Mortalitesi yüksek ve oldukça pahalı infeksiyonlar olan hastane infeksiyonlarında antibiyotik tedavisi oldukça güç olup, belirli ilkeler içinde yapılması gerekmektedir. Kullanılan antibiyotiklere bağlı olarak hastaneden hastaneye, hatta aynı hastane içerisinde servisler arasında etken olan bakteri ve direnç paternleri değişiklik göstermektedir. Geniş spektrumlu antibiyotiklerin, özellikle hastane infeksiyonlarında ampirik olarak yaygın kullanılması, hastanelerde dirençli bakterilerin ortaya çıkmasına neden olurken bu da her geçen gün yeni antibiyotiklere gereksinim yaratmaktadır.
Pseudomonas aeruginosa aerobik Gram (-) bakteriler arasında hastane ortamında ve çevrede yaygın olarak bulunabilen ve mortalitesi yüksek infeksiyonlara neden olan; hastane infeksiyon etkeni olarak sık izole edilen ve kullanılan antibiyotiklere hızlı direnç geliştiren bakterilerden biri olup fırsatçı patojen olma niteliğini devam ettirmektedir. Değişik çalışmalarda hastane infeksiyonlarının % 8-25’ inden sorumlu tutulmuştur. Pseudomonas infeksiyonları yoğun bakım üniteleri, yanık üniteleri, kanser kemoterapisi uygulanan veya geniş spektrumlu antibiyotik kullanılan birimlerde daha sık görülmektedir (93).
Çalışmamıza aldığımız hastane infeksiyon etkeni olan 100 tane P.aeruginosa kökeninin % 53’ü yoğun bakım ünitesi, % 26’ sı cerrahi, % 9’ u dahiliye ve %12’ si diğer kliniklerden gönderilen örneklerden izole edildi.
Kökenlerin % 54 ‘ü trakeal aspirat, % 19 yara yeri ve % 11‘ i idrar kültürü izolatları idi. Ülkemizde yapılan çeşitli çalışmalarda da P. aeruginosa kökenleri en sık yoğun bakım ünitesinden, sıklık sırasına göre trakeal aspirat, idrar ve yara yeri örneklerinden izole edilmiştir (94, 95).
Çalışmamızda kullandığımız imipenem ve / veya seftazidime dirençli P.aeruginosa kökenlerinin büyük bir çoğunluğunun diğer antibiyotiklere de (aminoglikozidler, kinolonlar, aztreonam, piperasilin ve piperasilin tazobaktam) dirençli olduğu gözlenmiştir. Kökenler arasında çapraz direncin oldukça yüksek
olması klinisyenin ampirik tedaviye başlamasını ya da devamını zorlaştırmaktadır.
Bu nedenle imipenem ve seftazidim direncinin yüksek saptandığı hastanelerde, hasta takibinde örneklerden izole edilen kökenlerin antibiyotik duyarlılık test sonuçları mutlaka dikkate alınmalıdır.
Broth mikrodilüsyon yönteminin laboratuarlarda rutin olarak çalışılması gerek zaman gerekse insan gücü gerektirdiğinden oldukça zordur. Disk difüzyon yöntemi ucuz,kolay kullanılabilir bir yöntem olup iş yükünü azalttığından laboratuvarlarda tercih edilmektedir. Ancak imipenem ve seftazidime direnç saptandığında bu sonuçların standart yöntemlerle (özellikle dilüsyon yöntemleri) doğrulanması gereklidir.
Pseudomonas aeruginosa genetik olarak birçok antibiyotiğe doğal olarak dirençli olmasının yanı sıra, tedavi sırasında da çoklu dirençli suşlar ortaya çıkabilmektedir. Bu direnç mekanizmalarının başlıcaları; beta laktamazların salınması, dış membran geçirgenliğinin azalması, aktif dışa pompalama sistemileridir. P. aeruginosa suşlarında beta-laktamaz enzimi üretimi antibiyotik direnç gelişiminde en önemli mekanizmadır. Bunlar AmpC tipi beta-laktamaz sentezlenmesi, genişlemiş spektrumlu beta-laktamazlar, karbapenemazlar olarak sayılabilir. Aktif pompalama sistemleri kromozomal beta-laktamazlar ile beraber ya da ayrı olarak aktif hale gelirse karbapenemler de dahil birçok antibiyotiğe tek tek ya da çoğul direnç oluşur.
Daha da önemlisi bu sistem tedavi sırasında aktif hale gelebilmekte ve böylece çoğul hatta tam dirençli suşlar ortaya çıkabilmektedir (96).
Yaşamı tehdit eden ciddi infeksiyonlarda ve çoklu ilaç direnci gösteren gram negatif bakterilerin yol açtığı infeksiyonlarda karbapenem grubu antibiyotikler son seçenek durumunda olduğu için karbapenem direncinin ayrı bir önemi vardır.
Direnç oranları ve dirençten sorumlu olabilecek olası enzimler her ülke ve merkeze göre değişiklikler göstermekle birlikte her merkez için değişmeyen bir gerçek, oranların yıllar içinde artmakta olduğudur (97).
Karbapenemler bilinen en geniş spektrumlu betalaktam
miktarda kromozomal AmpC beta-laktamaz üretilmesi ve metallo-beta- laktamaz enzimlerinin üretilmesi şeklinde olabilir (98).
P. aeruginosa’ da düşük düzey karbapenem direnci OprD porin kaybı ve deprese kromozomal AmpC beta-laktamazlar ve aktif dışa pompalama sistemlerinin birlikte çalışmaları ile olur. Yüksek düzey karbapenem direncinden MBL üretimi sorumlu tutulmaktadır. OprD porin kaybı durumunda imipenem dirençli iken meropenem hassas olabilir. MexAB-OprM aktif dışa pompalama sisteminde ise imipenem hariç tüm beta laktamlara direnç olur. MexEF-OprN dışa pompalama ile OprD porin kaybı beraberliğinde imipenem ve kinolon dirençli meropenem duyarlı kökenler görülür (99, 100).
Gram olumsuz bakterilerde MBL’ lerin önemi gittikçe artmaktadır.
Pseudomonas aeruginosa kökenlerinde MBL’ lere bağlı olarak ortaya çıkan imipenem direnci % 30’ lara ulaşmıştır. Metallo beta laktamazları kodlayan genler plazmid veya kromozom kaynaklı olabilir ve sınıf I integronlar üzerinde yer alır (101, 102).
Plazmidik metallo-beta-laktamazlar son birkaç yılda dünya genelinde hızlanan yayılmaları ile gündemde yer tutmaktadır (91). Özellikle nonfermentatif gram negatif basillerde IMP ve VIM tipi MBL’lerin yayılması iki nedenle epidemiyolojik risk oluşturur. Birincisi, MBL’ler sadece karbapenemlere değil, tüm beta laktamlara direnç oluşturabilir ve beraberinde taşınabilen diğer direnç genleriyle aminoglikozid ve kinolonlara karşı da çoklu direnç gösterebilir. İkincisi, IMP ve VIM tipi genleri kodlayan genler sıklıkla haraketli elemanlar üzerinde taşındıklarından farklı suşlar arasında horizantal olarak yayılabilir (103).
Metallo-beta-laktamazlar diğer beta laktamazlardan dört önemli özellikleri ile ayrılırlar : Karbapenem grubu antibiyotikler üzerine etkilidirler, monobaktamları hidrolize etmezler, EDTA ve dipikolinik asit gibi şelasyon yapan ajanlarla inhibe olurlar ve aktiviteleri için çinko iyonlarına gereksinim duyarlar (102).
Tedavilerinde karbapenem antibiyotiklerin tercih edildiği infeksiyonlarda etkeni izole etmek kadar etkenin karbapenemaz ve MBL üretimi basit ve güvenilir
bir laboratuvar metoduyla tespit etmek de önem kazanmaktadır. Ne var ki, genişlemiş spektrumlu beta laktamaz (GSBL)’ larda olduğu gibi CLSI kriterlerine göre kökenlerde MBL üretimini tespit etmede geçerli bir fenotipik metod henüz oluşturulmamıştır. Ancak çift disk sinerji testi, IMP+EDTA kombine disk testi, MBL E-test, modifiye Hodge testi gibi çeşitli yöntemleri kullanan çalışmalar yapılmakta ve sonuçlar PCR sonuçlarıyla karşılaştırılmaktadır. Bu çalışmaların bazıları olumlu sonuçlar verirken, bazılarında yalancı pozitifliğin yüksek olduğu görülmektedir. Farklı ülkelerde farklı MBL prevalanslarının bu sonuçlar üzerindeki etkisi büyüktür (97).
Biz bu çalışmada broth mikrodilüsyon yöntemi ile seftazidim MİK’i ≥ 64 ųg/mL’nin üzerinde bulunan 30 P.aeruginosa kökeninde IMP-EDTA çift disk sinerji ve kombine disk difüzyon yöntemlerini kullanarak MBL varlığını araştırdık. Çift disk sinerji yönteminin uygulandığı 30 P.aeruginosa kökeninin 12 ‘sinde (% 40) fenotipik olarak metallo-beta-laktamaz üretildiği, 18 ‘inde (% 60) ise üretilmediği, kombine disk sinerji testinin uygulandığı 30 P.aeruginosa kökeninin 23’ ünde (%
76.6 ) fenotipik olarak metallo-beta-laktamaz üretildiği, 7’ sinde (% 24.4 ) ise üretilmediğini tespit ettik. Uygulanan iki test arasında ki uyumu %60 olarak bulduk.
Lee ve arkadaşlarının Kore’de yaptıkları bir çalışmada, IMP-1 ve VIM-2 ürettiği bilinen Pseudomonas ve Acinetobacter kökenlerinde çift disk sinerji testleri için IMP-EDTA, CAZ-MPA, CAZ-sodyum merkaptoasetik asit (SMA) kullanılmıştır.
MBL saptanmasında Pseudomonas kökenleri için EDTA disklerinin daha iyi, Acinetobacter kökenleri için MPA ve SMA disklerinin daha iyi olduğunu saptamışlardır (104).
Jesudason ve arkadaşları, karbapenemaz ve MBL üretimini tespit etmede EDTA çift disk sinerji testini, Modifiye Hodge testine göre daha duyarlı bulmuşlardır (105). Lee ve arkadaşları da EDTA çift disk sinerji testinin duyarlılığı ve özgüllüğünü % 100 olarak saptamışlardır. Modifiye Hodge testi basit bir yöntem olmasına rağmen nadir yalancı pozitiflikleri rapor edilmiştir. IMP diskine veya Mueller-Hinton agara çinko sülfat ilavesiyle bu durum engellenebilmektedir (106).
Arakawa ve arkadaşları, Japonya’ da yaptıkları bir çalışmada, IMP-1 tipi MBL üreten gram negatif bakterilere biri CAZ diğeri ise MBL inhibitörü içeren iki disk kullanılarak çift disk sinerji testi uygulamışlardır. Uyguladıkları yöntemin özgüllük ve duyarlılık açısından PCR analizleriyle kıyaslanabilir nitelikte olduğunu belirtmişlerdir (107).
Oh ve arkadaşları, iki çeşit substrat-inhibitör kombinasyonlarını (CAZ-MPA ve İMP-EDTA) karşılaştırmış ve IMP-EDTA kullanılan disk difüzyon testinin, VIM-2 üreticilerini saptamada yüksek düzeyde duyarlı ve özgül olduğunu bulmuşlardır (108).
Yong ve arkadaşları, 116 Peudomonas spp. ve 23 Acinetobacter spp.
kökeninde IMP ve IMP+750 µg EDTA içeren disklerin zon çapları arasındaki farkın 7 mm ve üzerinde olmasını MBL pozitifliği olarak değerlendirmişler ve kökenlerin çoğunun VIM-2 MBL ürettiğini göstermişlerdir. Bu yötemin rutin laboratuvarlarda MBL taranmasında kullanılabilecek bir yöntem olduğunu belirlemişlerdir (109).
İngiltere’ de 2002 yılında yapılan bir çalışmada, EDTA veya MPA varlığında IMP veya CAZ MİK’ in azaltılması temeline dayanan E-test yöntemi farklı substrat ve inhibitör ile çalışılmış; EDTA’nın CAZ-EDTA striptinden daha iyi sonuç verdiği ve duyarlılığın % 94, özgüllüğünün % 95 olduğunu saptamışlardır (110).
Yan ve arkadaşları, Tayvan’da üç fenotipik yöntemi karşılaştırdıklarında MPA çift disk sinerji metodunun kombine disk ve E-teste göre en duyarlı yöntem olduğunu tespit etmişlerdir. En iyi sonuçlar, Pseudomonas spp. ve A. baumaniii için IMP ile elde edilmiştir . Kombine disk metodunu % 86,7 duyarlı bulmuşlardır(111).
Ülkemizde yapılan MBL tarama çalışmaları sınırlı sayıdadır.
Altoparlak ve ark. ( 112) P. aeruginosa’ da MBL pozitifliğini IMP-EDTA kombine disk yöntemi ile % 55, Toraman ve ark. (113) E-test MBL stripleri ile % 29 , Bayraktar ve ark. (114) E-test MBL stripleri ile % 66,6 , Hoşgör ve ark. (91) kombine disk sinerji yötemi ile % 32 , Sarı ve ark. (97) Modifiye Hodge testi ile % 16, kombine disk sinerji yöntemi ile % 56 olarak bulmuşlardır.
Dünyadaki çalışmalarda ise bu oran ortalama % 30 civarındadır (101).
Tüm bu çalışma verilerinden görüldüğü gibi, yöntemler arasındaki ufak detaylar sonuçları oldukça etkileyebilmektedir (97). Genel olarak; CAZ ‘e göre IMP ‘nin daha iyi bir substrat olduğu, MBL inhibitörleri içinde ise EDTA ‘nın daha başarılı sonuçlar verdiği söylenebilir. MPA ‘nın uçucu ve toksik olması da kullanımından kaçınmayı gerektirebilir (85). Bu fenotipik yöntemler arasında da çift disk sinerji testi bazı çalışmalarda kombine disk ve E-teste göre en duyarlı yöntem olduğu saptanmışsa da (111) çift disk sinerji metodunda diskler arasındaki mesafenin doğru ayarlanması gerekmektedir. Diskler arasındaki mesafe İMP diskinin çapının yarısı kadar uzatıldığında sonuçlar negatif olarak değerlendirilebilmektedir (92). Bu nedenle bir çok çalışmada kombine disk sinerji testi tercih edilem bir yöntemdir.
Sonuç olarak hastane infeksiyon etkeni olarak izole ettiğimiz P.aeruginosa kökenlerinde ülke genelinde ve tüm dünyada olduğu gibi yüksek oranda antimikrobiyal direnç ve çoğul direnç özellikleri görülmektedir. Bu direnç mekanizmalarının bilinmesi ve yayılımının önlenmesi önemlidir. Gr (-) bakterilerde ve P. aeruginosa’ da MBL’ların hızla yayılması ve CLSI standartlarına göre değerlendirilen duyarlılık testlerinde bunların karbapenemlere duyarlı görülebilmesi nedeniyle, GSBL için olduğu gibi MBL
kriterleri belirlenmiş fenotipik testlere ve bu testlerin genotipik olarak doğrulanmasına gereksinim vardır.
MBL araştırılmasında PCR altın standart bir yöntemdir. Bu nedenle MBL varlığının epidemiyolojik risk oluşturduğu hastanelerde gerek tedavinin yönlendirilmesi gerekse zaman ve maliyet açısından yarar sağlayacağından fenotipik yöntemlerin ve PCR çalışmalarının rutin olarak kullanılması gerektiğini düşünmekteyiz.
ÖZET
Pseudomonas aeruginosa, yüksek mortalite ve morbidite ile seyreden hastane infeksiyonlarına neden olmaktadır. Birçok antibiyotiğe doğal olarak dirençli olmasının yanı sıra mutasyon ile tüm tedavilere dirençli hale gelebilmesi ve son yıllarda tedavide kullanılabilecek tüm antibiyotiklere dirençli
‘’panrezistan‘’ izolatların çıkmaya başlaması, P. aeruginosa’ nın hastane infeksiyonlarında en önemli bakterilerden biri olmasında etken olmuştur .
Pseudomonaslarda betalaktam antibiyotiklere direnç gelişmesinden sorumlu mekanizmalar içinde en önemlisi, bakterilerin ürettiği beta-laktamaz enzimleridir. Betalaktam antibiyotiklerle tedavi sırasında dereprese mutantların ortaya çıkması ya da yüksek düzeyde sefalosporinaz sentezlemesi nedeniyle karbapenemler dahil tüm antibiyotikler inaktive olabilmekte ve tedavi başarısızlıkları meydana gelmektedir.
Çalışmamızda, hastane infeksiyonu etkeni olarak çeşitli örneklerden izole edilen 100 P. aeruginosa kökeninde imipenem (IMP) ve seftazidim (CAZ) duyarlılığı, CLSI önerilerine uygun olarak standart broth mikrodilüsyon yöntemi ile araştırılmıştır.
Pseudomonas aeruginosa kökenlerinin İmipenem’ e % 74’ ünün duyarlı,
%16’ sının orta duyarlı, % 10’ unun dirençli; Seftazidim’ e % 56’ sının duyarlı,
%4’ünün orta duyarlı, % 40’ ının dirençli olduğunu saptanmıştır.
Seftazidim minimum inhibitör konsantrasyon ( MİK )’ ları 64 µg/ml üzerinde olan kökenlerde, MBL varlığı IMP+EDTA kombine disk testi ve IMP-EDTA çift disk sinerji testi kullanılarak araştırılmıştır.
100 P. aeruginosa kökeninin 30’ unda (% 30) CAZ MİK’ i 64 µg/ml’ nin üzerinde bulunmuştur. IMP+EDTA kombine disk yöntemiyle 30 P.aeruginosa kökeninin 23’ ünde (% 76,6) , IMP-EDTA çift disk sinerji yöntemiyle 12’ sinde
(%40) metallo-beta-laktamaz varlığı saptanmıştır. Uygulanan iki test arasında ki uyumu % 60 olarak bulunmuştur.
Çalışmamız sonucunda, P. aeruginosa’ da MBL’ların hızla yayılması ve CLSI standartlarına göre değerlendirilen duyarlılık testlerinde, bunların karbapenemlere duyarlı görülebilmesi nedeniyle, GSBL için olduğu gibi, MBL üretimini de ortaya koyacak daha iyi standardize edilmiş ve değerlendirme kriterleri belirlenmiş fenotipik testlere ve bu testlerin genotipik olarak doğrulanmasına yönelik çalışmalara gereksinim olduğu görüşüne varılmıştır .
SUMMARY
Pseudomonas aeruginosa leads hospital infections that have high mortality and morbidity rates. As being naturally resistant to many antibiotics and becoming more resistant after mutations P.aeruginosa became resistant to all treatment modalities.Also becoming resistant to all antibiotics in last years and becoming 'panresistant' isolates made P.aeruginosa one of the major cause of bacteria-caused hospital infections.
Pseudomonas areuginosa is resistant against beta-lactam antibiotics and one of the most important mechanisms in being resistant to such antibiotics is producing beta -lactamase enzyme. During the treatment of beta-lactam antibiotics, activating derepressed mutants or synthesizing high dose sephalosporinase all antibiotics including carbapenems become inactivated and failure of the treatment becomes inevitable.
In our study, as being the major causative agent for hospital acquired infections, 100 P.aeruginosa samples are gathered for imipenem (IMP) and ceftazidim (CAZ) succeptibility by broth microdilution method.
At the end of the study % 74 of the samples are found to be succeptible, % 16 are moderate succeptible and % 10 are resistant to imipenem as % 56 are found succeptible, 4% moderate succeptible and % 40 resistant to ceftazidim.
In the isolates whose minimum inhibitory concentration (MIC) is over 64 µg/ml, MBL presence is searched by IMP+EDTA combined disc test and IMP+EDTA double synergy disc test.
Among 100 P.aeruginosa isolates, 30 (% 30) of them have over 64 µg/dl MIC value for CAZ. By IMP+EDTA combined disc method 23 out of 30 (% 76.6) and by IMP-EDTA double synergy disc method 12 out of 30 (% 40) are found to have
At the end of our study, as MBL positivity more common in P.aeruginosa isolates and are found succeptible to carbapenems according to the results of the tests that are standardised with CLSI criteria; we think that as for GSBL positivity evaluation, there is need for more fenotypes of tests having evaluation criteria for MBL positivity and more studies sould be performed in order to testify these tests' genetic reliability.
KAYNAKLAR
1. Yüce A. : Hastane İnfeksiyonlarının önemi ‘’ A. Yüce, N. Çakır (eds) : Hastane İnfeksiyonları ‘’ kitabı , Güven Kitapevi, İzmir, 2003: 3
2. Gür D. Hastane İnfeksiyonları Etkeni Çoklu Dirençli Gram-Negatif Mikroorganizmalar. Hastane İnfeksiyonları Dergisi 2003; 7: 3.111-112.
3. Bilgehan H. Fermentasyon yapmayan gram olumsuz bakteriler " H. Bilgehan (ed): Klinik Mikrobiyoloji Özel Bakteriyoloji ve Bakteri İnfeksiyonları " kitabı , Fakülteler Kitapevi, İzmir, 2000: 422
4. Kayse F. H., Bienz K. A., Eckert J. Tıbbi Mikrobiyoloji. Çev: Küçüker M. A., Tümbay E., Anğ Ö. : Pseudomonadaceae., Nobel Tıp Kitapevleri, İstanbul, 1997: 8 ; 230.
5. Ünal S.Hastane İnfeksiyonları: Neredeyiz ? Hastane İnfeksiyonları Dergisi 2004; 8: 129-131.
6. Edmond MB and Wenzel RP . Organization for infection Control: : Mandell GL, Bennett JE, Dolin R ed. Principles and Practice of Infectious Diseases 5TH ed.;
Philadelphia: Churchill Livingstone, 2005: 3323-3346.
7. Edmond MB and Wenzel RP. Nosocomial Infections in Isolation: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R ed. Principles and Practice of Infectious Diseases 5TH ed.;
Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000: 2991-2995.
8. Goldman D, Plat R, Barltlett R, Hopkins CC. Control of Hospital-Acquired Infectious Diseases Philadelphia W. B. Saunders Company 1992:378-390.
9. Akova M, Akalın HE: Nötropenik hastalarda ateş. Hacettepe Tıp Derg. 1988;
21: 71-75.
10. Willke A. Hastane infeksiyonları etkenleri ve antibiyotik duyarlılık durumları.
Akalın HE, Hastane İnfeksiyonları Ankara : İnfeksiyon Hast. Derneği yayınları 1993; 1: 45-53.
11. Erdem B.: Pseudomonaslar, " Ustaçelebi Ş. (ed):Temel ve Klinik Mikrobiyoloji" kitabı, Gündeş Kitapevi, Ankara, 1999: 551-557.
12. Gür D. Hastane infeksiyonu etkeni çoklu dirençli Gram negatif mikroorganizmalar. Hastane İnfeksiyonları Dergisi 2003;7 (3): 111-117.
13. Koneman E, Stephan DA, William MJ, Schreckenberger PC, Winn CW Jr.
Textbook of Diagnostic Microbiology 6th Ed. Philadelphia, Lippincott 2006: 303-391.
14. Vahapoğlu H., Akhan S.Ç.: Pseudomonas aeruginosa ve diğer Pseudomonas türleri. " Topçu AW., Söyletir G., Doğanay M. (eds): İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi " kitabı, Nobel Tıp Kitapevleri, İstanbul, 2002: 1608.
15. Baron E., Finegold S., Bailey and Scott’s Diagnostic Microbiology. 7th ed.
Mosby Co, St Louis, 1986: :422-424
16. Denton M.,Wilcox M.H.: Antimicrobial treatment of pulmonary colonazation and infection by Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis patients. J.
Antimicrob. Chemother, 1997: 40:468-474.
17. Villar H.E., Danel F., Livermore D.M.: Permeability to carbapenems of Proteus mirabilis mutants selected for resistance to imipenem or other beta lactams. J.
Antimicrob. Chemother, 1997: 40: 365-370.
18. Ayyıldız A., Kocazeybek B., Arıtürk S.:Değişik klinik örneklerden izole edilen Acinetobacter ve Pseudomonas suşlarının antibiyotik duyarlılıkları. ANKEM Der. 2002: 16: 1-3.
19. Lee K., Chong Y., Shin H.B.,Kim Y.A., Yong D.,Yum J.H.: Modified Hodge and EDTA disk synergy tests to screen metallo-beta-lactamase producing strains of Pseudomonas and Acineyobacter species. Clin. Microbial. Infect.
Dis. 2001: 7: 88-102
20. Migliavacca R., Docquier J.D., Toleman M.A., Jones R.N.,Walsh T.R.:
Biochemical characterization of the acquired metallo-beta-lactamase SPM-1 from Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob. Agents Chemother. 2003: 47:
582-587.
21. Akalın H. Pseudomonas İnfeksiyonları. 6. Antimikrobik Kemoterapi Günleri, Program ve Özet kitabı,2004, İstanbul. S:124-130.
22. Erdem B. Pseudomonaslar. Temel ve Klinik Mikrobiyoloji. In: Ustaçelebi Ş ed. Güneş Kitabevi, Ankara, 1999; 551-558 .
23. Pier GB, Ramphal R. Pseudomonas aeruginosa In: Mandell GL, Bennett JE,Dolin R eds.Principles and Practice of Infectious Diseases 6th ed., Philadelphia: Churchill Livingstone, 2005: 2587-2614.
24. Bergagne E. Pseudomonas and miscelaneus gram negative bacilli. In:
Colman J,Powerdyly GW eds. Infectious Diseases. Second ed., Toronto, 2004; 1733-1748.
25. Akova M. Pseudomonas aeruginosa infeksiyonları. Flora 1997;1: 61-65.
26. Koneman E, Stephan DA, William MJ, Schreckenberger PC, Winn CW Jr.
The nonfermentative Gram-negative bacilli. Konoman’s Colour Atlas and Textbook of Diagnostic Microbiology 6th Ed. Philadelphia, Lippincott 2006: 303-391.
27. Kang C, Kim HS, Park W, Choe Y J. Pseudomonas aeruginosa bacteremia: Risk factors for mortality and influence of delayed receipt of effective antimicrobial therapy on clinical outcame. Clinic of Infectious Disease 2003 ; 37:745-751.
28. Sardelic S., Pallecchi L., Punda-Polic V., Rossollini G.M.: Carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa carrying VIM-2 metallo-beta-lactamase determinants, Croatia. Emer. Infect. Dis., 9: 1022, 2003.
29. Akalın H. Pseudomonas İnfeksiyonları. 6. Antimikrobik Kemoterapi Günleri, Program ve Özet kitabı,2004, İstanbul: 124-130
30. Özgüven V., Dizer U.: Sefalosporinler " Topçu A.W., Söyletir G., Doğanay M.
(eds): İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi " kitabı, Nobel Tıp Kitapevleri, İstanbul, 2002: 202.
31. Özgüven V., Dizer U.:Diğer beta laktamlar (monobaktam ve karbapenemler) "
Topçu A.W., Söyletir G., Doğanay M. (eds): İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi " kitabı, Nobel Tıp Kitapevleri, İstanbul, 2002: 209.
32. Yüce A.: Antimikrobik ilaölara direnç kazanma mekanizmaları. KLİMİK Dergisi, 2001: 14(2): 41-46.
33. Gülay Z.: Antimikrobiyal ilaçlara direnç " Ustaçelebi Ş. (ed) : Temel ve Klinik Mikrobiyoloji " kitabı, Güneş Kitapevi, Anlara,1999: 91-101.
34. Gür D.: Bakterilerde antibiyotiklere karşı direnç ) " Topçu A.W., Söyletir G., Doğanay M. (eds): İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi " kitabı, Nobel Tıp Kitapevleri, İstanbul, 2002: 182-186.
35. Nakae T., Nakajima A., Ona T., Saito K.,Yoneyama H.: Resistance to beta-lactam antibiotics in Pseudomonas aeruginosa due to interplay between the MexAB-OprM efflux pump and beta-lactamase. Antimicrob. Agents Chemother, 1999: 43: 1301-1303.
36. Poole K.: Efflux-Mediated resistance to floroquinolones in gram negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother, 2000: 44: 2233-2241.
37. Martinez J.L.,Baquero F.: Mutation frequencies and antibiotic resistance.
Antimicrob. Agents Chemother, 2000: 44: 1771-1777.
38. Yano H., Kuga A., Okamoto R., Kıtasato H., Kobayashi T., Inoue M.: Plazmid encoded metallo-beta-lactamase (IMP-6) conferring resistance to carbapenems, especially meropenem. Antimicrob. Agents Chemother.
2001:45: 1343-1348.
39. Nikaido H. Antibiotik resistance caused by Gram-negative multidrug efflux pumps. Clinical Infectious Diseases 1998; 27 (Suppl 1): 32-41.
40. Louis B Rice MD And Robert A, Bonomo MD. The red menace:
Emerging issues in antimicrobial resistance in Gram- negative bacilli.Current Infectious Disease Reports 1999;1 (4):338-346.
41. Akkurt L, Havuz G S, Uyar Y, Karadağ A, Esen Ş. 1999-2000 yıllarında yoğun bakım ünitelerinden izole edilen bakterilerde antibiyotik direnci.ANKEM Dergisi 2002; 16 (1): 14-17.
42. Canton R, Teressa M, Coque And Fernendo Baquero. Multiresistant Gram- negative bacilli: From epidemics to endemics. Current Opinion in Infectious Disease 2003 ; 16: 315-325.
43. Livermore DM. Mechanism of antimicrobial resistance in Pseudomonas aeruginosa : Our worst nightmare? Clinical Infectious Diseases 2002;
34:634-640
44. George A. Jacoby. Mechanism of resistance to quinolones. Clinical Infectious Diseases 2005; 41:120-6.
45. G.Thomas Ray, Roger Baxter, Gerald N. Delorenzo. Hospital level rates of fluoroquinolone use and the risk of hospital-acquired infection with ciprofloxasin- nonsusceptible Pseudomonas aeruginosa. Clinical Infectious Diseases 2005 ; 41:441-449.
46. Macdougall C, Harpe E, Powell P. et all. Pseudomonas aeruginosa ,Staphylococus aureus, and fluoroquinolone use. Emerging Infectious Disease 2005; 11: 8.
47. Hooper C.D. Bacterial topoisomerases, and anti-topoisomerase resistance. Clinical Infectious Diseases 1998; 27(Suppl 1); 54-63.
48. Haluk Vahaboğlu. YBÜ’sinde Gram negatif bakteriler ve direnç sorunu. X.
48. Haluk Vahaboğlu. YBÜ’sinde Gram negatif bakteriler ve direnç sorunu. X.