif, mikroalbuminürik) Takip: 1 yıl İndapamid SR 1.5 mg/gün, enalapril 10 mg/gün (+ hedef KB≤140/85 mmHg’ye ulaşmak için gereğinde diğer ilaçlar)

Üriner albumin/kreatinin oranında düşme: enalaprilde %39,

indapamid SR’da %35, gruplar arasında fark yok. Ortalama arteryel KB’nı düşürmede fark yok.

PREMİER n: 481 (hipertansif, mikroalbuminürik) Takip: 12 ay Perindopril 2-8 mg/indapamid 0.625-2.5 mg/gün, enalapril 10-40 mg/gün

Her iki tedavi şekliyle UAE’de bazale göre anlamlı azalma oldu: kombinasyonda %42, enalaprilde %27.

KB: Kan basıncı, SKB: Sistolik kan basıncı, DKB: Diyastolik kan basıncı, UAE: Üriner albumin ekskresyonu

Tablo 2. Tip 2 DM’de, DNp gelişimine, ARB ile ARB dışı antihipertansif ilaçların etkinliklerinin karşılaştırıldığı çalışmalar

Çalışma İlaç(lar) Sonuçlar

IRMA-2 n: 590

(hipertansif, mikroalbuminürik, serum kreatinini erkekte≤1.5

mg/dl kadında≤1.1 mg/dl) Takip: 2 yıl

İrbesartan 150 mg/gün, irbesartan 300 mg/gün, plasebo

Aşikar nefropati ortaya çıkmasında relatif risk azalması: 150 mg’da %44 (p<0.05), 300 mg’da %68 (p<0.001).

MARVAL n: 332

(mikroalbuminürik, normo veya hipertansif)

Takip: 24 hafta

Valsartan 80 mg/gün, amlodipin 5 mg/gün

Üriner albumin atılımında azalma: valsartanla %44, amlodipinle %8 (p<0.001) İki grupta benzer KB düşmesi.

IDNT n: 1715

(hipertansif, proteinürik, serum kreatinini artmış) Takip: 2.6 yıl(ortalama)

İrbesartan 300 mg/gün, amlodipin 10 mg/gün, plasebo

İrbesartan serum kreatinin düzeyinin 2 katına çıkmasındaki relatif riski azalttı: plaseboya göre %33 (p=0.003), amlodipine göre %37 (p<0.001). İrbesartan SDBY gelişimindeki relatif riski azalttı: amlodipin ve plaseboya göre %23 (p=0.07).

RENAAL n: 1513 (nefropati) Takip: 3.4 yıl(ortalama) Losartan 50-100 mg/gün, konvansiyonel antihipertansif tedaviye eklenen plasebo

Losartan serum kreatinin düzeyinin 2 katına çıkmasındaki relatif riski azalttı: %25 (p=0.006). Losartan SDBY gelişimindeki relatif riski azalttı: %28 (p=0.002). Tüm nedenlere bağlı mortaliteyi değiştirmedi.

SDBY: Son dönem böbrek yetmezliği

Tablo 3. Tip 2 DM’de, DNp gelişimine, ACEi, ARB ve bu iki ilacın kombinasyonunun etkinliklerinin karşılaştırıldığı çalışmalar

Çalışma İlaç(lar) Sonuçlar

DETAIL n: 250

(hafif-orta hipertansiyon, erken nefropati)

Takip: 5 yıl

Telmisartan 80 mg/gün, enalapril 20 mg/gün GFR’de düşme: telmisartanla 17.9 ml/dk/1.73 m2, enalaprille 14.9 ml/dk/1.73 m2. Enalapril telmisartandan üstün değil. CALM n: 199 (hipertansif, mikroalbuminürik) Takip: 24 hafta Kandesartan 16 mg/gün, lisinopril 20 mg/gün, kandesartan+lisinopril

SKB ve DKB’de düşme: kombinasyonda diğer ikisine göre anlamlı fazla. Üriner albumin/kreatinin oranında düşme: kombinasyonda %50 ,

kandesartanda %24, lisinoprilde %39 .

GFR: glomeruler filtrasyon hızı, SKB: Sistolik kan basıncı, DKB: Diyastolik kan basıncı.

GEREÇ VE YÖNTEMLER

Bu çalışma, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji Kliniği, Biyokimya AD ve Hematoloji BD laboratuvarlarında, 2006-2007 yıllarında uygulandı. Çalışma, Helsinki Deklarasyonu Kararları’na, Hasta Hakları Yönetmeliği’ne uygun olarak ve Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulunun 08.06.2006 gün ve 2006/087 sayılı (EK I), T.C. Sağlık Bakanlığı İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü’nün 17.11.2006 gün, B.10.0.İEG.0.11.00.01 sayılı onayı (EK II) ile yürütüldü.

Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji Bilim Dalı Polikliniği’nde, ADA kriterlerine (20) uygun olarak tip 2 DM tanısı konularak tedavi edilen ve aktif poliklinik kontrolünde olan hastaların dosyaları incelendi. Son iki poliklinik kontrolünde mikroalbuminürisi (> 30 mg/gün) devam eden, tip 2 DM ve HT dışında hiçbir sistemik hastalığı olmayan, ez az son altı aydır ACEi veya ARB tedavisi uygulanan veya takip ve tedavilerinin hiçbir döneminde ACEi veya ARB kullanılmayan hastalarla görüşülerek çalışma anlatıldı.

Çalışmaya katılmayı kabul eden hastalar çağrılarak, ayrıntılı anamnez incelemesi ile bilinen DM süreleri, diyabet tedavisinde kullandıkları ilaçlar, sigara ve alkol kullanımına yönelik sorgulandılar. Önceden, HT tanısı almış, farmakolojik-nonfarmakolojik yöntemlerle tedavileri düzenlenmiş olan hastalarda tanı ve tedavi doğrulandı.

Tip 2 diyabete bağlı nefropati tanısı ayrıntılı öykü, fizik muayene, laboratuvar değerlendirmesi ve oftalmolojik muayene ile konuldu. Gerekli görülen hastalarda, böbrek ultasonografisi ve/veya statik böbrek sintigrafik görüntülemeleri gerçekleştirilerek ayrıntılı inceleme yapıldı.

Tip 2 DM ve HT dışında hiçbir sistemik hastalığı olmayan, vücut kitle indeksi 18.5– 35.0 kg/m2 arasında değişen, kan basıncı değerleri normal olan (< 130/85 mm Hg), serum potasyum değeri ≤5 mEq/L, HbA1c ≤ %7 ve glomerüler filtrasyon hızı (GFR) ≥ 60 ml/dk olan hastalar çalışma için seçildiler. Gebe ve emzirenler çalışma dışı bırakıldılar.

Çalışma kriterlerine uygun olduğu saptanan hastalar, 12 saatlik açlığı izleyen sabah, son 24 saatlik idrarları ile çalışmaya çağrıldılar. Kilo ve boyları ölçülerek kg/m2 cinsinden vücut kitle indeksi (VKİ) ve m2 _{cinsinden vücut yüzey alanı (VYA) hesaplandı. Her iki}

koldan kan basınçları ölçülerek yüksek olan kolun son iki ölçüm ortalaması kaydedildi. [SKB + (2 X DKB)] /3 formülü ile ortalama arteryel basınç (OAB) hesaplandı.

Hastaların tam kan örneklerinde HbA1c değerleri belirlendi. 24 saatlik idrar volümleri kaydedilen hastaların serum ve idrar örnekleri –84 oC toplandı. Depolanan serum örneğinden, AKŞ, TKŞ, total kolesterol (TK), trigliserid (TG), yüksek dansiteli lipoprotein kolesterol (HDL-K), total protein, albumin, sodyum (sNa+), potasyum (sK+) değerleri belirlendi. TK-[HDL-K+(TG/5)] formülü ile düşük dansiteli lipoprotein kolesterol (LDL-K) ve TK/HDL oranı hesaplandı. 24 saatlik idrar örneğinden, kreatinin (iKr), protein, albumin, sodyum (iNa+), potasyum (iK+) atılımı belirlendi. Endojenik kreatinin kullanılarak, ml/dk/1.73 m2 olarak GFR hesaplandı. Mikromol/L cinsinden albumin atılım değeri, milimol/L cinsinden kretinin atlımına bölünerek UAE/iKr değeri belirlendi. Günlük idrarla, mg cinsinden protein (UPE), mg cinsinden albumin (UAE), mEq cinsinden sodyum (iNaE), mEq cinsinden potasyum (iKE) atılımları hesaplandı.

Tüm hastalar çalışma protokolü hakkında tekrar sözlü olarak bilgilendirilerek, yazılı onam formları imzalatıldı (EK III). Mikroalbuminürisi devam eden 31 hastadan en az son altı aydır ACEi veya ARB kullanmakta olan 20’sine bu tedavilere ek olarak; tedavilerinde ACEi veya ARB bulunmayan 11 hastaya ise tek başına 25 mg spironolakton tedavisi sabah tek doz uygulanacak şekilde başlandı. Her iki grupta tedaviye ortalama üç ay boyunca devam edildi. Birinci, ikinci ve dördüncü haftalarda KB ve sK+ değerleri kontrol edildi. Üç aylık spironolakton tedavisi sırasında, hastaların daha önce düzenlenmiş olan antidiyabetik tedavileri değiştirilmedi. Hastalarımız, tüm çalışma boyunca yaklaşık altı gr sofra tuzu (yaklaşık 100 mmol) diyet önerilerek takip edildiler. Ayrıca tedavi sırasında gelişebilecek hiperpotasemi açısından potasyumu yüksek gıdalar konusunda ayrıntılı olarak bilgilendirildiler.

HASTA GRUPLARI Kombinasyon Grubu

En az son altı aydır ACEi veya ARB tedavisi verilmiş, glisemi ve KB değerleri kontrol altında olmasına rağmen mikroalbuminürisi devam eden, yaşları 45-73 arasında değişen, 9’u kadın, 11 erkek toplam 20 hastadan oluştu. Hastaların bilinen DM süreleri 24-360 ay, ACEi veya ARB kullanım süreleri 8-168 ay, HbA1c düzeyleri %5.4-7 arasında değişmekte idi. Bu gruptaki hastaların 11’inde insülin, kalan 9’unda oral antidiyabetik (OAD) tedavisi ile glisemi kontrolü yapılıyordu. Hastaların 2’si sigara kullanıyordu. Ortalama SKB değerleri 102-129 mmHg, ortalama DKB değerleri 62-84 mm Hg arasında değişen hastaların 19’unda HT vardı. Hipertansif hastalarda bilinen HT süresi 6-360 ay arasında değişmekte idi (Tablo 13).

Spironolakton Grubu

Tedavilerinde ACEi veya ARB olmayan, glisemi ve KB değerleri kontrol altında olmasına rağmen mikroalbuminürisi devam eden, yaşları 42-60 arasında değişen, 6’sı kadın, 5’i erkek toplam 11 hastadan oluştu. Hastaların bilinen DM süreleri 18-276 ay, HbA1c düzeyleri %5.0-7.0 arasında değişmekte idi. Bu gruptaki hastaların 6’sında insülin, 5’inde OAD tedavisi ile glisemi kontrolü yapılıyordu. Hastaların 3’ü sigara kullanıyordu. Ortalama SKB değerleri 102-127 mmHg, ortalama DKB değerleri 62-83 mm Hg arasında değişen hastaların 4’ünde HT vardı. Hipertansif hastalarda bilinen HT süresi 12-60 ay arasında değişmekte idi (Tablo 14).

LABORATUVAR YÖNTEMLERİ

Hemoglobin A1c, Bio-Rad Variant II cihazında aynı isimli tamponla (United States Bio-Rad Lab., Inc., Hercules, CA 94547) High Performance Liquid Cromatographi (HPLC) yöntemiyle çalışıldı. AKŞ, TKŞ, TK, TG, HDL, serum ve idrar elektrolitleri, idrar protein ve albumin düzeyleri biyokimya laboratuvarında spektrofotometrik yöntemle Abbott C8000 Architect otoanalizöründe spesifik Abbott kitleri ile çalışıldı.

İSTATİSTİKSEL YÖNTEM

Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı Bilgi İşlem Merkezi’ndeki S0064 Minitab Release 13 programı (Lisans No: WCP1331.00197) kullanılarak istatistiksel inceleme yapıldı. İki tedavi grubunun, parametrik bazal verileri arasındaki farklılığın araştırılmasında

Mann-Whitney U Testi, kategorik verileri arasındaki farklılığın araştırılmasında Chi-sguare Testi kullanıldı. Parametrik veriler arasında, tedavi öncesi/sonrası farklılığın araştırılmasında kombinasyon ve spironolakton gruplarında Wilcoxon Testi, tüm hasta grubunda Paired Samples T Testi uygulandı. Parametrik/nonparametrik veriler arasındaki ilişkilerin araştırılmasında Pearson/Spearman Korelasyon Testi kullanıldı. Her iki grupta incelenen parametrelerin spironolakton tedavisi öncesi (TÖ) ve sonrası (TS) değerleri arasındaki farklılık hesaplandı. Kombinasyon grubunda hastalar ACEi ve ARB tedavilerini 12 aydan az veya çok süreyle kullananlar olarak gruplanarak, tedavi öncesi/sonrası veriler arasındaki farklılık Wilcoxon Testi kullanılarak karşılaştırıldı. Değerler ortalama ±SD olarak kaydedildi. P<0.05 olan değerler anlamlı kabul edildi.