MDS’nin medyan tanı yaşı 76 olup literatürde hafif erkek üstünlüğü tanımlanmıştır [1]. Bizim çalışmamızda median tanı yaşı 65 daha düşük olup, 55 kadın 45 erkek hasta ile hafif kadın üstünlüğü (1.2/1) izlendi. Literatürle uyumlu olarak izole 5q sendromu hastaları daha yaşlı ve hepsi kadındı. [33]. Ferritin yüksek risk grubunda anlamlı yüksek (p=0,012) ve yüksek ferritin (>500) mortalite ile ilişkili saptandı (p=0,029). Ancak genel sağkalıma etkisi saptanmadı (long rank p=0,059). Karyotip anormallik oranı (%26) literatürde tanımlanmış olan %50 oranından oldukça düşük saptandı. Ancak hastaların sadece 79 tanesine karyotip bakılmıştır bu yüzden oran düşük olabilir.
Çalışmamızda IDH1 SNP rs11554137 %8 heterozigot iken homozigot polimorfizm saptamadık. IDH2 rs121913503 polimorfizmi % 22 (%14 heterozigot ve %8 homozigot mutant) olarak saptadık. Hastaların hiçbirinde IDH2 rs267606870 polimorfizmi saptamadık. IDH1/IDH2 polimorfizm durumu (yabanıl tip heterozigot-homozigot mutant) karşılaştırıldığında tanı yaşı, cinsiyet, tanıda bakılan hemogram parametreleri (WBC-Hb- PLT), RLD, kemik iliği selüleritesi, medyan blast sayısı, denovo/sekonder olma durumu, karyotip-FISH anormalliği, WHO –IPSS grubu ile anlamlı ilişki ve prognostik etki (genel sağkalım, lösemiye dönüşüm, mortalite ) saptamadık.
IDH1 geninde IDH1 R132 ile rs11554137 IDH2 geninde ise R172 ile rs121913503 ve rs267606870 ile R140 aynı egzonda bulunur. Bu yüzden mutasyon ve polimorfizm oranları karşılaştırılabilir.
Chotirat ve ark. (2015) MDS’de IDH1 rs11554137 polimorfizmini %9.09 (2/22), IDH2 G145G mutasyonunu % 0 (0/22), IDH2 R140Q mutasyonunu ise % 4.54 (1/22) saptamıştır [101]. Çalışmamızla karşılaştırıldığında IDH1 rs11554137 polimorfizm oranı benzerken, IDH2 rs267606870 polimorfizmi R140 mutasyonundan düşüktür (Hiç saptanmadı)
Thol ve ark. (2010) MDS’de IDH1 R132 mutasyonunu %3.6 (7/193) saptarken hiç IDH2 R140/R172 mutasyonu saptamamıştır. Çalışmamızla karşılaştırıldığında IDH1 polimorfizm oranı R132 mutasyonundan daha fazla, IDH2 için R140 mutasyon/polimorfizm sonucu benzerdi. IDH2 rs121913503 polimorfizmi R172 mutasyonuna göre daha fazla saptandı. Aynı çalışmada IDH1 mutasyonu daha kısa sağkalım ve daha yüksek AML dönüşüm riski ile ilişkili bulunmuş ve IPSS’den
bağımsız IDH1 MDS’de kötü prognostik faktör olarak saptanmıştır [99]. Bizim çalışmamızda prognostik etki saptamadık.
IDH1 rs11554137 minör allelin AML hastalarında prognostik olduğunu gösteren iki çalışma mevcuttur.
Wagner ve ark. (2010) SNP rs11554137 minör alleli CN-AML hastalarında %12 ve kontrol grubunda %11,7 saptamış ve CN-AML hastalarında kötü prognostik olduğunu göstermiştir. Aynı çalışmada IDH1 R132 (%10,9 saptanmış) mutasyonunun prognozda etkisi saptanmamıştır [102].
Fasan ve ark. (2015) AML’de IDH1 rs11554137 minör allelli %10 (53/507) ve kontrol grubunda %9 (42/475) saptamıştır. Orta risk grubunda 60 yaş üstündeki hastalarda iyi prognoz ile ilişkili saptamıştır ancak bu etki diğer faktörlerden bağımsız değildir. [103]
Jin ve ark.(2014) IDH mutasyonu olan hastaların demetile edici ajanlardan desitabine daha iyi yanıt verdiği saptanmıştır [100]. Çalışmamızda Desitabin alan hastalarda IDH1-2 polimorfizmi izlenmedi.
Çalışmamızda TET2 %24 heterozigot % 4 homozigot polimorfik saptadık. TET2 polimorfizmleri (yabanıl tip/heterozigot homozigot mutant) karşılaştırıldığında tanı yaşı, cinsiyet, tanıda bakılan hemogram parametreleri (WBC-Hb-PLT), RLD, kemik iliği selüleritesi, medyan blast sayısı, denovo/sekonder olma durumu, karyotip-FISH anormalliği, WHO–IPSS grubu ile anlamlı ilişki ve prognostik etki (genel sağkalım, lösemiye dönüşüm, mortalite ) saptamadık.
TET2 polimorfizmi çalışılan hematolojik maligniteler incelendiğinde AML ve KLL’ de rs2454206 ile yapılmış iki çalışma mevcuttur.
Kutny ve ark. (2015) 403 hastalık çocuk AML kohortunda TET2 SNP rs2454206 minör alleli (TET2AG/GG) yaygın allelden (TET2AA) bağımsız daha iyi sağkalım ile ilişkili değerlendirmiştir [84].
Hernández ve ark (2014) KLL’de yeni jenarasyon sekanslama ile TET2 polimorfizmini değerlendiren bir çalışmada rs2454206 en sık saptanan %54 (14/26) polimorfizm olmuş ve KLL gelişimi ile ilişkili olabileceğini öne sürmüştür [85].
MDS’de TET2 polimorfizm çalışması yoktur bu yüzden karşılaştırma yapılamadı. TET2 Mutasyonu ile karşılaştırılırsa;
Palomero ve ark. (2014). TET2 mutasyonunu MDS’de % 22.9 saptamış ve WHO-FAB- IPSS sınıfları ile prevelansı arasında istatiksel anlamlı ilişki ve TET2 mutasyonu ile aldığı tedaviler arasında fark saptamamıştır. Bizim çalışmamızda TET2 polimorfizm oranı TET2 mutasyonu ile benzerdi ve WHO-IPSS sınıfı ile ilişki saptamadık.
Moran Crusio (2011) TET2 mutasyonunun IPSS’den bağımsız MDS için olumlu prognostik faktör olduğu göstermiştir [81]. Ancak Smith ve ark. (2010) 320 hastada %12 (39/320) mutasyon sıklığı olan daha geniş bir çalışmada TET2 genel prognoz ile ilişkili saptamamıştır [82]. Bizim çalışmamızda da TET2 polimorfizminin prognostik etkisini saptamadık.
Itzykson ve ark. (2011) TET2 mutasyonu olanların AZA tedavisine (%82) vahşi tipe göre (%45) daha iyi yanıt verdiğini göstermiştir [5]. Çalışmamızda AZA tedavisi alan 20 hasta bu açıdan değerlendirildiğinde TET2 heterozigot polimorfik grubun tedavi yanıtı yabanıl tipe göre daha yüksek bulundu (p=0,042). TET2 polimorfizmi açısından yabanıl ve heterozigot grubun klinik ve demografik özellikleri arasında fark yoktu sadece TET2 polimorfik grubta istatiksel anlamlılığa ulaşmasada (p=0,059) daha az karyotip anormallik izlendi. TET2 fonksiyon kaybı hücreleri hipometile edici ilaçlara duyarlı hale getiriyor olabilir. TET2 metilasyon durumundaki değişiklik demetile edici ilaçlara yanıtla ilişkilidir ve potansiyel terapötik belirteç olarak kullanılabilir [104].
Çalışmamızda ASXL1 % 55 (% 41 heterozigot % 14 homozigot mutant) polimorfizmi saptadık. ASXL1 polimorfizm durumu (yabanıl tip/ heterozigot homozigot mutant) ile cinsiyet, tanıda bakılan hemogram parametreleri (WBC-Hb-PLT), RLD, kemik iliği selüleritesi, medyan blast sayısı, denovo/sekonder olma durumu, karyotip-FISH anormalliği, WHO–IPSS grubu karşılaştırıldığında anlamlı ilişki ve prognostik etki (genel sağkalım, lösemiye dönüşüm, mortalite) saptamadık. Sadece ASXL1 heterozigot+homozigot olan grubun otanca tanı yaşı anlamlı olarak daha yüksek bulduk (p=0,048). Ülkemizden yapılan bir çalışmada Uslu ve ark. (2015) MPN’de %5,8 (6/103) ASXL1 mutasyonu saptamış ve mutasyon olanların yabanıl tipe göre yaşını anlamlı daha yüksek bulmuştur [112]. Brecqueville ve ark. (2012) 127 Philadelphia negatif MPN olgusunu içeren bir çalışmada ASXL1 mutasyonunu ileri yaşla ilişkili bulmuştur [87].
MDS’de ve diğer hematolojik malignitelerde ASXL1 polimorfizm çalışması yoktur bu yüzden karşılaştırma yapılamadı. ASXL1 Mutasyonu ile karşılaştırılırsa;
İki ayrı çalışmada MDS’de %11 (4/35) ve %18,5 (12/65) ASXL1 mutasyonu saptanmıştır [86, 88]. Çalışmamızdaki poimorfizm oranı saptanmış olan mutasyon oranlarına göre yüksektir.
Rocquain ve ark.(2010) ASXL1 mutasyonunu RAEB-2 de daha sık % 47 (9/19) bulmuş yine aynı çalışmada ASXL1’in RAEB’de RARS gibi diğer alt gruplardan daha sık saptamıştır [88]. Çalışmamızda WHO alt gruplarında farklılık saptanmadı.
Thol. ve ark. (2011) ASXL mutasyonun agresif hastalık ve kötü sağkalım ile korele olduğunu göstermiştir Bu çalışmada ASXL1 mutasyonu MDS’de AML’ye progresyon zamanında kısalma ile ilişkili saptanmış ve bağımsız bir prognostik faktör olarak kabul edilmiştir [90]. Çalışmamızda ASXL1 polimorfizminin prognoza etkisi saptanmadı.
MDS’de IDH1 dışında metilasyon genlerinde polimorfizm çalışması yapılmamış olup DNA tamir gen polimorfizm çalışması bulunmaktadır.
Ribeiro ve ark. (2015) bazı DNA tamir genlerinin polimorfizmine bakmıştır. Bu çalışmada RAD heterozigot genotipi azalmış MDS gelişimi, XRCC C/G ve CG+GG polimorfizmini normal karyotip ve normoselüler+hiperselüler MDS ile ilişkili, XRCC rs3835 heterozigot polimorfizmini azalmış MDS gelişimi ile ilişkili saptamıştır. [113]
Polimorfizm çalışmalarında kontrol grubu alınarak toplumdaki varyasyonlar değerlendirilip hastalığa yatkınlık yaratıp yaratmadığı açısından yorum yapılabilir. Çalışmamızda kontrol grubu olmadığı için hastalığa yatkınlık için risk değerlendirmesi yapılamadı. Allel sıklığı HapMap Avrupa verileri ile karşılaştırıldı ve sonuçlar benzer bulundu. Çalışmanın devamında kontrol grubu alınarak sağlıklı popülasyon verileri ile hastalar kıyaslanıp risk artırıp artırmadığı belirlenebilir.
IDH1-2 için MDS ve AML’de daha öne çalışılmış olanlar ya da tanımlanmış mutasyonlar ile aynı ekzonda yer alan SNP’ler seçilmiş ancak MDS’de ASXL1 ve TET2 polimorfizm çalışması olmadığı için SNP veri tabanında diğer hastalıklarda klinik anlamlı ilişkisi saptanmış olanlardan seçilmiştir. MDS hastalarında bu iki gene ait sık mutasyon görülen ekzonların yeni nesil yöntemlerle dizi analizi yapılıp saptanan SNP’ler hastalığa yatkınlık ve prognostik açıdan değerlendirilebilir.
MDS’nin patogenezi tam olarak aydınlatılmamış olmasına rağmen epigenetik değişikliklerin patogenezdeki yeri gösterilmiştir. Çalışmamız ülkemizde MDS’de polimorfizm bakılması açısından ilk çalışmadır ve dünyada MDS’de tanımlanmış DNA tamir genlerinin polimorfizmi çalışılmış olmasına rağmen bizim baktığımız metilasyon gen polimofizmleri (IDH1 dışında) herhangi bir çalışmada değerlendirilmemiştir. MDS’ de sık tanımlanan ve prognozla ilişkisi bildirilen bu mutasyonlardan özellikle IDH1’in polimorfizminin AML’de prognostik olduğunun belirlenmesinden sonra polimorfizm çalışmaları yapılabilir. İleri çalışmalarla bu genlerin prognostik önemi belirlendikten sonra skorlama sistemlerinde, tedavi seçiminde ve tedavi yanıtını öngörülmesinde kullanılabilir.