Tedavi

Özellikle etkili ilaçların yanı sıra destek tedavi yöntemlerinin de gelişmesi, merkezi sinir sistemi korumasının etkin yapılması, risk gruplarının daha doğru değerlendirilmesi ve hemetopoetik kök hücre naklindeki gelişmeler ile ALL hergün daha az korkulan bir hastalık haline gelmekte ve klonal eradikasyon ve kür olasılığı artmaktadır. Hala prognozu yetişkinlerde kötüdür. Akut lenfoblastik lösemilerde tedavi supportif bakım, kemoterapi, kemik iliği nakli gibi tedavi yaklaşımlarından oluşmaktadır. Kemoterapi esas olarak üç aşamadan oluşmaktadır (remisyon indüksiyon, konsolidasyon ve idame tedavileri). Kemik iliğindeki blast sayısının %5’ten daha az olması, klinik ve periferik kan değerlerinin (trombosit ve nötrofil sayıları) düzelmesi tam remisyon olarak tanımlanmaktadır. Hastalarda remisyon elde edildikten sonra hastalığın tekrarlamasına relaps veya nüks ismi verilir. Đdame tedavisinin sonlanmasını izleyen altıncı aydan sonra olan relapsa geç relaps, indüksiyon sonrası remisyonu takiben tedavi sırasında veya

30

idame tedavisinin sonlanmasını izleyen ilk altı aylık sürede herhangi bir anda oluşan relapsa erken relaps adı verilir. Refrakter veya direçli olgu ise remisyon indüksiyon tedavisi ile remisyona sokulamayan hastlara verilen isimdir. Bu durumda kök hücre nakli gibi daha agresif tedavi yaklaşımları uygulanmalıdır. Prekürsör B hücreli ve T hücreli ALL’de tedavinin süresi 2-3 yıl arasında devam eder. Özellikle philadelphia kromozom pozitifliği başta olmak üzere kötü prognostik kriterler içeren olgularda kemik iliği nakli uygulamaları önemlidir. Yetişkin olgularda tam remisyon oranları % 70-90, uzun süreli sağ kalım oranları ise sadece %20-50’dir. Genel olarak idame tedavi yaklaşımları yetişkin hastalarda çocuk yaş grubuna göre daha agresiftir (3).

2.2.9.1. Supportif Bakım: Lösemilerde supportif bakım genel olarak santral venöz kateter konulması, sitopenilerin replasmanı (trombosit ve eritrosit süspansiyonları), DIC profilaksisi ve tedavisi, tümör lizis sendromuna uygun medikal yaklaşım, hiperlökositozis halinde lökoferez ve/veya uygun tıbbi müdahale, enfeksiyona karşı profilaksi ve tedavi, hastaya ve ailesine psikososyal destek, erken ve geç yan etkilerin engellenmesi veya azaltılmasına yönelik yaklaşımlar şeklinde özetlenebilir (4,5,6).

2.2.9.2. Kemoterapi:

2.2.9.2.a. Remisyon Đndüksiyon: Hastaları klinik olarak remiyona sokmayı hedefleyen bir tedavidir. Bu tedavi aşamasındaki hedef lösemik blastların kemik iliğindeki oranının %5’in altına indirilmesidir. Remisyon indüksiyon tedavisinde bir çok farklı rejimde farklı ilaçlar kullanılmakla beraber vinkristin ve prednizon temel ilaçlardır. L-Asparaginaz ve antrasiklinlerde (daunorubisin, doksorubisin) genellikle yetişkin hastalarda tedaviye eklenmektedir. Bu ilaçların birlikte kullanılması remisyon oranını %75-90’a yükseltmektedir. Yüksek risk gruplarında dörtlü ilaç kullanımı daha çok tercih edilmektedir. Alkilleyici ilaçlar (siklofosfamit), epipodofilotoksinler (etoposid), antimetabolitler (metotreksat ve sitozin arabinozid) de remisyon indüksiyon tedavisinde kullanılabilir. Remisyon indüksiyon tedavisi ile remisyon cevabı alınamayan hasta sayısı genellikle %10’dan azdır. Bu tür olgular tedaviye dirençli sayılarak daha agresif tedavilere adaydırlar. Bu hastalarda sağ kalım oranları ve prognoz kötüdür.

31

2.2.9.2.b. Konsolidasyon: Hastalara remisyon indüksiyon tedavisi ile remisyona girdikten sonra remisyonun devamını sağlamak için konsolidasyon tedavileri uygulanır. Konsolidasyon tedavisi; daha yüksek dozda ve indüksiyondaki ilaçlarla çapraz direnç oluşturmayan ilaçlar kullanılarak yapılır. Daha dirençli olan blastların yok edilmesini amaçlar. Genellikle bu dönemde MSS tutulumuna yönelik profilaktik veya terapötik radyoterapi uygulanır (3,28).

2.2.9.2.c. Reindüksiyon: Bazı protokollerde kısa bir ara idame periyodunu takiben indüksiyon ve konsolidasyon karışımından ibaret olan reindüksiyon fazı uygulanmaktadır.

2.2.9.2.d. Đdame: Konsolidasyonu takiben hastalığın nüks etmesini yani rezidü blastların öldürülmesi, normal kemik iliği hematopoetik progenitörlerin korunması amacı ile uygulanır. Đdame tedavisi süresi 2-3 yıl devam etmekte ve genellikle de haftalık metotreksat (20 mg/m²) ve günlük 6-merkaptopürin (yetişkinlerde 60 mg/m², çocuklarda 50 mg/m²,) tedavisini içermektedir. Bazı protokollerde bu tedaviye vinkristin ve kortikosteroit de eklenmektedir.

2.2.9.3. Merkezi Sinir Sistemi Lösemisi Profilaksi ve Tedavisi: Lösemik blastların MSS’de sekestrasyonu ve daha sonra sistemik relaps oluşumuna sebep olmasından dolayı ayrı bir tedaviye ihtiyaç vardır. MSS tutulumu yok ise profilaktik, var ise terapötik amaçla tedavi verilmektedir. ALL’li hastaların %3’ünde tanı sırasında MSS tutulumu saptanabilir. MSS profilaksisi için yüksek doz metotreksat ve/veya Ara-C veya ĐT metotreksat ve 1800 cGy kranial radyoterapi uygulanmalıdır. MSS tutulumunda tedavi yaklaşımı ise üçlü ĐT tedaviye (metotreksat, Ara-C, hidrokortizon) ek olarak 2400 cGy kranial ve 1200-1500 cGy spinal radyoterapi uygulanmaktadır. Bu yaklaşımlarla önceleri %50 olan MSS relaps oranı %5’lere indirilmiştir. Ayrıca bu uygulamalar genel sürvi oranını da artırmıştır.

2.2.9.4. Testiküler Lösemi Tedavisi: Lösemide testis tutulumu testiküler büyümenin yanında testis biyopsisi yapılarak lösemik infiltrasyonun gösterilmesi ile kanıtlanmalıdır. Testis biyopsisi ile %33 oranında asemptomatik tutulum tespit edilmiş

32

olsa da rutin yapılması önerilmemektedir. Asemptomatik vakalarda sistemik kemoterapi dışında ilave bir müdahale yapılmaz. Semptomatik ve biyopsi ile ispatlanmış hastalarda ise kemoterapiye ek olarak 1200 cGy testiküler radyoterapi önerilmektedir. Đyi tedavi edilmemiş erkek çocuklarda testiküler lösemi %10 oranında geç relapslara neden olmaktadır.

2.2.9.5. Tedavi süresi: Đdeal tedavi süresi genellikle kesin olmamakla birlikte, idame tedavisi ile birlikte 2-5 yıl sürmektedir. 5 yıldan daha uzun tedavi önerilmemektedir. Bununla beraber, uygulanan tedavi rejimi, hastalığın risk grubu, tedavi yanıtı gibi bir çok faktör tedavi süresi üzerine etkili olduğundan, idame tedavi süreleri hakkında kesin öneriler yoktur. Ancak tedavi süresinin iki yıldan az olması genellikle tasvip edilmemektedir.

2.2.9.6. Philadelphia kromozom pozitif ALL’de tedavi: Philadelphia kromozomu ﴾t(9-22)﴿, yetişkin hastalarda yaklaşık % 40, çocuklarda ise %5 oranında pozitiftir. Uzun süreli sağ kalım oranları bu gruplarda oldukça düşüktür. Philadelphia kromozomu pozitif ALL hastalarında remisyon süresinin çok kısa olduğu bilindiğinden 1. remisyonda allojenik kök hücre nakli yapılmalıdır. Kronik myelositik lösemi tedavisinde kullanılan ve bir tirozin kinaz inhibitörü olan imatinib bu grup hastalarda kullanılabilmektedir.

2.2.9.7. Relaps Tedavisi: Yapılan çalışmalar çocukluk çağı ALL olgularının %20-30’unun, yetişkinlerde görülen ALL hastalarının ise %70-80’i remisyon indüksiyon tedavisi ile remisyona girmelerine rağmen takip sırasında relaps olduklarını göstermiştir. Relapsların %80 kadarı kemik iliği, %12-16’sı MSS, %8’i testis relapsı şeklindedir. Relaps ALL olgularında prognoz üzerinde belirleyici olabilecek bazı faktörler vardır. Bunlar arasında remisyonda kalma süreleri yani relaps olana kadar geçen zaman, relapsın yeri, immünofenotipik karakterler, yaş, relaps sırasındaki toplam lökosit sayısı gibi faktörler sayılabilir. Bir çok deneyimli merkez yukarıda sayılan faktörler arasında en çok erken relapsı önemsemektedir. Burada erken relaps olarak ilk iki yıl içinde ortaya çıkan relaps kastedilmektedir. Yapılan çalışmalar, ilk iki yıl içinde relaps olguların, geç relaps olanlara göre daha kötü prognoza sahip olduklarını göstermiştir. Relapsın

33

lokalizasyonuda önemlidir. Ekstramedüller relapsın (genellikle MSS), sistemik relapsa göre daha iyi prognozlu olduğu bilinmektedir. Hatta hem kemik iliği hemde ekstra medüller relaps olgularının sadece kemik iliği relapsına göre daha iyi prognozlu olduğuda bildirilmiştir. Ekstramedüller nüksler içinde ise testiküler relapsın, MSS relapsına göre daha iyi prognoza sahip olduğu düşünülmektedir. Relapslarda (özellikle tekrarlayan relapslarda) ilaçlara karşı direnç gelişimi tedaviye cevapta önemli rol oynar. Yeni tanı almış vakalarda sürvi oranları yüksek iken relaps yapmış hastalarda bu oranın oldukça düşük olduğu saptanmıştır. Relaps vakaları için üzerinde fikir birliği yapılan protokol ya da protokollar mevcut değildir. Genellikle hastanın önceden almış olduğu kemoterapi protokolünden daha yoğun bir protokol seçilmektedir (3,5).