A eletroforese em gel de campo pulsado revelou que não existia nenhuma relação entre os pulsotipos apresentados pelas duas cepas de S. epidermidis, apesar de serem provenientes de um mesmo hospital. Entre as cepas de S. hominis, o mesmo pulsotipo foi encontrado em três diferentes hospitais (Figura 3).
Figura 3: PFGE para as cepas de S. epidermidis após macrorestrição com enzima SmaI e para as cepas S. hominis após macrorestrição com enzima XhoI. 1: Padrão de peso molecular lambda ladder; 2: S. epidermidis N-115607; 3: S. epidermidis N- 122543; 4: Padrão de peso molecular lambda ladder; 5: S. hominis N-198, 6: S. hominis N-205; 7: S. hominis N-784.
DISCUSSÃO
Os estafilococos Coagulase Negativa agora são reconhecidos como importantes patógenos nosocomiais devido ao seu potencial patogênico relacionado aos seus fatores de virulência (i.e.: formação de biofilme e produção de lipases), além disso um número expressivo de cepas apresenta multirresistência aos antimicrobianos (JONES et al., 2013) o que dificulta o tratamento das infecções e aumenta os custos hospitalares. O antimicrobiano de escolha para o tratamento de infecções estafilocócicas complicadas ainda é a oxacilina (GUZMAN-BLANCO et al., 2009), entretanto cerca de 80% das cepas de estafilococos coagulase negativa isoladas de infecções hospitalares na américa latina são resistentes à esta droga (JONES et al., 2013), o que levou a um aumento do uso de drogas de última escolha como a vancomicina e a linezolida. Entretanto, sempre que uma nova droga é utilizada no tratamento, aumenta-se a pressão seletiva e, por consequência, cepas resistentes são selecionadas (LINCOPAN et al., 2009).
O isolamento de Estafilococos coagulase negativos provenientes de hemocultura e ponta de cateter destaca o importante papel destas bactérias como causadoras de infecções graves (VUONG; OTTO, 2002; OTTO, 2009). Os estafilococos coagulase negativos são os maiores causadores de bacteremias de pacientes internados (DIEKEMA et al., 2001; ROGERS; FEY; RUPP, 2009; BOUCHAMI et al., 2011a). Esse dado chama atenção para a importância de espécies de estafilococos coagulase negativos como importantes patógenos nosocomiais. O isolamento desses microrganismos a partir de pontas de cateter também é importante, uma vez que estas bactérias possuem elevado potencial de virulência devido a capacidade de formar biofilmes que se agregam a estes dispositivos médicos, aumentando a permanência dos microrganismos nesses dispositivos, o que pode resultar em invasão do tecido lesado levando a septicemia (OTTO, 2009).
Todas as espécies de estafilococos isolados nesta pesquisa, são comumente implicadas como causadoras de surtos hospitalares (WIDERSTROM et al., 2012), além disso são implicadas como causadores de diversos tipos de infecções como bacteremias, endocardites de válvula nativa e prostética, osteomielite, artrite, infecções relacionadas à próteses, hemodiálise, marca-passos, enxertos vasculares, cateteres intravasculares e outros (ROGERS; FEY; RUPP, 2009) o que ressalta a importância da vigilância continuada a fim de evitar a disseminação intra e
interhospitalar. Além do potencial patogênico, estes microrganismos cada vez mais apresentam adaptações aos mais diversos antibióticos utilizados no tratamento (ROGERS; FEY; RUPP, 2009)
O perfil de multirresistência observado neste estudo, é característico de cepas de estafilococos provenientes de infecções adquiridas no ambiente hospitalar (GALES et al., 2009). Todas as amostras apresentaram resistência a oxacilina, e foram positivas para a presença do gene mecA, ou seja, nenhuma das infecções poderia ser tratada com antibióticos da classe dos beta-lactâmicos, a droga de escolha para infecções estafilocócicas (GUZMAN-BLANCO et al., 2009). Somando-se a isto, grande parte das amostras (98%) apresentaram resistência a quatro ou mais classes de antibióticos. A multirresistência apresentada pelas amostras sugere que além do gene que confere resistência a beta lactâmicos (mecA), o cassete cromossômico SCCmec destes isolados carreiam outros genes que conferem resistência a outras classes de antimicrobianos como o como o Tn554, que confere resistência a macrolídeos, clindamicina e streptogramina B (DEURENBERG; STOBBERINGH, 2008). Isto implica em um aumento no uso de fármacos de última escolha, tais como a vancomicina e a linezolida. Todas as amostras apresentaram sensibilidade à vancomicina, entretanto o uso desta droga tem diminuído, pois possui um elevado potencial nefrotóxico e ototóxico atingindo cerca de 50% e 62% dos usuários desta droga, respectivamente (KRCMERY; TRUPL; SPANIK, 1997).
As drogas com maiores taxas de sensibilidade foram a tetraciclina (77%), rifampicina (73%) e clorafenicol (64%), entretanto estes antibióticos tem restrições quanto ao seu uso, por exemplo, a tetraclicina não pode ser utilizada por crianças, mulheres grávidas e em período de amamentação, a rifampicina vem sendo reservada para o tratamento da tuberculose e o clorafenicol deve ser usado com atenção já que pode levar à depressão irreversível da medula óssea em adultos (GUIMARÃES; MOMESSO; PUPO, 2010), restando poucas alternativas para o tratamento seguro das infecções estafilocócicas, como a linezolida.
A análise do sequenciamento da região do V do gene do rRNA 23S das cinco amostras com resistência à linezolida deste estudo, revelou que as amostras possuíam duas mutações pontuais cada: C2190T e G2503T, ambas já descritas relacionadas à resistência à linezolida em surtos causados por S. hominis na Espanha e no sudeste do Brasil (SORLOZANO et al., 2010; CHAMON et al., 2014). Entretanto
este é o primeiro relato da mutação C2190T associada a resistência à linezolida em S. epidermidis.
Embora a linezolida seja uma nova droga, sendo utilizada a dez anos, no tratamento das infecções causadas por cocos gram positivos existem múltiplos relatos de resistência à esta droga (LINCOPAN et al., 2009; DE ALMEIDA et al., 2012a; b; DE ALMEIDA et al., 2013; FESSLER et al., 2013; GU et al., 2013). Entre os mecanismos conhecidos que acarretam resistência à linezolida as mutações pontuais no domínio V do gene do rRNA 23S são mais comumente encontradas. As principais mutações relacionadas a resistência à linezolida são: C2190T, G2576T, G2603T, G2576U, G2576T, C2534T, G2474T, C2534T, T2504A, T2530A, T2504A e G2631T, todas na região do domínio V do gene do rRNA 23S (GALES et al., 2006; HONG et al., 2007; LIAKOPOULOS et al., 2009; LINCOPAN et al., 2009; SORLOZANO et al., 2010; DE ALMEIDA et al., 2013; BARROS et al., 2014). No Brasil o principal mecanismo de resistência à linezolida em ECN é a mutação G2576T na região V do gene do rRNA 23S apesar de existirem também relatos de mutações pontuais em outras posições da região V do gene do rRNA 23S, como a G2603T (CHAMON et al., 2014). Ainda não existe relato de cepas resistentes a linezolida carreando o gene cfr no Brasil (LINCOPAN et al., 2009; DE ALMEIDA et al., 2012a; b; DE ALMEIDA et al., 2013), apesar do relato de GALES et al. (2015) no qual uma cepa de S. aureus sensível a meticilina e a linezolida que albergava o plasmídeo que contém gene cfr. Outro mecanismo de resistência à linezolida menos comumente encontrado no Brasil são as mutações nas proteínas ribossomais acessórias L3 e L4 (JONES et al., 2013). Segundo descrito por TENOVER et al. (1995) é possível, através das diferenças no perfil de corrida eletroforetico dos fragmentos do DNA total, definir relações genéticas entre cepas testadas. Perfis de PFGE sem nenhuma diferença são considerados indistinguíveis, ou seja, não há diferença genética entre as amostras. Caso ocorram de 2-3 diferenças no perfil do PFGE, as cepas são fortemente relacionadas geneticamente, e de 4-6 diferenças, as cepas são possivelmente relacionadas. Acima de 7 diferenças no perfil do PFGE, as amostras não são geneticamente relacionadas.
Desta forma, o perfil eletroforetico do PFGE dos S. epidermidis resistentes à linezolida revelou não haver qualquer relação genética entre os dois isolados, apesar de ambos serem do mesmo hospital privado, que, até onde sabemos, utiliza linezolida como alternativa para tratamento de infecções estafilocócicas complicadas, um
conhecido fator de risco para a seleção de cepas resistentes à droga (POTOSKI et al., 2006). A presença de clones diferentes apresentando a mesma mutação no gene da região V do rRNA 23S é importante, uma vez que demonstra a presença de diferentes clones com maior capacidade adaptativa frente à pressão seletiva. Alguns estudos demonstram que este perfil multiclonal do S. epidermidis está relacionado a adaptações desta espécie a ambientes com diferentes pressões seletivas tanto nos ambientes hospitalares quanto na comunidade, o que leva a um aumento na frequência de transferência horizontal de genes e elementos genéticos móveis aumentando assim a diversidade genética dos clones de S. epidermidis (GALDBART; MORVAN; EL SOLH, 2000; MIRAGAIA et al., 2002; MIRAGAIA et al., 2007).
As cepas de S. hominis resistentes à linezolida eram provenientes de três hospitais públicos da cidade do Natal, que até onde sabemos, não dispõem da linezolida como opção terapêutica. Os três isolados apresentaram um único pulsotipo, apesar de serem de três hospitais diferentes, o que pode evidenciar uma dispersão de um único clone resistente entre os hospitais. Há diversos relatos de transmissão de estafilococos coagulase negativos resistentes à linezolida entre hospitais (RUIZ DE GOPEGUI et al., 2011; YANG et al., 2013) e essa disseminação pode ser explicada tanto pela transferência de pacientes colonizados por estes microrganismos entre os hospitais (WIDERSTROM et al., 2006) quanto pelo carreamento destes microrganismos por profissionais de saúde que entram em contato com pacientes doentes ou colonizados (RUIZ DE GOPEGUI et al., 2011).
Desta forma, o presente trabalho demostra a importância da correta identificação das espécies de ECN relacionadas a infecções graves e da investigação continuada, tanto da multirresistência aos antimicrobianos, quanto a novos mecanismos de resistência à fármacos introduzidos recentemente no tratamento de infecções causadas por estafilococos coagulase negativo. Todavia ainda são necessários mais estudos de epidemiologia molecular para esclarecer as possíveis disseminações dos clones encontrados neste estudo, bem como utilizar técnicas de bioinformática para esclarecer de forma mais detalhada de que forma as mutações interferem na ligação do fármaco ao seu sítio alvo.
CONCLUSÕES
O S. epidermidis foi a espécie mais frequente, seguido por S.haemolyticus. Todas as amostras apresentaram resistência a oxacilina, confirmada pela
presença do gene mecA, e exibiram um perfil multirresistente.
Foi detectado nesse estudo o primeiro registro de cepas bacterianas resistentes a linezolida no Nordeste do Brasil, o qual o mecanismo de resistência envolvido foram as mutações duplas C2190T e G2603T na região V do gene do rRNA.
Esta é a primeira descrição da mutação C2190T associada a resistência à linezolida em S. epidermidis.
O perfil do PFGE das cepas de S. epidermidis resistentes à linezolida demonstrou que as cepas não tinham relação genética, embora tenham apresentado a mesma mutação na região V do rRNA.
O perfil do PFGE das cepas de S. hominis detectou um único clone resistente à linezolida, chamando atenção para uma provável disseminação interhospitalar na cidade do Natal-RN.
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