Kalıtsal vitamin B12 eksikliklerinde kobalamin up-take’inde, transportunda ya da hücre içinde patoloji olabilir.
2.1.12.1.İntrensek Faktör Eksikliği
Otozomal resesif geçişlidir. Literatürde 100’e yakın vaka bildirilmiştir. Bazı hastalarda intrensek faktör (İF) yetersiz üretilir veya sekrete edilirken, bazı hastalarda da İF üretim ve salgılanması normal olmasına rağmen fizyolojik olarak inaktif olan anormal İF’nin mevcudiyeti sonucu konjenital pernisiyöz anemi gelişir. Erişkinlerdeki tipik pernisiyöz anemiden farklıdır. Çocuklarda mide asit sekresyonu yeterlidir, mide mukozasında patoloji bulunmaz. Serumda İF’e karşı antikor görülmez. Beraberinde endokrin hastalıklar bulunmaz. İntrauterin dönemde plasenta yolu ile geçen B12 vitamini ile oluşan B12 vitamini depoları ilk 1 yıl kullanıldığından genelde semptomlar 1 yıldan sonra ortaya çıkar.
Huzursuzluk, iştah kaybı, halsizlik ve şiddetli anemi gelişir. Kırmızı, papillalarını kaybetmiş, ağrılı, düz bir dile sahiptirler. Miyelopati, parestezi,
24
hiporefleksi,babinski cevabı ve klonus gibi nörolojik bulgular ortaya çıkabilir (15,17,34). Tedavide parenteral B12 vitamini kullanılır.
2.1.12.2. İmmerslund-Grasbeck Sendromu: (Vitamin B12’nin enterositler tarafından transportunun defekti)
Otozomal resesif geçişlidir. Literatürde 300’e yakın vaka bulunmaktadır. Genellikle 1-5 yaş arasındaki çocuklarda B12 eksikliğinin klinik bulguları ortaya çıkar. Normal mukozada intrensek faktör bulunmaktadır ve mide mukozası histolojik olarak normaldir. Serumda İF’e karşı antikor bulunmamaktadır. İF tedavisi verilmesine rağmen düzelmeyen selektif vitamin B12 emilim bozukluğu bulunmaktadır. Anemi mevcuttur ve serum kobalamini düşüktür. Homosistein ve metilmalonik asid düzeyi hafif yüksektir. Bazı çocuklarda tübüler proteinüri saptanmaktadır. B12-İF kompleksi için reseptör yoktur ya da fonksiyon görmemektedir. CUBAM reseptörlerinde mutasyona bağlı bu sendrom gelişir. Amnıonless ve cubulin proteinleri cubam reseptörünü oluşturmaktadır. Cubulin için tanımlanmış CUBN mutasyonu ve amnıonless için tanımlanmış AMN mutasyonu olmak üzere 2 farklı mutasyon saptanmıştır. Son yıllarda hem CUBN hem de AMN mutasyonu olan olgular bildirilmiştir. Tedavide parenteral B12 vitamini kullanılır. Anemi tedavi ile düzelirken tübüler proteinüri devam eder (17,35,36,65).
2.1.12.3. R-bağlayıcı protein (Haptacorrin, TCI) eksikliği
Tükrük, serum ve lökositlerde R-bağlayıcı proteinin yetersizliği ya da tam yokluğu saptanmıştır. Haptacorrinler, dolaşımdaki kobalaminlerin taşınmasında önemli rol oynarlar ancak kobalaminin aktif olduğu hücre içinde görevleri yoktur. Bu nedenle eksikliğinde serum kobalamin düzeyi düşük saptanmasına rağmen megaloblastik anemi görülmez, B12 vitamini eksikliğinin klinik bulguları bulunmaz. Homosistein ve metilmalonik asid düzeyleri normaldir. Kobalamin tedavisinin yararı sınırlıdır (17).
25 2.1.12.4. Transkobalamin II Eksikliği
Otozomal resesif geçişlidir. Literatüre yaklaşık 50 vaka kaydedilmiştir. Transkobalamin II, B12 vitamininin hücrelere taşınmasında başlıca aracıdır. Fetüste ve kordon kanında saptanan TCII’nin tamamı fetal kaynaklıdır. Bu hastalarda B12 vitaminin hücrelere alımında defekt olduğundan klinik bulgular yaşamın ilk haftasında ortaya çıkar. Ağır anemi, pansitopeni hatta bazı hastalarda izole eritroid hipoplazi görülebilir. Hiposellüler kemik iliğinde gelişimini tamamlamamış beyaz hücre öncülleri nedeni ile lösemi tanısı konulabilir. Hümoral ve hücresel bağışıklık ile granülosit fonksiyon defektleri nedeniyle ağır enfeksiyonlar görülebilir. Serumdaki kobalaminin büyük çoğunluğunu haptocorrin taşıdığından, TCII eksikliğinde serum kobalamin seviyesi normaldir. Homosistein ve MMA düzeyinde hafif yükseklik izlenir. Bazı hastalarda metil malonik asidüri vardır. Hastalara Schilling testi ile tanı konulabilir. Ailede daha önce belirlenmiş olan mutasyon varsa hastaya prenatal tanı konulabilir. Bu hastaların tedavisi için yüksek doz B12 vitamini kullanılmalıdır. Erken başlanan tedavide prognoz iyidir ve nörolojik hasar gelişmez. Serum vitamin B12 seviyesini 100-10000 pg/ml arasında tutmak gerekir. Siyanokobalaminin veya hidroksikobalaminin 500-1000 mcg dozunda haftada iki kez oral veya 1000 mcg dozunda haftada bir intramusculer olarak uygulanması tedavide kullanılır (17,37,38)
2.1.12.5. Hücresel Defekt
Kobalaminin rol aldığı sitoplazmik ve mitokondriyal yollarda sorun vardır. OR geçer. Enzim defektine göre farklı klinik bulgular saptanır.
2.1.12.6. B12 Vitamini Kullanım Bozuklukları
Besin maddelerinden alınan kobalaminin hücre içinde fonksiyon görmesi için aktif olan adenozilkobalamin (AdoCbl) veya metilkobalamin (MeCbl) kofaktörlerine dönüşümü gerekmektedir. AdoCbl ve MeCbl farklı reaksiyonlarda koenzim görevi görmektedir. Hücre içine giren kobalt molekülünün aktifleşmesi için stabil olan +3
26
değerlikli oksidasyon durumundan labil olan +1 veya +2 değerlikli duruma indirgenmesi gerekmektedir. Bu sürecin herhangi bir aşamasında defekt olması durumunda B12 vitamini kullanımı bozulur (37).
2.1.12.6.1. Metilmalonik Asidüri (Mutaz Eksikliği)
Bu hastalar doğumda asemptomatiktirler. Proteinle beslendikten sonra klinik bulgular çok hızlı şekilde ortaya çıkar. Ciddi metabolik asidoz oluşurken; kan, idrar, BOS’da aşırı miktarda MMA birikir. Tekrarlayan kusma, respiratuar distress, muskuler hipotoni, letarji ve dehidratasyon ortaya çıkar. İlerleyen dönemde gelişmede gecikme saptanır (17,29,37).
2.1.12.6.2. Adenozilkobalamin Eksikliği (CblA, CblB Hastalığı)
CblA’da patoloji; kobalamin III’ün kobalamin I’e dönüşümünü sağlayan mitokondriyal sistemdedir. Bu hastalarda adenozilkobalamin hücre içinde yetersizdir. Metilmalonik asidüri saptanır.
CblB’de ise adenoziltransferaz enziminde sorun olduğundan AdoCbl sentezi gerçekleştirilemez. Klinik bulgular mutaz eksikliğindeki tabloya benzemektedir. (17,29,37). Tedavide farmakolojik dozlarda Cbl uygulanması, diyette protein kısıtlaması yapılır ve oral antibiyotik verilir. CblA’da tedavi yanıtı CblB’den daha iyidir.
2.1.12.6.3. Adenozilkobalamin ve Metilkobalamin Kombine Eksikliği (CblC, CblD, CblF Hastalığı):
CblC, CblD ve CblF hastalığında hücre içinde metilkobalamin ve adenozilkobalamin sentezinde yetersizlik vardır. Oluşan TCII-Cbl kompleksinin hücre içine alımı veya takip eden aşamalarında problem mevcuttur.
27
CblC hastalığı olan yaklaşık 100’den fazla vaka bildirilmiştir. CblD ise çok daha ender saptanmıştır. Her iki hastalıkta da kobalamin III redüktaz enzimi veya redüktanlarda patoloji vardır. CblC hastalarının çoğunda hayatın ilk yıllarında letarji, kötü beslenme, megaloblastik anemi ve sonucunda büyüme geriliği ortaya çıkar. Daha sonraki dönemlerde ise spastisite, psikoz, perimaküler dejenerasyonlu pigmenter retinopati ve deliryum görülebilir. CblD hastalığında ise mental gerilik ve davranış sorunları görülür. CblD hastalığında tromboemboliye bağlı serebrovasküler olaylar gelişebilir.
CblF hastalığında, lizozomdan sitoplazmaya aktarılması gereken serbest kobalaminlerin taşınmasında defekt vardır. Bu hastalarda düşük doğum ağırlığı, kusma, inatçı stomatit ve büyüme geriliği görülür.
Tedavide farmakolojik dozlarda kobalamin uygulanması, protein kısıtlanması ve betain tedavisi verilir. Tedavi yanıtı yeterli değildir.
2.1.12.6.4. Metilkobalamin Eksikliği (CblE, CblG Hastalığı):
Metiyonin sentaz enziminde eksiklik vardır. Bu hastalarda metilmalonik asidüri görülmez. Ancak homosistinüri ve hipometiyoninemi saptanır. Hayatın ilk iki yılında bulgular ortaya çıkar. 2 hastalığın klinik bulguları benzerdir. Gelişme geriliği, megaloblastik anemi, hipotoni, körlük ve stroke görülür. Serebral atrofiye bağlı nörolojik problemler, EEG anormallikleri, ataksi ve nistagmus görülebilir (17,29). Tedavide farmakolojik dozlarda Cbl uygulanması ve betain tedavisi verilir. Tedavi yanıtı erken başlanan vakalarda iyidir.