DİYABETİK NEFROPATİ ETYOPATOGENEZİNE GÜNCEL BİR BAKlŞ
A CURENT VIEW TO THE ETIOPATHOGENESIS OF DIABETIC NEPHROPATHY
Didem
DERELiEbru YÜKSEL ÖZBAL Murat AKYURT ZiyaGÜNAL
SUMMARY
Diaıbetic nephropathy is a commonly em::m.mtered complkation of diabetes meUitus which may resuH in renal failure. The differentiations of Hs emerging and p:revalence according to types of diabetes and suNypes of gene§, indicate that its pathogenesis has mull:ifado:rial basis.
The high level of mortality and morbidity of diabetic nephropathy emphasizes that the necces- ity of predidio:n and p:reve:nHon fırom nephropathy. Aa we know more about the effeds of hy- perglicemia, the details of nonenzymatic glucolisation, the step of polyol metabolism, and the imporlance of protein kinase C adivity, we may have new hopes to prevent diabetic neph- ropathy,
(Key Words: Diabetic complkation, Renal disease, Vascular disease)
ÖZET
Diyabetik nefropati, diyabetin sıkça kar~ılafiılan ve böbrek yetmezliğine gidebilen bir so~
nucudur. Diyabetin, tiplerine ve bazı genetik alt tiplerine göre değifjkenlik gösteren sıklığı ve or- taya çıkış şekli, etyopatogenezinin çok etkenli olduğunu göstermektedir. Bir kez geli~tiğinde
görülen morbidite ve mortalite yüksekliği, nefropatinin önceden belirlenınesini ve önlenmesinin önemini vurgulamaktadır. Hipergliseminin etkilerinin daha detaylı olarak anlaşılması, enzimatik olmayan glukozHasyon ile ilgili detaylı bilgilerin elde edilmesi, poliyon yolu ile ilgili bas- amaklarm anlaE_ıılması, ekstraselüler matriks ile ilgili detaylı çalışmalann yapılıp protein kinaz C
aktivasyonumı.ı·ı. öneminin ortaya çıkması gibi gel~meler sayesinde, diyabetik nefropati
geli~iminLn önlenebilme umudu artmaktadır.
(Anahtar Sözcükler: Böbrek Hastalığı, Damar Hastalığı, Diyabetik Komplikasyon)
3. iç Hastallldım Kliniği (Uz.Dr.Z Günal Kli. Şefi, Dr. M Akyurt, Dr. D Dereli)
Çocı.ık Kliniği (Dr. E Özbal)
SSK Tepecik Eğitim Hastanesi 35120 Tepecik-lZMlR Yıı:ı:ısms :Dr. Didem DERELI
OYAK SITESi 2/8 SK. NO: 2/13 Üçkuyular -I{:MIR
Diyabetik Nefropati, sxk karşıla~ılaşıları.
bir diyabet kompHkasyonudur. Bu tablo, Di- yabetes mellitus (DM)'lu bir hastada ısrarlı
prote:inüri (>0.5 gr/G) ile karakterizedir.
Hastalarda tabloya retinopati ve hi- pertansiyon sıklıkla eklenir. Diyabetin bu ciddi ve tedavisi de oldukça masraflı komp- likasyonunun daha iyi tedavi edilebilmesi ve hatta oluşmadan önce engellenebilmesi için nefropatiye yol açan nedenlerin çok iyi
aydınlahlması gerekmektedir (1). Günü- müzde bu konuda ilerlemeler sağlanmı~
olsa da hala üzerinde. çah~ılması gereken pek çok soru gizemini hala korumaktadır.
Bu yazıda diyabeti nefropati etyopato- genezindeki. güncel sorunlar ve yeni geli~
meler kısaca gözden geçidlecektir.
HipeırgHsemi: Hiperglisemi ile diyabetin mikrovasüler lezyonları arasındaki ili~ki ke- sindir. Ama diyabetin süresi ile böbrek
hasarının geli~imi arasmda doğrudan bir
ili~ki yoktur. Olguların çoğunda,böbrek,bi
yopsisinde bozukluk saptansa · da ölünceye dek kronik böbrek yetmezliği (KBY)
geli~mez. Sonuçta, hiperglisemi böbrek
fonksiyonlarını bozmak için kuraldır ama yeterli bir faktör değildir (2).
Uzun süreli hiperglisemik bırakılan irısan
epitel hücrelerinin büyük ve çoğalma fonk~
siyonlarıda belirgin bozukluklar olduğu anla~ılmış. ve bunların polyol yolu ile olan- dan çok daha fazla . olduğu sonucuna
varılmıştır. Hiperglisemi, aferent arteriolar epetelyaJ. hücrelerden insüHn benzeri büyüme faktörü-ı (ILGF-1), prostaglandin, bradikinin, nitrik oksit, afriyal natriüretik peptid salınımını arttırarak burada va- sodilatasyona, eferent arteriol epitelinden ise tromboksarı. A2 (TXA2) salınımını arttırarak vasokonstriksiyona yol açar. Bu glomerül içi basınç artı~ına sebep olur.
Sonuçta hiperfiltrasyon ve daha sonra da glomeruloslderoz ort:ıya çıkar(3). Hiper- glisemik ortamlarda mezangial hücrelerde ekstrasellüler matriksin ve dönü~türücü
büyüme faktörü B(TGF B) ad.h prosklerotik bir sitokiiniı:ı. aşırı üretimi görülür. Son
çalışmalar TGF B sentesini azainnanın nef- ropatiyi engelleyebileceği beklentisi üze-
rinde yoğunlaşmı~tır (4~5). Ba~ka bir olasılık
da hipergliseminin endotel hücresi üzerinde
oluqturd.uğu hasardır. Bu düşünce diya.betik nefropatisi olanlarda, olınayı:ınlarınkine
oranla endotelial hücre fonksiyon bozuk-
luğunun belirleyidleriı.ıhı artmış olmasma
dayandırılmaktadır (protein seviyerinde
artı'! von Willebrand faktör aktivitesi artışı, trombomodulin,,~viyesiı."ı.de artma). Bu be"' lirleyidlerin artmış seviyeleri belirgin pro~
teinüri ortaya çıkı:nadan önce de vardırc Bu
bakış açısından glomerüler seçid geçirgen-
liğin değitımesine neden olan endotel bo-
zukluğu büyük bir olayın . parçasıdır. Bu olay koroner arterler de bulnabilir ve. çok iyi bilinen abuminüri koroner damar. hastalığı bağlantısını açıklayabilir. Halen bu konuyla ilgili, elimizde yeterli kanıtlar yoktur.
Enzimatik olmayan gh.ı.kozHasyon: Glu- koz· ile ortamdaki proteinlerin liz:i.n amin o terminalinin reaksiyonu, enzimalik olmaya.ıı.
glukozHasyon ürünü ortaya çıkmıştır:
1. Kısa ömürlü proteinler Schiff bazı oluşturarak stabil a.ma kLmyasal olarak geri dönüşümlü bileşikler olmıturur" {İleri glu- kozHasyon son üriinleri-(AGE)}
2" Uzun yarı ömürlü yapısal proteinler
ise {kollagen ıniyelin, elastin ... ) de- hidratasyon, yı.kı.rn gibi kim.yasal işlemlere uğrayarak yapılarında geri dönüşümsüz değişildikler o1uşturur(6)"
DM'de artmış glukozilasyon, bazal
membranın kollagen yapılan arasında disül- fid köprülerinin çapraz bağlanınasma ve sülfidril gruplarmda oksidasyonunun art-
masına yol açar.
Teorik olarak .• böbrekteki bazal memb-
ranın glukozilasyonunun artması, yapılara
kenetlenen glukozun reaktif karbonil grubu sayesinde, dolanan plazma proteinlerinin glomerüler bazal membran ve mezengial ma.trikse bağlanmasını arUuır. Bunun glo~
merüler ve tubuler bazal membranda görülen lineer IgG ve albumin depolanma- . sını açıkladığı düşünülmektedir (8).
Glukozille...nmiıı glomeriiler bazal memb~
rana yapıııan fibrinin plazmin ile yıkımı, fib- rin:in de glukozile olmasından dolayı
azalmıştır. Fibrin yıkımının azalması, bi- riken fibrinin gloınerül bazal membranını
ve mezangial matriksi genişletmesine neden olur(9).
Fibronektin/ mezangial matrikste yer alan ve hücre büyümesi ile bölünmesini kontrol eden bir moleküldür. Fibronektinin glukozilasyonu, onun matriks komponent- lerine yapı~masını önler, bazal membrana
yapı~masını ise arttmr. Böylece kapHer en- gelin seçki geçirgenliği değişir(8).
Son zamanlarda membran ile ili~kili bir makrofaj reseptörü tanımlanm~tır. Bu re- septörün glukozilasyonun artmasıyla olu-
şan son ürünleri (ileri glukolizasyon son ürünleri) tanıdığı gösterilmiştir. Bu reseptör çapraz bağlı denatüre proteinlerin seçici
yıkımına olanak sağlar. Glukolize protein ile bu resmeptörün reaksiyonu, mak- rofajlarda çeşitli monokinlerin (IL-1, TNF) sentezine ve böylece yakındaki mezankimal hücrelerin ekstraselüler proteazlar üretme- sine neden olur. Ayrıca bu monokinler bir zincirleme reaksiyon başlatarak sonunda protein sentezinin, hücre proliferasonun ve damar geçirgenliğinin artmasına neden olur(lO).
Aminoguanin, artmıEi glikozilasyon son ürünü oluşumunu bloke ederek, diyabetik
tav~anlarda glomerüler bazal membran
kalınlaşmasını, glomerüler bazal memb- rancia IgG yakalanmasını ve aortadaki. kol- lageni çapraz köprüleEimesini önler. Bu sa- yede çoğu zaman sağlanması güç olan normoglisemik değerlere gerek duyul- rnadan, diyabetik kompliaksyonların en-
gellenebileceği. umulmaktadır, Aminogu- anin ile ilgili deneysel çalı~malar olumlu sonuçlar vermektedir(?).
*Poliyon yolu:
Glukoz
ALDOZ REDUKTAZ Sorbitol
SORBİTOL DEHiDROGENAZ Faruktoz
Böbrekte aldoz redüktaz: Papillada , plo- merüler epitelial hücrelerde, distal tubul
hücrelerinde, mezangial hücrelerde bu- lunur(8).
Birçok dokuda aldoz redüktazın fiz- yolojik etkisi belirlenememiştir. Ancak böbrek medulla hücrelerinde aldoz redük- tazın, sorbitolü olu~turduğu görül-müştür", Sorbitol,medüller intertisyuındaki yüksek tuz konsantrasyonuna karşı koruyucu ola- rak üretilir. Glikozun hücre içine girişinin
insüline bağımlı olmadığı böbrek gibi do- kularda, glukoz, aldoz reduktaz aracılığı ile çok miktarda sorbitole çevrilir. Sorbitol bi- rikimi hücre içinde miyoinozitol ve fos- fatidilinozitol'un azalmasına neden olur.
Fosfati.dilinsitol, hücre içi sinyal iletiminde anahtar rol oynar. Fosfoinozitol metabi-
lizmasının durdurulması He azalan hücre içi rniyoinositol kansantrasyonu böbrek me-
tabolizınasanda pe çok soruna yol açar, Sonuçta diyabetik böbrekteki yapısal bo- zukluklar oluı§ur(ll).
Diyabetik nefropatinin tedavisinde, aldoz redüktaz durdurucularının yarar h ola-
bileceği dü~ünülınü~tür. Bu amaçla, aldoz redüktaz donduruculan ( ARI ) ile deneysel
çah~malar yapılmıştır. İlk veriler, ARI kul-
lanılması ile küçük molekül ağırlıklı pro- teinlerin atılmasının azaldığını, ancak glo- merüler engel fonksiyonunun daha iyi belirleyicileri olan albümin ve daha büyük molekül ağırlıklı proteinlerin atılımının et-
kilenmediğini göstermi~tir, Son yayınlarda
ise daha ba~anlı sonuçlar bildirmektedir. Bu konuda daha detaylı çah~malara gereksiınim vardır (12-14).
Diyabetik nefropatili hastalara mi- yoinositol açığı kapatıldığında ise glomerül filtrasyon oranı (GFR) normale döner.
Ayrıca renal kan akımı ve idrar protein
atılımı da normale yakla~ır(ll).
Ekstraseliiler matriksin biyokimyasal
bozuklukları: Diyabetik glomerulopedi,
gloınerul bazal membrarında kalınla~ma
(Tip IV kollagen miktarında artış) ve me- zangial matriks materyalinde (Tip
m
kol- lagen) artı~ ile karakterizedir. Bunun nedeni, DM'de kollagen sentezinde etkili olan lizil hidroksilaz enzim aktivitesindeki arh~hr(15-17).
Bazal membranın karbonhidrat kısmının
%90'mı glukozam.inoglikanlar olu~turur ve bunun da büyük kısmı heparan sülfattır.
Heparan sülfat, bazal membranın eksi yükünü olu~turur. Diyabetik nefropatide heparan sülfat miktarı, glomerular epi- teliyal hücrelerdeki s,entezinin azalmasına bağlı olarak dü~üktür (18-21). Oral glu- kozam.inoglikan tedavisinin nefropati geli-
~imini yava~lattığını bildirert yayınlar mev- cuttur (19). Karbonhidrat kısmın %10'luk bölümünü ise yine negatif yüklü olansiyatik asit olu~turu:r ki bu da diyabetik nef- ropatide azalm~tır. Sonuçta, bazal memb- randa belirgin bir eksi yük azalması mey- dana gelir. Siyatik asit ile ilgili belirtilmesi gereken ilginç bir nokta, kan siyalik asit düzeyleri yüksek bulunan diyabetik nef- ropatili olgularda kardiyovas-küler komp- likasyonlara daha sık raitlan-dığıdır. Bunun nedeni halen ara~tirıl-'maktadır (22).
Anjiyotensin II: Eferent arterioler va-
~okonstrüktör ajanların ba~ında gelir.
Intraglomeruler basınç arti~ının diyabetik nefropatideki öneminin anla~ılması ile bir- likte anjiötensin dönü~türücü enzim (ACE)
blokajı gündeme gelim~tir. Yapılan pekçok klinik çalı~ma, erken ba~lanan (ACE) in- hibisyonunun nefropati geli~imini dur-
durduğunu hatta geriye döndürdüğünü göstermi~tir. Bu çalı~malarda, ACE baskı
lanmasının .. farklı yararlı etkileri de sap-
tanmı~tır. üzeilikle mezangial hücre pro- liferasyonunu önleyi~i, prostaglandin sali-
nımını arttırması ve delikleri daraltarak abuminin intraglomerüler bazal memb- randan geçi~ini arttırması ACE inhibi- törlerine puan kazandırını~tır (23-25).
Hemodinamik ve hipertrafik yollar:
Böbrekteki kan akımı ve basıncının artması,
glomeruler skleroz ve buna bağlı pro- teinüriden sorumludur. Glomerüler ve· sis- temik kan basıncı art~l., ın:ezangiümda pro- teiri birikimine ve mezangial geni~lemeye
neden olur (26).
İntraglomerüler basınç · artı~ı, mezangial hücre proliferasyonu ve· matriks sentesi ile
glomerul bazal membran kalınla~tırır.
Geçirgenlik bozulur, plazma protein ve li- poproteinleri mezangial alana geçer.
D.M.'da engeli geçen maddelerin yerel .te- mizlenmesi azalır. Sonuçta dçı glomeruler skleroz ortaya çikar. Son zamanlarda glo- meruler skleroz ile kan basınç art~ı arasında
uyumsuzluklar saptanmı~tır. Basınç artı~ı saptanmamı~ hiperglisemik olgularda da glmeruler skleroz tespit edilmi~tir. Bunun üzerine, hiperplastik ve hipertrofik deği
~ikliklerden sonra hemodinamik deği~ik"'"
·liklerin ortaya çıktığı dü~üncesi gündeme
gelmi~tir. Bu konu da, halen ara~tırılması
gereken sorular vardır (27). · Ailesel ve genetik etki: Tüm DM has-
talarında, metabolik kontrolleri bozuk olsa bile nefopati geli~mediği bir gerçektir. Bu da bize ne&opatiyi olu~turabiliecek ba~ka. ne- denleri dü~ündürür. DM ve nefropatili ebe- veynlerin DM'lu çocuklarında ne&opati riski fazladır. Nefropatisi olmayan diyabetik ebeveylerin diyabetik çocuklarında nefroati riski önceki grubun 1/5'i düzeyindedir (26, 28, 29). Bu bulgular sayesinde genetik olarak
yatkın bireylerde diyabetik nefropatinin daha kolay geli~eceğini söylenebilir.
Eritrosit Sodyum-Lityum (Na;.Li) taşıma
sistemi: Bu bir hücre membranı katyon
ta~rma sistemidir ve aktivitesi genellikle ge- netik olarak belirlenir. Artını~ aktivite esan- siyel hipertartsiyonda saptanır. Ayrıca pr6- teinürik ki~ilerde de bu pompanın hızı artinı~tır (30). Na-li ta~rma sistemi hızı
yüksek olan kifiilerde insülin diienci vardır.
Tüm bu nedenlerle glisemik kontrol bo-
zukluğu ile birlikte artını~ Li-na ta~rma sis- temi aktivitesi nefropatiyeyol açabilir.
Na-Li tafirma sistemi, Na-H ters yönlü tafirma sistemi ile benzerdir. Bu sistem, hücre içi pH kontrolü, hücre büyümesi ve böbrek Na geriemilimini düzerı:lenmes i~lemlerinde görev alır. Artmıfi aktivite renal.
sodyum gerilemini. arttırır, böylece.sistemik ve renal perfüzyon basıncı artar. Bu artinı~
basınç diyabetle bulunan vazodilatasyon ne- deni ile doğrudan glomerüler kapiliere
yansır.
Tüm bulgular nefropati geH~en diyabeH
hastaların hücrelerinin olarak artını~ pro- liferason kapasiteleri olduğunu ve bunun da artını~ Na-H deği~irn aktivitesi ile
bağlantılı olduğunu göstennektedir (32-34).
*Protein Kinaz C aktivasyonu: Protein kinaz C bütün hücrelerde bulunan, büyüme faktörleri ve hormanların sinyal iletiminde rol oynayan bir izoenzindir. Yüksek glikoz düzeyleri glomerülde protein kinaz C ak- tivitesinin artmasına neden olur. Yüksek protein kinaz C aktivitesi, endotel hücre- sinin albumine geçirgenliğini arttmr. Bu faktörlerin etkisiyle erken dönemde renal hiperperfüzyon ve hiperfiltrasyon geliflir.
Protein kinaz C aktivasyonu aynı zamanda,
KAYNAKLAR
1. Greenspan F, S trew/er G: Diabetes mellitus. In: Basic cmd Clinical Endocriıwlogy. Stamford: Lange; 1997: 655.
2. Diabetes Control and Complications Trials Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the de- velopment and progression of long-term complications in in- su/in dependent diabetes meli/itus. N Eng f Med. 1993 ; 329 :977-86.
3. Wardle EN: How does hypergylcemia predispose to di- abetic nephrophaty. Brit f Med. 1996; 89(12): 943-51.
4. Yokohoma H, Deckert T: Central role of TGF fi in the pathogenesis of diabetic nephopathy and macrovascu/ar com- plications: a hypothesis. Diabetes Med. 1996 ; 13( 4) : 313- 20.
5. Sharma K, Ziyadeh FN, Alzahab B. Increased renal production f TGF fil in patients with type II diabetes. Di- abetes. 1997; 46(5): 854-9.
6. Sakai H, !inde H, Suzuki D. Localisation of gloycated proteins in the glomeruli of patients with diabetic neph- ropathy. Nephrol Dial Transplant. 1996; 11(5): 66-71.
7. Makina H, Shikoto K, Kushiro H, Hironaka K. Roles of advanced g/ycation end products in the progression of di- abetic nephrophaty. NephrollJial Transplant 1996; 11(5) :76-88.
8. Porving HH. Initiation and progression of diabetic nephropathy. N Engl J Med. 1996; 335(22) : 1682-3.
9. Weinrauvh LA, Gleason RE, Keough J, D'Elia JA. Re- lationship between autonomic function and plasma fi- brinogen, viscosity and elements of fybrinolytic activity in di- abetic nephropathy. Am 1 Hypertens. 1977; 10(4pt1): 454- 61.
10. Bierhaus A, Ritz E, Nowroth PP. Expressian of re- ceptors for advenced glycation end products in occlusive vas- cular and renal disease. Nephrol Dial Tnmsplant. 1996 ; 11(5): 87-90.
nitrik oksidin oluşturduğu c-GMP artışını
da engellemektedir, Tüm bu değişiklikler,
kontrol altına alınamamış diyabetikierde
yapısal ve fonksiyonel değişikliklerin oluş
masında etkili olmaktadır (35-36).
SONUÇ
Görüldüğü gibi diyabetik nefropati et~
yopatogenezi hakkındaki bilgilerimiz arttık
ça bu sorunun çözümü için kolay bir yol bu~
lunması da gittikçe kannas,ıklas,maktadır. Et'"
yopatogenezdeki çok etkenli nedenler, nef-
rologların daha uzunca bir süre diyabetik nefropati.nin tedavisi için zaman ve çaba
harcayacaklarının göstergesidir.
11. Mogyorosi A, Ziyadeh f'N. Update on pathogenesis, markers and managment of diabetic nephropathy. Curr Opin Nephrol Hypertans 1996; 5(3) : 243-53.
12. Keogh RJ, Dunlop ME- Larkins RG. Effect of in- hibition of a/dose reductase on glucose flux, diacylgliserol for- mation, protein kinase C, and phosplolipase A2 activation.
Metabolisın. 1997; 46(1): 41-7.
13. Isoga S, Inouchi T, Ohe K. Effect of an aldose re- ductase inhibitor on g/omerular hasement membrane anionic sites in streptozotocin induced diabetic rats. Diabetes Res Clin Pract. 1995; 30(2) : 111-6.
14. Beyer Mear A, Cruz E, Edelist T. Diminished pro- teinuria in diabetes mellitus by sorbinil, an aldose reductase inhibitior. Pharmacology. 1986; 32 : 52-60.
15. Ktısgarian M, Oshima S, Takeuchi A. The contribu- tion of mesangial eel/ col/agen synthesis to the pathogenesis of diabetic nephropathy. Contrib Nehrol. 1994; 107 : 132-9.
16. Ziyadeh FN, Sharma K, Ericksen M. Simulation of collagen gene expressian and potein synthesis in murine me- sangial ce/ls by hight glucose is mediated by authocrine ac- tivation of transforming growth factor-Beta. f Clin Invest.
1994; 93(2) : 536-42.
17. Yagame M, Suziki D, }inde K. Significance of urinary type IV collagen in patients with diabetic nephropathy using a highly sensitive one step sandwich enzym immunoassay. Di-
al:ıetes Res Clin Pract. 1996; 33(3) : 145-52.
18. Thamsa JT, Von der Born J, Bruijn JA, Assmann KJ.
Expressian of glomerular extracellular matrix components in human diabetic nefropathy: Decrease of heparan sulphate in the glomerular basement membrane. Diabetologia 1994 ; 37(3): 313-20.
19. Saliini A, Vergnani L, Ricci G, Crepodi G. Glic- osaminoglicans delay the progression of nephropathy in NIDDM. Diabeteıı Care 1997; 20(5) : 819-23.
20. Kasinoth BS, Block JA, Singh AK, Terhune WC.
Regulation of rat gloıııerular epithelial cell proteoglycans by
higlı g/ucose medium. Are/ı Biochenı Biopsy 1994; 309(1) :149-59.
21. Gall MA, Rossing P, Kofoed Eııevoldsen A, Nielsen FS. G/onıerular size and charge selectivity in type Il( non in- sulin dependent) diabetic patients with diabetic neph- ropathy. Diabetologia. 1994; 37(2): 195-201.
22. Spıında J, Neumann M, Bartoskozıa D. Serum /eve/s of sialic asid in patients with type ·I diabetes mellitus in re- la tion to the ineidence of Iate complications Cas Lek Cııek.
1996; 135(22) 723-5.
23. Opie. LH.Diabetic Neplıropathy. In: Angiatensin converting enzyme inhibitors. New York: Opie. 1992 ; 294-6.
24. Morre M, Bemadet P, GaZlois Y, Savagner F. Re-
lationslıip between angiatensin I comıerting enzyme gene
polymorplıism, plasma levels and diabetic renal and retinal complications. Diabetes. 1994; 43(3) : 384-8.
25. Hostetter TH. Meclıanism of diabetic ne-phrophaty.
Am J Külney Dis. 1994; 23(2): 188-92.
26. Earle K, Viberti GC. 'Familial, hemodyrıamic and
nıetabolic factors in the predisposition to diabetic kidney dis- ease. Kidney Int. 1994; 45(2): 434-7.
27. O'Brayn GT, Hastetter TH. The renal hemodynamic basic of diabetic neplırophaty. Diabetologia. 1994 ; 33(3) : 122-5.
28. Quinn M, angelico MC, Warram JH. Familial fac- tors determine the development of diabetic neplıropaty in pa- tiens with IDDM. Diabetologia. 1996; 39(8): 940-5.
29. Ranningen KS, Bangstad HS, Uııcllien DE" Thorby
E. Influence of genetic factors (HLA Class II genes, insuliıı
gene region polyınorphisnı) and metabolic control on the de- velopment of diabetic neplıroplıaty. Diabetes res. 1993 ; 23 (1): 31-40.
30. R.utheiford PA, Thomas TH, Taylor R. Nephroathy and changes in sodium-litlıium countertransport kinetics in type II (non insuliıı dependent) diabetes ıiıellitus; J Hum Hypertans, 1994; 8(1) :29-35.
31. Kranırner Guth A, Qııaschniııg T, Greiber S, Wan- ner C. Potential role of lipids in the progression of diabetic
nephropat/ıy. Clinic Nephrol. 1996 ; 46( 4) : 262-5.
32. Ng LL, Davies JE, Sickakowski M, Sweencı; FP. Ab- normal NA(+)/H(+) antiporter phenotype and turnover of immortalized Iymplıoblasls from ty-pe 1 diabetic patents witlı
nephropatlty. J Clin Invest. 1994; 93(6): 2750-7.
33. Mimura M, Makine H, Kanatsuka A. Reductive of erytrosyte Na(Ş)/K( +) ATPase activity in type 2 (non in- su/in dependent diabetic patieııts with nıicroalbuminuria.
Horrtı Metab Res. 1994; 26(1) : 33-8.
34. Koren W, Koldanoru Pronin VS. Amiloride sen- sitive Na(+)/H(+) exchange in erytlırocyte of patients with NIDDM; A prospective study. Diabetologia. 1997; 40(3) : 302-6.
35. Eber/ıard R, Danilo F, Michael S. Diabetic Neph- ropathy. 15. Ulusal Nefroloji Hiperarısiyon Diyaliz ve
Trmısplantasyoıı Kongresi ve 'Yaz Okulu Kitabı. !zmir, EÜTF Yayın Evi; 1998; 94: 911.
36. De Rubertis PR, Craııen PA. Activationofprotein kinase C in glomeruler eel/s in diabetes. Mechanism and po- tential links to the pat/ıogerıesis ofdiabetic glomerulopatlıy.
Diabetes. 1994; 43: 1-8.
