Endometriumun glandüler doku ve stromasının uterus dışında yer alması olarak tanımlanan endometriozis genel kadın populasyonunun %5-15, infertilite nedeni ile araştırılan kadınların %40’ını oluşturan çok yaygın bir hastalıktır (54). Pelvik organlar içinde endometriozisten en fazla etkilenen organ overdir. Endometriozis overde, endometrioma denen ve endometriozisli hastaların %14-44'ünde tespit edilen kan ve hemosiderinle dolu ovarian kitlelere neden olur. Bu kitleler malign olmamasına rağmen endometriozisin hücre proliferasyon ve invazyon göstermesi, programlı hücre ölümüne duyarlılığın azalması ve apopitozise direnç nedeniyle malign bir potansiyel taşır. Biz bu çalışmada ovarian endometriomalar ile nonendometriotik kistlerin sağlıklı ve kistik over dokusunda yol açtığı anormal değişiklikleri saptamayı planladık.
Endometriomalar ile seröz kistadenomlar arasında bakılan histokimyasal ve immunhistokimyasal boyaların H-score'ları açısından anlamlı bir farklılık izlenmedi. Sadece makrofaj yoğunluğu açısından iki grup arasında anlamlı farklılık izlendi (P=<0.001). Endometriomaların gelişiminde inflamasyon proçesinin rol oynaması o bölgede makrofajların yoğun bir şekilde toplanmasına yol açmıştır. Yapılan bir çalışmada endometriotik odaklarda yoğun makrofaj ve dendritik hücrelere rastlanılmıştır (64). Endometriozis olgularında özellikle Bcl-2 pozitif makrofaj sayılarında artış görülmektedir (67). Aktif olan bu hücrelerin apopitozise direnç göstererek yaşamlarına devam etmeleri ektopik dokunun proliferasyonunda önemli bir etken olabilir. Bu da bize endometriomaların kanser ve kanser metastazları ile benzer özellikler gösterdiğini açıkca göstermektedir. Bunun dışında endometriomalarda seröz kistadenomlara oranla PGP9.5 yoğunluğu açısından anlamlı farklılık izlenmedi (P=0.308). PGP9.5 yoğunluğunu araştırmak için yapılan bir çalışmada özellikle derin peritoneal endometrioziste PGP9.5'un hücre adezyonunu arttırıp düz kas dokularını konstrüksiyona uğratarak o bölgede ağrı semptomu oluşturduğu tespit edilmiştir. Endometriomalarda özellikle dismenorenin nedeni olarak periferik sinir liflerinden salgılanan nörotransmitterinlerin rol oynadığı düşünülmektedir (64). Ancak bütün gruplarda PGP9.5 pozitifliği bu mekanizmayı açıklamakta yetersiz kalmıştır. Ayrıca diğer yer kaplayıcı kitlelerde p53 pozitifliğinin olmaması overde basıya bağlı herhangi bir hasar sonucu maligniteye zemin hazırlamadığını gösterebilir. Endometriomaların etyolojisinde rol oynayan faktörlere bağlı oluşan p53 pozitifliği malignite gelişimine yol açabilir.
Endometriomaları, overin yüzey epitelinden kaynaklanan makroskopik olarak genellikle büyük, unilateral, multiloküler veya uniloküler kistik kitleler olan müsinöz kistadenomlarla karşılaştırıldığımızda PAS boyası (P<0.001) ve makrofaj yoğunluğu açısından iki grup arasında (P<0.001) anlamlı farlılıklar izlendi. PAS pozitifliği hücredeki nötral müsin yoğunluğu hakkında bilgi verir. Yoğun inflamasyon, fibrozis ve goblet hücrelerinin yoğun olduğu hücrelerde PAS pozitifleşir. Endometriomalarda interstisiyel hemoraji ile birlikte kan ürünleri ve hemosiderin yüklü makrofajlar yoğun izlenir. Bu makrofajların içinde ikincil olarak extravaze kırmızı kan hücreleri, içinde glikolipid ve granüler kahverengi pigment içeren pseudoksantom hücrelerine dönüşür. İçindeki pigmentin çoğunluğu hemafuscin (ceroid) ve az miktarda hemosiderin içerir. Bu özel makrofajlar özellikle endometriomalarda tespit edilmiştir (67). Endometriomaların zemininde inflamasyon ve fibrozis olduğu için bu hücreler yoğun olarak bulunur (61). Bu nedenle endometriomalarda PAS pozitifliğinin yoğun olması gerekirken bu çalışmada endometriomalarda PAS pozitifliği yoğun izlenmedi. Bu hücrelerin yoğun olmamasının nedeni küçük boyutlardaki endometriomalarda kist içine yoğun kanama olmadığı için PAS pozitifliği hafif bulunabilir. Müsinöz kistadenomlarda PAS pozitifliği yoğun izlendi. Müsinöz kistadenomlarda goblet hücreleri yoğun olarak bulunur ve bol miktarda müsin salgılar. Bol miktarda bulunan müsin diğer bağ dokusu elemanlarının ve glikojenin artmasına neden olabilir. Endometriomaların zemininde inflamasyon proçesinin rol oynaması o bölgede makrofajların yoğun bir şekilde toplanmasına yol açmıştır. Endometriozis olgularında özellikle Bcl-2 pozitif makrofaj sayılarında artış görülmektedir. Aktif olan bu hücrelerin apopitozise direnç göstererek yaşamlarına devam etmeleri ektopik dokunun proliferasyonunda önemli bir etken olabilir (54).
Endometriomalarla normal over dokusunu karşılaştırdığımızda normal over dokusunda NSE, SYN, PGP9.5 düzeyleri endometriomalara göre daha yüksek izlendi (P<0.001).
Overde sempatik pleksustan gelen sinir lifleri ovarian damarlarla birlikte infindibulopelvik ligament içinde seyreder. Sinir lifleri çoğunlukla nonmiyelinizedir, ovarian artere eşlik eder ve ovarian hillusa girer. İnce terminalli lifler çoğunlukla küçük arter ve arterioller etrafında medullada, kortekste foliküller çevresinde bulunur. Adrenerjik sinir lifleri ve terminal sinir lifleri künt bir şekilde düz kas hücreleri ile birlikte kortikal stromada ve teka eksternada bulunur (46-49). Ovarian sempatik innervasyonun fizyolojisi net olarak bilinmemektedir. Foliküler maturasyon ve foliküllerin rüptüründe rol oynadığı gösterilmiştir (65). Buna ek olarak katekolaminler ovarian foliküller tarafından progesteron salınımını ve invitro ovarian stromadan androjen üretimini stimüle edebilirler. Katekolaminlerden noradrenalin, normal insan endometriumunda proliferatif dönemde ve endometrial karsinomlarda gösterilmiştir. Normal over dokusunda SYN, NSE, PGP9.5 düzeyleri folikül maturasyonunda ve ovulasyon esnasında foliküllerin rüptüründe rol oynadığı için yoğun bir şekilde bulunur. Endometriomalarda ovarian folikül sayısı ve ovarian rezerv azaldığı için yeterli sayıda folikül maturasyonu ve folikül rüptürü olmaması nedeniyle bu sinir lifleri azalmış olabilir. Ancak bazı çalışmalar endometriozisli kadınlarda endometriotik lezyonlarda PGP9.5 sinir liflerini tespit etmişlerdir (64, 65). İnsanlarda ve ratlarda endometriotik odaklarda duyusal ve sempatik sinir liflerine rastlanılmıştır (64). Özellikle ciddi bir şekilde dismenoresi olan kadınlarda peritoneal ve derin peritoneal endometrioziste PGP9.5 sinir lifleri bulunmuştur (64). Bir başka çalışmada derin infiltratif endometriozisli hastaların uterosakral ligamentlerindeki sinir liflerinde NSE, VIP,
NPY'e bakılmış, derin peritoneal endometriozisli hastaların grubunda sempatik (NPY) ve parasempatik (VIP) sinir liflerinin yoğun olduğu görülmüştür, NSE açısından anlamlı farklılık izlenmemiştir (64, 65). Derin peritoneal endometriozisli hastaların uterosakral ligamentlerinde sinir liflerinin artışı endometriozisin gelişmesi ve patolofizyolojisinde önemli bir rol oynayabilir (65). Bir çalışmada endometriozisli kadınların endometriumunda SYN ve NSE düzeylerine bakılmış ve nöroendokrin hücrelerin gland epitelinde nukleus çevresindeki sitoplazmada dağınık bir şekilde bulunmuş ve sekretuar fazda yoğunlukları proliferatif faza göre daha yüksek saptanmıştır (64, 65). Normal endometriuma sahip kontrol grubunda da proliferatif fazda nöroendokrin hücrelere rastlanmazken, sekretuar fazda minimal olarak bulunmuştur. Sekretuar fazda bu nöroendokrin hücrelerin endometriozisi olmayan kadınların endometriumunda bulunması implante olacak ovumun regüle olmasını sağladığı düşünülmektedir. Endometriozisli kadınlardaki nöroendokrin hücrelerin ağrı ve infertilite ile ilgili ilişkili olduğu düşünülmektedir. Bu çalışmada endometriomalarda nöroendokrin hücrelere rastlanmadı. Derin pelvik endometriozis, endometriozisli hastaların normal endometriumunda ve normal over dokusunda nöroendokrin hücrelerin bulunup endometriomalarda bulunmaması bize bu yer kaplayıcı oluşumların fonksiyonel over dokusunda basıya bağlı dekstrüksiyona neden olduğunu gösterebilir. Ayrıca sinir liflerinin yoğun olduğu bölgelerdeki lezyonlarda NSE, SYN, PGP9.5 pozitifliğinin fazla olması, ovarian endometriomalarda sinir liflerinin yoğun olmadığını ve endometriomaların çevre dokunun sinir liflerinden innerve olduğunu, kendine has bir sinir lifinin olmadığını gösterebilir.
Bu çalışmamızda normal over dokusuna oranla endometriomalarda p53 antikor yoğunluğu izlendi (P=0,025). H-score sistemi ile yapılan istatiksel hesaplamada yine endometriomalarda normal over dokusuna göre P53 antikorunda anlamlı yükseklik izlendi (P=0,019). Bu veriler endometriomalarda histolojik sapmaların olduğunu, zemininde neoplazm gelişebilecebileceğini ve neoplazm eğilimli bir hastalık olduğunu göstermektedir. Yapılan bir çalışmada endometriozisin berrak hücreli karsinom ve Ovarian endometrioid karsinom tiplerinde prekürsör olarak rol oynadığı gösterilmiştir (68, 69). Endometrioziste moleküler olaylar benign görünmesine rağmen sonradan gelişen oksidatif stress, inflamasyon ve genetik defektler (p53 mutasyonu, p53 ekspresyonu ) ovarian kanser oluşmasına sekonder neden olabilir (68, 69, 74). Yapılan başka bir çalışmada endometriozise sahip kadınlarda p53'ün kodon 72 parçasında meydana gelen varyasyonlar sonucunda özellikle arginin ve prolin aminoasitlerindeki değişimler sonucunda apopitozis mekanizmasının tetiklendiği gösterilmiştir (73). Bu mekanizmanın uyarılması ile endometriozisli kadınlarda neoplazm geliştiği düşünülmektedir. Bu çalışmada endometriomalardaki p53 antikor yoğunluğuna bakılırken ayrıca aynı overin tuba epitelinde de p53 antikor ekspresyonu tespit edildi. Literatür taraması yapıldığında p53 pozitifliği hızlı çoğalan, prekanseröz ve malignite riski taşıyan dokularda pozitiflik gösterirken normal dokularda pozitiflik saptanamamıştır ve tuba epitelinde de antikor pozitifliği lehine bir bulguya rastlanılmamıştır. Bu durum endometriomalı hastaların aynı taraf tuba epitelinde de prekanseröz bir zemin hazırlayabileceğini gösterebilir. Yapılan bir çalışmada ovarian endometriotik kistlerde anoploidi sıklığı artmıştır. 17. kromozom anöploidi in situ hidridizasyonda endometriotik dokularda bulunmuştur. PTEN tümör süpresör geni ve heterozigosite kaybı (LOH) endometriozisli olgularda çalışılmış ve soliter endometriozisde PTEN sıklığı %20, LOH ise %13 pozitif bulunmuştur. Bu sonuçlar ovarian endometrial kistlerin kromozomal ve genetik instabilite ile ilişkili olabileceği ve endometriozisin prekanseröz potansiyeli olduğunu gösterebilir (68, 69).
p53'ün endometriomalarda pozitifliği (P=0.019) prekanseröz bir lezyon olabileceğini ve endometriomalarda bozulmuş apopitozis mekanizmasını açıklayabilir. Ayrıca overin diğer yer kaplayıcı oluşumlarından olan endometriomaların diğer yer kaplayıcı kitlelerden farklı olarak p53 pozitifliğinin olması overde basıya bağlı hasar sonucu malignite gelişmediğini göstermiştir. Bu da endometrioma etyolojisinde rol oynayan faktörlerin malignite oluşumuna yol açabileceğini düşündürmektedir.
Bu çalışma bize endometriomaların prekanseröz bir patolojisi olduğunu göstermiş, ayrıca sadece endometriozisli hastaların aynı taraf tuba epitelinde de p53 pozitifliği saptanması endometriomaların tuba epitelinde de prekanseröz bir zemin hazırlayabileceğini düşündürmüştür. Bu konunun daha kapsamlı olarak ele alınması gerekir.