Diabetes mellitus (DM) toplumda en sık görülen kronik hastalıklardan biridir ve komplikasyonları ciddi morbiditeye neden olarak yaşam kalitesini etkilemektedir. Son 20 yılda tüm dünyada DM prevalansı dramatik olarak artmıştır. 2009 yılında tüm dünyadaki diyabet nüfusu 285 milyon iken, bu sayının 2030 yılında 438 milyona ulaşması beklenmektedir (2). Ülkemizde yapılan TURDEP-II çalışmasında, diyabet sıklığının % 13,7 olduğu saptanmıştır (18).
Diyabet, modern toplumlarda kronik böbrek yetmezliğinin en önemli nedenleri arasında yer almakta olup, diyabetik nefropati (DN), hastaların yaşam kalitesini bozan en önemli komplikasyonlardan birisidir. Nefropati geliştikten sonra böbrek işlevlerinin azalma süreci hastalar arasında değişkenlik göstermekte olup, kan basıncı, glisemi düzeyinin kontrolü gibi değişkenlerden etkilenmektedir. Başlıca glomerüler hiperfiltrasyon evresi, normoalbuminürik evre (sessiz evre), mikroalbüminüri evresi, makroalbüminüri evresi ve son dönem böbrek yetmezliği olmak üzere evreler halinde ilerleyen nefropatinin, erken dönemde saptanarak gelişiminin engellenmesi büyük bir önem taşımaktadır.
Diyabetik nefropati patogenezinde hemodinamik, genetik, metabolik faktörler ve fibrozis gelişimi ile ilişkili çeşitli sitokin ve büyüme faktörlerinin rolü ileri sürülmüştür (182). Mikroalbuminüri, diyabetik nefropatide ilerleyici renal işlev kaybı için temel risk faktörü olup, proteinüri ve renal yetmezliğe ilerlemede ilk basamaktır, ayrıca nefropatide geri döndürülebilir son evre olması nedeni ile de büyük bir önemi vardır (183). Diyabetik nefropati tanısında idrar albumin düzeyi en önemli parametredir (61). İdrar albumin miktarının 30-300 mg/gün, 20-199 µg/dakika veya 30-300 mg/g kreatinin arasında ölçülmesi mikroalbuminüri olarak tanımlanırken; daha yüksek düzeyler makroalbuminüri (klinik albuminüri, aşikar nefropati) olarak adlandırılmaktadır (61). Tip 1 DM'li hastalarda yaklaşık 15 yıllık süreç sonunda % 20-30 oranında mikroalbuminüri gelişirken, hastaların yarısından azında da belirgin nefropati gelişmektedir. Tip 2 diyabetli hastalarda ise, tanıdan yaklaşık 10 yıl sonrası için bildirilen mikroalbuminüri görülme sıklığı % 25-40 dır (184, 185).
Diyabetik nefropati, son dönem böbrek yetersizliğine yol açan en önemli neden olup, ülkemizde de Türk Nefroloji Derneği’nin 2009 verilerine göre, diyaliz hastaları arasında diyabet % 35 lik bir oran ile SDBY nedenleri arasında birinci sırada yer almaktadır (186, 187).
75
Bu çalışmada, diyabetik nefropati gelişimi için belirteç olabilecek parametrelerin, özellikle FGF-23’ün araştırılması amaçlandı. Çalışmaya, nefropatisi olmayan 60 ve diyabetik nefropati tanısı bulunan 60 olmak üzere, toplam 120 tip 2 diyabet hastası dahil edildi. Nefropatisi bulunan hastaların % 60'ının (n:36) erken dönem nefropati, % 40'ının (n:24) ileri dönem nefropati olduğu saptandı. Olgular, demografik veriler, vücut ölçümleri ve özellikle nefropati ile ilişkili olan laboratuvar parametreleri açısından karşılaştırılarak, FGF-23’ün rolü değerlendirildi.
Literatür verilerinde, obezitenin glomerüler lipid depolanmasına bağlı lipid ile indüklenen nefropatiye yol açtığı, ayrıca viseral obezitenin özellikle diyabetik hastalarda insülin direncinde ve kan basıncı kontrolünde ciddi sorunlar yaratarak kötü kontrollü diyabete neden olduğu bildirilmiştir (188). Bu çalışmada yer alan olgular, BMI'e göre değerlendirildiğinde, hafif kilolu oldukları (31.3 ± 5.1 kg/m²), gruplar arasındaki dağılıma bakıldığında ise istatistiksel bir anlamlılık taşımasa da diyabetik nefropatisi bulunan grubun daha kilolu (32.0 ± 5.3 kg/m²) olduğu izlendi. Ayrıca, bel çevresi ve BÇ/KÇ oranı, nefropatili olgularda nefropatisi bulunmayan olgulara kıyasla anlamlı derecede yüksekti (sırası ile 106.1 ± 12.3 cm, p=0.018 ve 0.944 ± 0.06, p=0.010). Bu veri, kötü kontrollü diyabetin bir sonucu olarak nefropati gelişiminde, viseral obezitenin önemini vurgulaması açısından literatür verileri ile uyumludur (188, 189). Ancak yapılan değerlendirmede, FGF-23 ile BMI ya da BÇ/KÇ arasında anlamlı bir ilişki bulunmadı.
Anemi, diyabetin çeşitli komplikasyonlarına eşlik etmekte olup, etiyolojisinde birçok faktör rol oynamaktadır (190). Yapılan çalışmalarda, nefropatisi olan diyabetik hastalarda, anemi gelişme oranının, nefropatisi olmayan diyabetik hastalardan 4 kat kadar fazla olduğu belirtilmektedir (191-193). Çalışmamızda, anemi ile ilişkilendirilen parametrelerden eritrosit sayısı ve hematokrit değerleri, nefropati tanılı olgularda nefropati saptanmayan olgulara kıyasla anlamlı derecede düşüktü (sırasıyla p=0.030, p=0.030). Nefropati tanısı olan olguların hemoglobin değeri ise, nefropatisi bulunmayan olgulara kıyasla daha düşük olmakla birlikte, bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (sırasıyla 12.6 ± 1.9 ve 13.2 ± 1.4). Ancak WHO tarafından, hemoblobin değerlerinde anemi sınırı olarak sırası ile kadın ve erkekler için kabul edilen değerler olan 12.0 g/dL ve 13.0 g/dL esas alındığında, nefropatisi bulunmayan diyabetik hastalarda anemi görülme oranı % 25 iken, nefropatisi bulunan olgularda bu oran % 44 olarak belirlendi. Nefropati grubunda, anemi bulunan olguların % 67’si ise ileri evre nefropatili olgulardan oluşmaktaydı. Bu durum, nefropati ile ilişkili eritropoetin sentez eksikliğinin bir sonucu olarak öngörülebilir bir veri idi.
76
Diyabetik nefropati olgularında referans değerleri içinde olmasına rağmen, anlamlı derecede daha yüksek olan lökosit düzeyleri ise, bu olgularda mevcut olan sistemik enflamasyonun bir göstergesi olarak değerlendirildi. Benzer bulguların elde edildiği bazı çalışmalarda, bu farklılık leptinin lökosit proliferasyon ve diferansiasyonuna olan etkisi ile ilişkilendirilmiştir. Araştırmacılar lökosit sayısındaki artışın, kortizol ve insülin düzeylerindeki değişimlerle ilişkili olabileceğini de belirtmektedirler (194). Çalışmamızda, nefropati grubundaki CRP düzeylerinin, nefropatisi bulunmayan gruba kıyasla anlamlı derecede yüksek olması da lökosit sayısındaki artış ile uyumlu idi. CRP düzeylerinin tüm gruplarda referans değerleri içinde bulunması nedeni ile, bu olgularda inflamatuar yanıtın değerlendirilmesinde hsCRP düzeylerinin takip edilmesinin daha yararlı olabileceği görüşündeyiz.
Kötü kontrollü diyabet ile, nefropati gelişme riski arasındaki ilişki uzun yıllardır bilinmektedir. Hiperglisemi başlıca glikozilasyon ürünleri, protein kinaz C aktivasyonu ve aldoz redüktaz yolundaki artış ile nefropati gelişiminde etkili olmaktadır (44). Bu konu ile ilişkili olarak, Tip 1 DM tanılı 1441 hastanın takip edildiği DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) çalışmasında, 6.5 yıllık takip sürecinde, konvansiyonel tedavi alan grupta HbA1c düzeyi % 9.1, yoğun tedavi alan grupta ise %7.2 olarak belirtilmektedir. Olgularda yoğun insülin tedavisi ile, mikroalbuminüri için risk %39, aşikar proteinüri için risk %54 oranında azalmıştır (195). UKPDS (UK Prospective Diabetes Study Group) çalışmasında ise Tip 2 diyabetli hastalarda sıkı kan şekeri kontrolü ile mikroalbuminüri düzeylerinde %33, 12 yıl boyunca kreatinin değerleri iki katına ulaşan hasta sayısında ise %74 oranında azalma elde edilmiştir (196). Bu çalışmalar, sıkı kan glikozu kontrolü ile, nefropati gelişimi ve progresyonunun geciktirilebileceğini göstermektedir.
Nefropati gelişiminde hiperglisemi gerekli bir koşul olmakla birlikte, yeterli olmadığına ilişkin bilgiler de bulunmakta olup, benzer glukoz kontrolüne rağmen, nefropati gelişimi olgular arasında büyük bir değişkenlik gösterebilmektedir (44, 197). Bu çalışmada, diyabetik nefropati tanılı olguların AKŞ ve HbA1c değerleri, nefropati bulunmayan olgulara kıyasla anlamlı derecede yüksek bulundu (sırasıyla 143 ± 59.5 mg/dL, p=0.001; 6.9 ± 1.8 %, p=0.017). Bu durum, kötü kontrollü diyabetik hastalarda nefropati gelişme olasılığının daha yüksek olması ile uyumludur.
Yapılan istatistiksel değerlendirmede, diyabet takibinde kullanılmakta olan HbA1c ile, diyabetik nefropati patogenezinde rolü olduğu belirtilen FGF-23 düzeyleri arasında pozitif bir korelasyon saptandı (r=0.376, p=0.001). Ancak literatür taramasında bu konuya vurguda bulunan herhangi bir çalışmaya rastlanmadı. Gliokside proteinlerin diyabetik nefropati
77
patogenezindeki rolü bilinmektedir. Etki mekanizması tam olarak aydınlığa kavuşmamakla birlikte, FGF-23 ile HbA1c arasındaki ilişki, kötü kontrol edilen diyabette gelişen gliokside proteinlerin ve reaktif oksijen ürünlerinin FGF-23, kofaktörleri, reseptörleri üzerinde de etkili olabileceğini akla getirmektedir. Ancak bu konunun daha geniş kapsamlı çalışmalarla aydınlatılması gerektiği görüşündeyiz.
Alkole bağlı olmayan karaciğer yağlanması ve steatohepatit, Tip 2 diyabetin sık görülen komplikasyonları arasında yer almaktadır. Bu nedenle hasta takibinde karaciğer enzimleri de önemli bir yere sahiptir. Çalışmada yer alan olguların, karaciğer işlevlerine yönelik parametreler karşılaştırıldığında, transaminaz değerlerinde anlamlı bir farklılık saptanmamakla birlikte, nefropati grubunda alkalen fosfataz düzeylerinin daha yüksek, albümin düzeylerinin ise daha düşük olduğu görüldü. Bilindiği gibi, serumda alkalen fosfatazın en önemli kaynakları karaciğer ve kemik dokusudur. Total ALP düzeylerinde, obesite, insülin direnci, yağlı karaciğer ve hepatosteatozise bağlı olarak artış gelişebilmektedir. Ayrıca, çeşitli çalışmalarda, yüksek ALP düzeyleri mortalite ve kardiyovasküler nedenlere bağlı hastane yatışları ile ilişkilendirilmekte, ALP’nin vasküler kalsifikasyonda rol aldığı belirtilmektedir (198-200). Lowrie ve Lew 12.000 hemodiyaliz hastasında, Foley ve arkadaşları da son dönem böbrek yetmezliği tedavisine başlayan 433 hastada yaptıkları çalışmalarda, yüksek ALP düzeylerinin önemli bir mortalite göstergesi olduğunu saptamışlardır (201, 202). Olgularımızda karaciğer işlevlerini etkileyecek spesifik bir hastalık bulunmamakla birlikte, diyabetik nefropatide saptanan grupta ALP yüksekliğinin doku kökenini aydınlatmak üzere, kemik alkalen fosfataz ölçümünün gerekli olduğu görüşündeyiz. Bunun yanı sıra, diyabetik nefropati bulunan olgularda saptanan alkalen fosfataz yüksekliği ile uyumlu olarak, PTH düzeylerinin de yüksek olması, bu olgularda olası bir sekonder hiperparatiroidinin sonucu olarak değerlendirildi.
Karaciğer sentez kapasitesinin de bir göstergesi olan albumin düzeyleri, nefropati olgularında nefropatisi bulunmayanlara kıyasla anlamlı derecede daha düşük idi. Bununla birlikte, nefropatik grup için belirlenen ortalama değer (4.3 ± 0.4) hipoalbuminemi sınırı olan 3.8 g/dL’nin üzerinde idi. Hipoalbuminemi, karaciğerin yüksek sentez kapasitesine rağmen (25 g/gün), nefrotik sınırda proteinürisi bulunan diyabetik nefropati olgularında beklenen bir bulgudur (203). Ancak çalışmamızda son dönem böbrek yetmezliği olan olgular yer almadığından, albümin değerlerinde saptanan düşüklük hipoalbuminemi düzeyinde değildi. Diyabete bağlı böbrek hasarının progresyonunda, hiperglisemi ve hipertansiyon iki temel faktördür. Yüksek LDL-kolesterol ve trigliserid düzeyleri yanı sıra, düşük HDL-kolesterol ile
78
karakterize olabilen dislipideminin, Tip 2 diyabette görülen makrovasküler komplikasyonların gelişiminde önemli bir rolü olduğu bilinmektedir. Ancak bu parametrelerin nefropati gibi mikrovasküler komplikasyonlardaki etkileri konusunda henüz bir görüş birliği bulunmamaktadır (204, 205). Bu konuda yapılmış olan çalışmaların değerlendirildiği bir derlemede, hiperlipideminin GFR düşme hızı, albuminüri progresyonu ve nefropati ile ilişkili olduğu ve bu durumun koagülasyon-fibrinolitik sistem, membran geçirgenliğinde değişiklik, endotel hasarı ve aterosklerozdaki artışa bağlı olabileceği ifade edilmiştir (206). Bazı yayınlarda plazma lipid profilinde, nefropati evrelerine bağlı farklı değişiklikler olduğu belirtilmektedir (207). Uzun süreli glukoz yüksekliği endotel hasarına bağlı olarak lipoprotein lipaz işlevini azaltıp yüksek trigliserid, düşük HDL-Kol düzeylerine yol açmaktadır. Belirgin diyabetik nefropatide, hipoproteinemi LDL-Kol yüksekliğinde rol alırken, böbrek yetmezliğinde artık lipoproteinler yükselmekte, HDL-Kol ve LDL-Kol düzeyleri düşmektedir (207). 2010 yılında ADA tarafından yayınlanan standartta, diyabetik hastalarda hedeflenen lipid değerleri LDL-Kol için <100 mg/dL, HDL-Kol için erkeklerde >40 mg/dL, kadınlarda >50 mg/dL, trigliserid için <150 mg/dL, non-HDL-Kol içinse <130 mg/dL olarak belirtilmektedir (208). Çalışmamızda nefropati gelişmiş ya da gelişmemiş tüm olgularda, LDL-kolesterol, trigliserid düzeyleri bu değerlerin üzerinde idi. Gruplar arasında anlamlı bir farklılık bulunmamakla birlikte, nefropatili grupta trigliserid düzeylerinin daha yüksek olduğu gözlendi. HDL-Kol ise cinsiyet ayırımı yapılmadan değerlendirildiğinde nefropati tanısı alan grupta anlamlı derecede daha düşüktü (nefropatisiz ve nefropatili grupta sırası ile 46.5 ± 10.5 ve 40.5 ± 16.0 mg/dL, p<0.001). Diyabetik nefropatide HDL-Kol düzeylerindeki azalmada inflamatuar yanıta bağlı olarak Apo A1’in Serum amiloid A ile yer değiştirmesi etkili olmuş olabilir. Bu değişiklik kolesterolün periferik dokulardan taşınmasını olumsuz yönde etkilemekte, kalitatif ve kantitatif olarak HDL işlev kusuruna neden olmaktadır. HDL’de oksidasyona bağlı oluşan değişiklikler de, antienflamatuar etkilerini bozmakta ve proinflamatuar bir yapı kazanmasına neden olmaktadır (207). HDL-Kol düzeyleri, cinsiyet dikkate alınarak değerlendirildiğinde, nefropatisi olan kadınlarda olmayanlara kıyasla değerlerin anlamlı derecede düşük olduğu görüldü (sırası ile 42,5 ± 17 ve 50,0 ± 14 mg/dL, p=0,001). Erkeklerde ise nefropati tanısı olan grupta değerler daha düşük olmakla birlikte, anlamlı bir farklılık saptanmadı (sırası ile 39,0 ± 15 ve 43,5 ± 9 mg/dL, p=0,131 ). Bu veri, sadece erkek hastalarda HDL-kol değerlerindeki düşüklüğün nefropati progresyonunda anlamlı olduğunu savunan Hanai ve arkadaşlarının çalışması ile uyumlu değil gibi görünmektedir. Ancak bu çalışmada olguların 4-5 yıl gibi bir süreçte takip edildikleri ve bazal değerlerden olan sapmanın hesaplandığı dikkate alındığında, bir uyumsuzluktan söz etmek
79
doğru olmayacaktır. Ayrıca çalışmaya dahil edilen kadınların çalışma süresince daha yüksek oranda lipid düşürücü ilaç kullanmış olması da bu sonuçları etkilemiş olabilir (205). Toth ve ark. geniş bir seride yaptıkları çalışmada, HDL-Kol düzeylerindeki 1 mg/dL artışın mikrovasküler komplikasyonlarda % 0.5 gibi anlamlı bir düzeyde azalmaya neden olduğunu saptamışlardır. Aynı çalışmada HDL-Kol için hedef değerlere ulaşan hastalarda, mikrovasküler komplikasyonların gelişme riski % 10.5 oranında düşük saptanmıştır. Bu nedenle diyabet takibinde sadece LDL-Kol düzeylerinin değil, HDL-Kol düzeylerinin de dikkate alınması gerektiği belirtilmiştir. Zoppini ve ark.’da yaklaşık 5 yıl süreyle takip ettikleri 979 diyabet hastasında, yüksek trigliserid/HDL-Kol oranı ile mikrovasküler komplikasyon gelişimi arasında anlamlı bir ilişki saptamışlardır (209).
Olgularda HDL-Kol ile FGF-23 arasında bir korelasyon varlığı araştırıldığında ise, güçlü olmamakla birlikte negatif yöndeki bir korelasyon varlığı söz konusuydu (r=-0.247, p=0.031). Elde edilen veriler dikkate alındığında, lipid parametrelerinin nefropati progresyonundaki rolünü ve nefropati süreçlerindeki değişimlerini değerlendirmek için hastaların uzun süre takip edilerek bir sonuca ulaşılmasının daha doğru olacağı görüşündeyiz.
Olguların böbrek fonksiyon testleri değerlendirildiğinde, beklenen bir bulgu olarak diyabetik nefropatili grupta kan üre ve kreatinin düzeyleri nefropatisi bulunmayan gruba kıyasla anlamlı derecede yüksek idi (sırayla 59.5 ± 44.5 ve 35.0 ± 17.0 mg/dL, p<0.001; 1.48 ± 0.79 ve 0.91 ± 0.51 mg/dL, p<0.001).
Klinikte diyabetik nefropati gelişiminin takibinde idrarla protein kaybı (mikroalbuminüri) kılavuz olarak kullanılmaktadır. Ek olarak eGFR ve kan basıncı artışının takibi de nefropati gelişiminin takibinde yararlanılan parametreler arasındadır (210). Çalışmamızda, MDRD formülü ile hesaplanan eGFR değerleri nefropatili grupta nefropatisi olmayanlara kıyasla anlamlı derecede düşüktü. Nefropatili grupta, ileri evredeki hastaların eGFR değeri daha düşük olmakla birlikte, başlangıç evresindeki hastalar ile olan farklılık anlamlı düzeyde değildi (nefropatisiz grup, erken evre nefropati ve ileri evre nefropatide sırası ile 74.04 ± 22.90, 53.36 ± 26.08, 38.80 ± 26.32 ml/dk/1,73 m2
). eGFR ile, diyabetik nefropatinin erken bir göstergesi olup olmadığını araştırdığımız FGF-23 arasında anlamlı bir korelasyon mevcut değildi. Ancak, eGFR ile FGF-23 arasındaki ilişkinin ancak ileri evre böbrek hasarında (evre 3-5) ortaya çıktığını belirten Ix ve arkadaşlarının bulgularına benzer şekilde, ileri evre nefropatili olgularda eGFR ile FGF-23 arasında anlamlı bir korelasyon saptandı (r=-0.49, p=0.039) (211). Bu veri, eGFR’nin böbrek hasarının derecesi hakkında, erken evrede yol gösterici olmayacağı şeklinde değerlendirildi.
80
Nielsen ve ark., tip 2 diyabet tanılı 177 hastayı yaklaşık 3.5 yıl takip ederek gerçekleştirdikleri bir çalışma sonucunda, plazma FGF-23’ün eGFR’de bir azalmanın göstergesi olarak kabul edilemeyeceğini belirtmişlerdir (212). Bu konuya ilişkin olarak FGF-23’ün nefropatide bağımsız bir prognostik gösterge olabileceğini de belirten çeşitli çalışmalar bulunmakla birlikte henüz bir fikir birliği bulunmamakta ve kapsamlı çalışmalara ihtiyaç duyulduğu belirtilmektedir (213, 214).
Çalışmamızda nefropatinin önemli göstergeleri olarak, idrar protein atılımı, idrar mikroalbumin (MAU) düzeyi ile Pro/Cre ve MAU/Cre oranları nefropatili olgularda, nefropatisi bulunmayan olgulara kıyasla anlamlı derecede yüksek idi (sırasıyla p<0.001, p<0.001, p<0.001, p<0.001). 24 saatlik idrar örneğinin hasta için toplama güçlüğü ve bu nedenle oluşabilecek hatalı sonuçları engellemek amacı ile değerler spot idrar örneklerinde kreatinin değerlerine orantılanarak hesaplanmıştır. Bu ölçüm şekli Kidney Disease Outcome Quality Initiative Clinical Practice tarafından onaylanmış olmakla birlikte, mikroalbuminurinin daha yüksek miktarda saptanmasına neden olabileceği de belirtilmektedir (215).
Ayrıca, yapılan değerlendirmede mikroalbuminuri gelişimi ile yüksek HbA1c değişkenliği arasında korelasyon varlığını destekleyen çalışmalara benzer şekilde, glukoz ve HbA1c ile MAU/Cre arasında pozitif yönde bir korelasyon saptandı (glukoz ve HbA1c için sırası ile r=0.218, p=0.017; r=0.203, p=0.026) (215, 216). Ancak bu ilişkinin, hastalardaki HbA1c değişkenliği dikkate alınarak, daha geniş gruplarda incelenmesi ile daha anlamlı bir korelasyon bulunabileceği görüşündeyiz.
Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda, serum kalsiyum, fosfor düzeylerindeki değişiklikler, artmış sekonder hiperparatiroidi riski, kemik anormallikleri, kardiyovasküler hastalık ve ölüm ile ilişkilidir (217). Diyabetik nefropatide de, diğer böbrek yetmezliği nedenlerinde görüldüğü gibi kalsiyum, fosfor düzeyleri ve kalsiyum-fosfor dengesini sağlayan hormonlarda değişiklikler gözlenmektedir.
Böbrek, 25(OH)2D’yi, 1,25(OH)2D vitaminine çeviren temel organdır. Böbrek hasarı
ilerledikçe 1,25(OH)2D sentezi için gerekli olan 1-alfa hidroksilazın baskılanması,
1,25(OH)2D yıkımında rol alan 24-hidroksilaz aktivitesindeki artışın da etkisi ile 1,25(OH)2D
vitamin düzeyleri azalmaktadır. Azalan 1,25(OH)2D vitamini ile ilişkili olarak, plazma
kalsiyum düzeylerinde düşme, bunlardan bağımsız olarak fosfor retansiyonu, PTH sekresyonunda artış saptanmaktadır. Artan PTH düzeyleri ile serum kalsiyum düzeyi yükseltilmeye çalışılırken, fosfatüri aracılığı ile de serum fosfor düzeyleri düşürülmeye
81
çalışılmaktadır (218, 219). Böbrek yetmezliğinin seyri sırasında ilk nefronun harabiyeti ile birlikte hiperparatiroidi başlamakta ve böbrek yetmezliğinin evresine göre, değişik düzeylere ulaşabilmektedir. 612 diyaliz hastasının serum PTH seviyelerinin ölçüldüğü bir çalışmada, hastaların %50’sinde PTH değerlerinin normalin 3 katından yüksek olduğu bulunmuştur (220). Serum PTH seviyesindeki artışa paralel olarak, hastaların böbrek işlevleri bozuldukça, fraksiyone fosfor atılımı da artmaktadır (221, 222).
Bu çalışmada yer alan olgular, Ca, Pi düzeyleri açısından incelendiğinde, kan Ca, Pi ile idrar
fosfor düzeylerinin diyabetik nefropatisi bulunan ve nefropati gelişmemiş olgular arasında anlamlı farklılık göstermediği saptanmıştır. Benzer olarak, erken ve ileri evre nefropatide de Ca ve Pi açısından anlamlı farklılık bulunmamıştır. Ancak, fraksiyone fosfor atılımının (FeP)
nefropatili grupta anlamlı derecede yüksek olduğu saptanmıştır (p<0.001). Ayrıca, FeP’nin ileri evre nefropatili olgularda, erken evre nefropatili olgulara kıyasla anlamı derecede yüksek olduğu görülmüştür (p=0.012). FeP değerinin gruplar arasında taşıdığı anlamlı farklılık, diyabetik nefropati tanısında ve evrelemesinde önemli bir parametre olduğunu düşündürmekle birlikte, tartışılabilir. Çünkü idrar ile fosfor atılımı, sadece glomerüler ve tubuler işlevlerin bütünlüğüne değil, diyetle alınan fosfat miktarı, fosfatürik hormonlar olan FGF-23 ve PTH’ın serum düzeyleri, renal Klotho içeriğine bağlı olarak değişebilmektedir (223).
Kalsiyum, fosfor yanısıra, bu iki elementin metabolizmasında rol alan hormonlar değerlendirildiğinde, nefropati tanısı olan grupta ölçülen PTH değerleri, nefropati bulunmayan gruba kıyasla anlamlı derecede yüksek idi. PTH düzeyleri, erken evre nefropati ile ileri evre nefropati arasında anlamlı bir farklılık göstermese de, ileri evre nefropati olgularında belirgin derecede daha yüksek idi. Ayrıca, nefropati alt gruplarının her birinde de, PTH düzeyleri nefropati bulunmayan olgulara kıyasla anlamlı derecede yüksek idi (sırasıyla p=0.011, p=0.003). Bilindiği gibi, PTH düzeylerindeki yükselme, böbrek işlevlerinin azaldığı durumlarda bozulan mineral metabolizmasının ilk göstergesi olarak kabul edilmektedir. Ancak, intakt PTH düzeylerindeki yükselme glomerüler filtrasyon hızının 60 mL/dk/1,73 m2
nin altına düşmesi ile ortaya çıkmaktadır. (211).
Çalışmamızda beklenen bir bulgu olarak, PTH düzeyleri ile eGFR arasında güçlü bir negatif korelasyon mevcuttu (r=-0.515, p<0.001).
Her ikisinin de fosfatürik etkilere sahip olması ile açıklanabilecek bir sonuç olarak, PTH ile FGF-23 arasında pozitif korelasyon mevcuttu (r=0.283, p<0.001).
Kalsiyum, fosfor metabolizması ile ilişkili bir hormon olarak da işlev gören D vitamininin, diyabetik nefropatideki rolüne ilişkin birçok çalışma bulunmaktadır. Deneysel çalışmalarda D
82
vitamininin insülin salınımını etkilediği ve -adacık hücrelerinin yıkımını yavaşlattığı gösterilmiştir. Ayrıca insülin reseptör geninde, D vitamini reseptör geni için bir DNA yanıt elementi tanımlanmıştır (210). D vitamininin glukoz seviyelerini düzenleyici rolünün osteokalsin aracılığı ile gerçekleşebileceği de belirtilmektedir (224). D vitamininin bu etkilerine bağlı olarak, iyi bir glukoz kontrolü ile nefropati gelişiminin engellenebileceği öngörülebilir; ancak D vitamini preparatlarının erken böbrek hasarındaki etkisi henüz değerlendirilmemiştir. Diyaliz ve evre 2-5 kronik böbrek hastalarında ise, D vitamininin kalsiyum, fosfor ve PTH’dan bağımsız olarak yaşam beklentisinin bir göstergesi olduğu