Tutumların De i tirilmesi

O TNF-α é uma citocina pró-inflamatória, sendo um dos mediadores da resposta inflamatória mais largamente descritos na literatura. É liberado nos tecidos após infecção e lesão de estruturas parenquimais e estromais, a partir dos macrófagos, linfócitos Th1, mastócitos, neutrófilos, eosinófilos, astrócitos, natural killers (NK) e células do sistema nervoso, induzindo inflamação, hipernocicepção, dor, fadiga (Meyers et al., 2005), anorexia e outros sintomas (Omoigui, 2007; Sachs et al., 2002; Schiller et al., 1991; Stites et al., 2000; Watkins et al., 1995a; Zhang,Tracey, 1998).

A síntese do TNF-α é induzida também por outras citocinas e mediadores da inflamação tais como a IL-1, IL-2, interferon-gama e o próprio TNF (Zhang,Tracey, 1998).

As células tumorais também secretam o TNF-α, o qual tem um papel pró e antitumoral. O primeiro é via indução de apoptose (Mocellin,Nitti, 2008) e o

segundo a partir da estimulação da produção de fatores angiogênicos, quimiocinas (ex. IL-8), crescimento de fibroblastos e metaloproteínas (Yan et al., 2006).

As distintas atividades exercidas pelo TNF-α ocorrem após ligação aos receptores de membrana tipo 1 (TNFR1 ou p55) e o tipo 2 (TNFR2 ou p75). A ligação ao receptor TNFR1 estimula a migração de neutrófilos e dor neuropática, sendo o receptor mais abundante; e o TNFR2 medeia à indução de apoptose e necrose. Alguns estudos desenvolvidos com culturas de células tumorais vêm observando que o receptor TNFR1 e não o TNFR2 estaria associado à ocorrência de apoptose (Al-Lamki et al., 2005; Jaruga-Killeen,Rayford, 2005). O aumento da expressão do receptor TNFR1 no corno posterior da raiz dorsal tem sido observado após indução de dor neuropática por constrição do nervo ciático e espinhal em ratos (Dubový et al., 2006).

O TNF-α induz a síntese de outros mediadores da dor e inflamação após ligar-se ao receptor de membrana, o qual ativa segundos mensageiros como o NFκB e induz, provavelmente, a transcrição de genes específicos, tais como os da IL-1β, IL-6 e talvez IL-8, visto que o efeito hipernociceptivo do TNF-α em ratos foi inibido parcial ou completamente por anticorpos contra estas citocinas, sugerindo haver uma cascata de citocinas pró-inflamatórias que atuariam umas ativando as outras e ampliando o efeito hipernociceptivo (Cunha et al., 1992; Zhang,Tracey, 1998).

A hipótese da atuação da TNF-α em uma cascata de citocinas foi proveniente de estudos desenvolvidos por pesquisadores brasileiros desenvolvidos com ratos. Nestes estudos os autores demonstraram que após estimulo inflamatório com LPS ou carragenina ocorreu liberação de TNF-α seguida de hipernocicepção. Quando estes animais foram pré-tratados com soro anti-IL-1β, anti-IL-6 ou anti-IL-8/CINC-1 houve inibição parcial da resposta hipernociceptiva mediada pela TNF-α, sugerindo que o TNF-α poderia induzir dor diretamente ou via estimulação da síntese de IL-1β, IL-6 e/ou IL-8. Esta hiperalgesia induzida pelo TNF-α foi inibida parcialmente pelo uso independente de inibidor de ciclooxigenase (indometacina) e o do atenolol. Mas, quando estas drogas foram infundidas concomitantemente, aboliu a resposta por completo, sugerindo que o TNF-α

induziu dor via liberação final de prostaglandinas e aminas simpaticomiméticas (Cunha et al., 1992; Cunha,Verri, 2007; Cunha et al., 2005).

As prostaglandinas e aminas simpaticomiméticas induzidas pelo TNF-α, provavelmente, após serem liberadas estimulam as terminações nervosas e conseqüentemente ativam o sistema nervoso central (Watkins et al., 1995a).

A indução da produção do TNF-α após estímulo inflamatório/nociceptivo, não é apenas periférico, mas também central. Estudo realizado com camundongos demonstrou que após administração periférica (na pata) do CFA (Freud’s adjuvant) ocorreu aumento da expressão do TNF-α no córtex cingulado e também aumento da transmissão sináptica, sugerindo que a hiperalgesia induzida pela TNF-α, em animais, não é apenas devida ao aumento da produção periférica, mas também da produção no sistema nervoso central (Jia et al., 2007).

O TNF-α não estar apenas associado à indução de quadros de dor aguda, mas também de dores crônicas ou persistentes, quando há exposição continuada das terminações nervosas ao TNF-α. Estudo brasileiro realizado com ratos verificou que a administração intraplantar (i.pl.) diária de TNF-α durante 18 dias resultou em hipersensibilidade mecânica com duração mínima de 30 dias após interrupção da infusão. Esta hipersensibilidade foi prevenida parcialmente pelo co-tratamento dos animais com indometacina ou atenolol, mas foi abolido completamente pela administração associada das duas drogas, sugerindo que a dor persistente, assim como da dor aguda induzida pelo TNF-α IL-1β são mediadas pela liberação de prostaglandinas e aminas simpaticomiméticas e conseqüente estimulação dos nociceptores (Sachs et al., 2002).

O papel do TNF-α na indução e manutenção da dor aguda e crônica em animais está claramente descrito (Verri et al., 2006), mas há dúvidas se em humanos o TNF-α também estaria associado a estes tipos de afecções.

Em humanos, foram levantados diversos estudos que reforçaram o papel do TNF-α na dor neuropática, nas dores musculoesqueléticos, tais como a fibromialgia e também na dor oncológica. Os estudos em humanos não se prestam

a descrever os mecanismos de indução de dor, mas por comparação de grupos e considerando também o padrão temporal de ocorrência dos eventos, apresentam evidências da participação do TNF-α na dor.

No que se refere à participação do TNF-α na dor neuropática, alguns autores têm verificado aumento dos níveis circulantes e da expressão do TNF-α em terminações nervosas em pacientes com este tipo de afecção. Estudo realizado com biópsias de nervos periféricos de pacientes com dores neuropáticas de diversas etiologias verificou maior expressão do TNF-α em pacientes com dor neuropática em comparação a pacientes sem neuropatias (Empl et al., 2001). Em doentes com dor neuropática, decorrente de lesão da medula espinhal, foi verificado maiores níveis séricos de TNF-α (51,1±129,1 versus 6,4±17,1 pg/ml) e IL-6 (6,8±135,0 versus 2,0±2,3 pg/ml) do que em indivíduos saudáveis (Davies et al., 2007).

Outra evidência da participação do TNF-α na dor neuropática em humanos é proveniente de um relato de caso da efetividade do antagonista do TNF-α, o etanercept, no alívio da dor neuropática decorrente de hérnia discal. O uso do fármaco resultou em alívio significativo da dor (Tobinick, 2003a). Entretanto, outro estudo realizado com 6 pacientes com dor crônica radicular e lombalgia não observou melhora significativa da dor após infusão intradiscal do etanercept (Cohen et al., 2007). Infelizmente, os dois estudos foram realizados com amostras muito pequenas não podendo assegurar ou negar a efetividade do etanercept no alívio da dor neuropática.

Há também estudos que sugerem a participação do TNF-α na síndrome complexa de dor regional (SCDR). Estudo comparando pacientes com e sem hiperalgesia mecânica e controles saudáveis verificou maior expressão do receptor TNFR1 nos indivíduos com SCDR+hiperalgesia que nos demais grupos (Maihofner et al., 2005). Estudo como modelo animal de SCDR também identificou associação entre aumento do TNF-α, cfos e dor (Sabsovich et al., 2007). Entretanto, estudo também realizado com pacientes com SCDR tipo I (n=66) avaliando a concentração do TNF-α e IL-6 no fluído de vesículas da área sintomática e na pele normal, verificou que os níveis das citocinas foram maiores na área dolorosa nos saudáveis,

mas não foi identificada associação entre os sinais e sintomas da SCDR e os níveis das citocinas (Wesseldijk et al., 2007). Desta forma, pode-se dizer que não há evidências suficientes que apóiem a associação em aumento do TNF-α e SCDR.

Os estudos desenvolvidos com pacientes com dores musculoesqueléticos corroboram com a hipótese de associação entre aumento do TNF-α e a ocorrência de dor. Trabalho realizado com 80 pacientes com fibromialgia verificou que estes tiveram níveis plasmáticos de TNF-α e IL-8 significativamente maiores que os controles saudáveis (Bazzichi et al., 2007). O TNF-α também foi mais freqüentemente (≈ 30%) expresso na pele de pacientes com fibromialgia que em controles saudáveis, e foi concomitante a expressão da IL-6 e IL-1β (Salemi et al., 2003).

Em pacientes com câncer, especificamente, o TNF-α também tem sido associado à ocorrência de dor por metástase óssea, visto que após o uso endovenoso do 89SrCl2 por pacientes com metástases vertebrais, houve redução significativa da dor e dos níveis séricos do TNF-α (Fang et al., 2006). Além deste estudo, um relato de dois casos apresentou que o uso do etanercept por pacientes com dor por metástases vertebrais, resultou em alívio da dor (Tobinick, 2003b).