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A interleucina-8 é uma citocina pró-inflamatória membro da família das quimiocinas CXC, sendo também denominada de CXCL8 em humanos, CINC- 1/CXCL1 em ratos (Baggiolini et al., 1994) e quimiocina derivada de queratinócito (KC) em camundongos (Cunha et al., 2005).

A interleucina-8 ao ligar-se aos receptores CXR1 e CXCR2 exerce diversas funções, sendo a principal, a indução da quimiotaxia (Remick, 2005). Além disto, também tem sido associada à indução de angiogênese; estimulação da proliferação celular; indução de dor e hipernocicepção; aumento da concentração intracelular de cálcio em neutrófilos, monócitos, linfócitos T, basófilos, eosinófilos, queratinócitos; induz liberação de leucotrienos e histamina; estimula produção de

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prostaglandinas E2 por células de músculo liso; induz migração de leucócitos; induz febre (Cunha et al., 1991; Wuyts, 1998; Yan et al., 2006; Zampronio et al., 1995).

A IL-8 é produzida principalmente por monócitos, macrófagos ativados, células mononucleares, células natural killer, neutrófilos, eosinófilos, mastócitos, precursores de células mielóides, astrócitos, hepatócitos, células, fibroblastos, células endoteliais, sinoviais e epiteliais (Wuyts, 1998). A IL-8 também é produzida por algumas células tumorais, a exemplo dos carcinomas de pulmão, embora a produção nestas células seja pequena ou indetectável (Zhu et al., 2004).

As ações da IL-8 ocorrem após a sua ligação aos receptores de membrana e indução de transcrição de algumas seqüências do DNA responsivas a IL-8.. Assim como os demais receptores para quimiocinas, os da IL-8 são membros da superfamília de receptores de rodopsina e serpentina (Remick, 2005; Wuyts, 1998). Dentre os receptores para quimiocinas, o CXCR1 é o que expressa à maior afinidade pela IL-8 e baixa afinidade para outras citocinas. Este receptor é também denominado de IL-8 receptor A (IL-8RA). Além do CXCR1, a IL-8 também tem como receptor o CXCR2 (Oppenheim,Ruscetti, 2000).

Os receptores CXCR1 e CXCR2 são expressão na superfície de diversas células, e certamente mediam o efeito hipernociceptivo da IL-8 (Wuyts, 1998). Em algumas células do sistema nervoso central também há expressão de receptores de quimiocinas. Estudo realizado com cultura de células verificou que astrócitos e micróglia expressaram CXCR2 na sua superfície (Lacy et al., 1995). No processo de iniciação da inflamação ambos receptores têm sido identificados como desempenhando importante papel. Segundo Chuntharapai e Kim (1995), a ligação da IL-8 ao CXCR2 é importante para iniciar a migração de neutrófilos para o local da lesão e o CXCR1 medeia os efeitos da IL-8 no local da inflamação.

Diversos estímulos induzem a produção de IL-8, dentre estes incluem-se os lipopolissacarídeos, bactérias ativadoras de macrófagos, produtos virais, derivados de plantas, antígenos que ativam células T e indutores de agregação plaquetária, lesão tecidual e outras citocinas pró-inflamatórias (ex. TNF-α, IL-1, IL-2, IFN-γ) (Cunha et al., 1992; Oppenheim,Ruscetti, 2000; Remick, 2005; Wuyts, 1998).

Na indução de dor e hipernocicepção, a participação da IL-8 também tem sido demonstrada, embora os mecanismos ainda não estejam completamente descritos (Cunha et al., 1991). Um dos primeiros estudos a demonstrar o efeito hipernociceptivo da IL-8 foi desenvolvido por pesquisadores brasileiros. Estes desenvolveram experimentos com ratos e verificaram que após administração intraplantar (i.pl.) da IL-8 (CINC-1) ocorreu hiperalgesia dose-dependente, a qual não foi inibida com o pré-tratamento do animal com indometacina ou antagonista da IL-1β, sugerindo que a hiperalgesia induzida pela IL-8, era independente de prostaglandinas e da IL-1β. O efeito hiperalgésico da IL-8 foi abolido apenas após infusão i.pl. do soro anti-IL-8 e da administração individualizada do propranolol, do atenolol e do antagonista do receptor de dopamina, mas a hipernocicepção foi abolida apenas na pata onde ocorreu a administração da carragenina ou da IL-8. Mas a administração sistêmica da guanetidina antagonizou a hiperalgesia nas duas patas, sugerindo que o efeito hipernociceptivo da IL-8 era mediado pela liberação de aminas simpaticomiméticas, seguida da estimulação das terminações periféricas (Cunha et al., 1991).

Em estudo mais recentemente publicado pelo mesmo grupo de pesquisadores, desenvolvidos com camundongos e não mais com ratos, o papel da IL-8 na dor, continuou a ser confirmado, mas foi observado que a administração do antagonista do receptor de IL-1 (IL-1ra), assim como da indometacina e da guanetidina, isoladamente, inibiu parcialmente a resposta hipernociceptiva da IL-8 (quimiocina derivada de queratinócito- KC). Mas quando a guanetidina foi co- administrada com a indometacina, ocorreu inibição completa da hiperalgesia, sugerindo que o efeito álgico da IL-8, em camundongos, seria mediado pela liberação de aminas simpaticomiméticas e também de prostaglandinas (Cunha et al., 2005).

A partir da observação do estudo desenvolvido com ratos e com camundongos, pode-se sugerir que a via de indução de dor pela IL-8 depende do tipo de animal. Desta forma, em humanos pode ser que o efeito nociceptivo da IL-8 seja mediado por diferentes mediadores.

Em humanos, a IL-8 tem sido freqüentemente associada com a intensidade e ocorrência de dores nociceptivas (musculoesqueléticas) e neuropáticas. Um exemplo disto é um estudo desenvolvido com pacientes com fibromialgia (n=81) que ao avaliar os níveis séricos da IL-6, IL-8, IL-2r e IL-1 foi verificado que apenas os níveis da IL-8 foram significativamente maiores entre os pacientes com fibromialgia que entre os controles saudáveis (n=32). Além disto, a IL-8 correlacionou-se significativamente com a intensidade da dor (r=0,35, p<0,01) (Gur et al., 2002). Um segundo estudo também realizado com pacientes com fibromialgia, igualmente observou nestas pacientes maior concentração séria de IL-8 que em controles saudáveis, sugerindo que a IL-8 desempenha um papel importante na mediação da fibromialgia (Wallace et al., 2001).

Por ser a fibromialgia uma afecção musculoesquelética e muitos pacientes com câncer também apresentarem este tipo de dor associada a uma dor principal, devido ao desuso e posturas antálgicas, espera-se que no presente estudo também se observe uma maior concentração de IL-8 dentre os pacientes com dor oncológica.

Um dos únicos estudos que avaliou a associação entre dor oncológica e citocinas pró-inflamatórias, foi realizado com pacientes com doença avançada e dor intratável decorrente de metástases vertebrais (n=13) e avaliou o efeito do infusão intratecal de betametasona na dor e na concentração de IL-6, IL-8, IL-1β e TNF-α no líquido cefalorraquidiano. Neste estudo os autores descreveram que houve redução da dor, mas foi acompanhada apenas pela redução da IL-8 não tendo sido alterados os níveis das demais citocinas (Inada et al., 2007). Estes resultados sugerem que a dor óssea estaria associada ao aumento das IL-8 no sistema nervoso central. Mas, será que também estaria associada a aumento da concentração periférica em pacientes com dor oncológica? Infelizmente não foi identificada resposta para esta questão e o presente estudo propôs-se a respondê-la.