Kanser, transforme olmuş hücre klonlarının çoğalması ve yayılması ile ortaya çıkar. Tümör immünolojisinin ilgilendiği konular arasında, transforme hücrelerin antijenik özellikleri, tümör hücrelerine karsı konağın immün cevabı, malign hücrelerin büyümesinin konaktaki immünolojik sonuçları, immün sistemin tümör hücrelerini tanımasında ve tümör hücrelerinin eradikasyonunda rol alan mekanizmalar yer almaktadır (67).
Kazanılmış bağışıklık sisteminin temel fonksiyonları arasında transforme olmuş hücrelerin büyümesini engellemek ya da zararlı hale gelmeden bunları yok etmek vardır. Bu işleme “kanserin immüngözetimi (cancer immunosurveillance)” adı verilir. Kanserin immüngözetimi kavramı, ilk olarak, 1909 yılında Ehrlich insan vücudunda sürekli olarak transforme hücreler oluştuğunu fakat bu hücrelerin immün sistem tarafından eradike edildiğini öne sürmesiyle ortaya çıkmıştır. 20.yy.’ın ortalarında yapılan deneyler immün sistemin tümör hücrelerini yok ettiğini göstermiştir. Geliştirilen modeller ve yapılan çalışmalardan elde edilen bulgular sonucunda Burnet ve Thomas adlı araştırmacılar immüngözetimin temel mekanizmalarını belirlemişlerdir. Fakat 1990’lı yıllarda yapılan çalışmalarda immün sisteminin tümörlere karşı zayıf ve yetersiz kalabildiğini göstermiştir (68-70).
Son yılarda fareler üzerinde yapılan çalışmalar, immün sistemin kansere karşı konağı koruyucu etkisinin yanısıra tümör oluşumuna yardım edici işlevlerinin de olduğunu göstermiştir. Bu nedenle, “kanserin immüngözetimi” terimiyle kastedilen işlevlerin immün sistemin kanserle ilişkili işlevlerini tam olarak tanımlamadığı ve yetersiz kaldığı düşünülmektedir. Bunun yerine “kanserin immündüzenlenmesi (cancer immunoediting)” tanımının kullanılması önerilmektedir. Kanserin immündüzenlenmesi tanımı; immün sistemin hem kanser oluşumunu engelleyici hem de neoplastik hastalığı şekillendiren ikili işlevini içermektedir. İmmün sistem, bazı tümörlerin oluşumunu tam olarak engellerken, bazı tümörlerde korumasız kalmakta, immünolojik anerji ya da tolerans oluşumuna neden olmaktadır (71,72).
Tümör immunoediting hipotezine göre konakçı immun sistem elemanları ile tümör hücreleri arasındaki etkileşim üç fazda incelenir. İlk faz olan eliminasyon fazında, konakçıya
ait immun sistem hücreleri, konakçıda gelişen transforme olmuş tümör hücre klonlarını tanıyarak ortada kaldırır. Denge (‘Equilibrium’) fazında ise tümör hücrelerinin hepsi ortadan kaldırılamaz. Tümör hücreleriyle, konakçıya ait immun hücreler bir denge halinde dokuda yer alır. Kaçış (‘escape’) fazında ise, tümör hücreleri immun sistem tarafından tanınsa da immun gözetim mekanizmaları tümör oluşumunu engelleyemez ve tümör hücreleri hızla çoğalmaya başlar. Hızla çoğalan tümör hücreleri, ek özellikler kazanarak invazyon ve metastaz yapabilme yeteneği kazanır.
3.1. Tümör Antijenleri
Tümörler, immün sistem tarafından tanınma olasılığı bulunan birçok molekülü yüzeylerinde bulundururlar. İmmün sistemin yanıt verdiği antijenlerin belirlenmesi tümör immünolojisinde en fazla ilgilenilen alanlardan biridir. Bu tür antijenlere “tümör antijenleri” adı verilir. Tümör antijenlerinin sınıflandırmaları daha önce antijenlerin ekspresyon paternlerine göre yapılırdı. Tümörlerde eksprese olup normal dokularda bulunmayan antijenler, “Tümöre Özgül Antijenler (Tumor-specific Antigens, TSA)” olarak adlandırılırdı. Bu antijenlerden bazıları tek bir tümörde eksprese olurken bazıları birkaç farklı tümörde saptanabilir. Buna karşın tümörün yanısıra normal hücrelerde de görülen tümör antijenlerine “Tümörle İlişkili Antijenler (Tumor Associated Antigens, TAA)” denilirdi. Birçok durumda bu antijenler normalde hücrelerde eksprese olan ama malign dönüşümle beraber bu ekspresyonları artan veya aberan hale gelen antijenlerdir.
Tümör antijenlerinin modern sınıflandırılması, antijenin yapısı ve kaynağı ile ilgilidir. Günümüzde tümör antijenleri aşağıda belirtildiği gruplarda incelenmektedir:
• Mutasyona uğramış konak proteinleri (melanomda sitotoksik T hücreleri tarafından tanınan antijenler);
• Onkogen ya da tümör baskılayıcı gen ürünleri (KML de p210, meme kanserinde her- 2/neu);
• Birçok normal dokuda suskun olan gen ürünleri (normalde testis ve plasentada bulunan MAGE, BAGE, GAGE proteinleri melanomda ve birçok karsinomda eksprese olur);
• Konağın kendine ait ama çok aşırı ekprese olan gen ürünleri (tirozinaz, gp100, MART melanomda);
ilişkili lenfomada EBNA-1 protein);
• Onkofetal antijenler (karsinoembriyonik antijen, alfa fetoprotein bir çok tümörde ve yangısal olaylarda);
• Glikolipid ve glikoproteinler (melanomda GM2, GD2),
• Normalde dokunun köken aldığı hücrede bulunan diferansiyasyon antijenleri (prostat spesifik antijen, lenfosit markerları B hücrede CD10, CD20, Ig idiyotipleri)
3.2. Tümöre Karşı İmmun Yanıt
Tümörler herhangi bir çekirdekli hücreden köken alabilir. Tüm çekirdekli hücreler de MHC sınıf I moleküllerini eksprese ederler dolayısıyla tümör antijenlerini sunabilirler. Ancak T hücresinde özgül yanıt oluşabilmesi için mutlak ikinci bir sinyale yani ko-stimülasyona ihtiyaç vardır. Oysa tümör hücreleri yüzeylerinde bu ko-stimülatör molekülleri bulundurmazlar. Bunun yanı sıra, tümör hücreleri, T hücre aktivasyonunda yardımcı etki oluşmasında aracılık edecek MHC sınıf II moleküllerini de yüzeylerinde bulundurmazlar. Bu nedenle genellikle, konağın antijen sunan hücreleri (ASH) tümör hücrelerini ya da antijenlerini aldıktan sonra yüzeylerinde sunarlar ve CTL cevabı bunların ASH üzerinde tanınmasıyla meydana gelir. Ancak bu cevap genellikle zayıf ve yetersizdir. Çünkü tümör antijenleri zayıf immünojenik antijenlerdir. Konağın kendi antijenlerinden çok az farklılık gösterirler.
Makrofajların tümör immünitesinde önemli bir rolü vardır. Antijen Sunucu Hücreler olarak görev yaparak tümür hücrelerinin lizisinde rol alan efektör mekanizmaları uyarırlar. Makrofajlar MHC Sınıf II molekülleri ile tümör antijenlerini Th1 hücrelere sunarlar. Makrofajlar, Th1 hücrelerinden salınan INF-γ, granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktör (GM-CSF), TNF, IL-4 gibi Makrofaj Aktive Edici Faktörler (MAF) ile aktive olur. TNF, NO, O2, proteazlar gibi inflamatuvar mediyatörlerin ortama salınmasıyla tümör hücreleri sitolitik
olarak makrofajlarca elimine edilirler. Makrofajlar ayrıca, Fc reseptörleri veya Kompleman reseptörleri ile antikorlar tarafından bağlanmış̧ tümör hücrelerini yakalayarak “Antikor Bağımlı Hücre Aracılı Sitotoksisitie (Antibody Dependent Cell Mediated Cytotoxicity=ADCC)” mekanizmasıyla da öldürürler (67,72).
NK hücreleri birçok tümör hücresini hedefleyerek yok eden hücrelerdir. NK hücreleri tümör hücrelerini sitolitik olarak öldürürler. NK hücreleri tümör hücrelerinin MHC moleküllerine bağlanmazlar. NK hücreleri MHC sınıf I molekülleri olmayan ya da bu
molekülü çok az miktarda bulunduran tümör hücrelerini tanırlar. NK hücreleri MHC sınıf I reseptörleri ile değil tümör hücrelerinin yüzeyindeki NK reseptörlerine bağlanarak aktive olurlar. Tümör hücre yüzeyindeki Fas reseptörü ile NK hücresinin yüzeyindeki Fas L ligantının birleşmesiyle NK hücreleri aktive olur ve granül ekzositozu gerçekleşir. Perforinler ve granzimler gibi sitotoksik faktörler tümör hücrelerinin membranında delikler ve hasarlara yol açar. NK hücreleri antikorlarla çevrili tümör hücrelerini Fc reseptörleri ile tanıyarak ADCC ile tümörleri yok ederler (67,72).
Tümör antijenlerinin sunumunda görevlidirler. İlk önce olgun olmayan bu hücreler tümör hücresiyle karşılaştıktan sonra aktive olurlar ve çoğalarak olgun hale geçerler. Genellikle çapraz sunumda görev yapan, tümör antijenlerini hem CD8+ hem de CD4+ T lenfositlere sunan Profesyonel Antijen Sunucu Hücreler (APC) olarak görev yaparlar. Bu hücreler tümör hücrelerini fagosite ederek MHC sınıf I ve II molekülleri aracılığıyla T hücrelerine tümör antijenlerini sunarlar (67,72).
Tümör immünitesinde en önemli rol T hücrelerinindir. T hücrelerinin iki görevi vardır; i) tümör hücrelerini direkt olarak öldürürler ve ii) tümör antijenlerini tanıyarak immün sistemin diğer mekanizmalarını aktive ederler. Profesyonel APC’ler tarafından fagosite edilen tümör hücrelerine ait antijenler MHC sınıf I molekülleri ile CD8+ T lenfositlere sunulursa tümör spesifik CD8+ T Sitotoksik T lenfositler (CTL) prolifere olur ve tümör hücrelerini direkt olarak apopitoz ve lizis ile öldürürler. Tümör antijenlerinin MHC II molekülleri ile CD4+ T helper (Th) hücrelerine sunulmasıyla Th hücreleri aktive olur. Aktive Th hücreler Th1 veya Th2 cevabını sağlar, B hücrelerini aktive eder. Bu olaya “çapraz sunum” adı verilir. Tümör hücrelerinin yüzeyinde bulunan ekzojen antijenler APC’lerin MHC I molekülleri ile CD8+ CTL’lere sunulurken, endojen antijenler tümör hücresinin yüzeyinde bulunan MHC I molekülleri ile direkt olarak CD8+ CTL’lere sunulurlar (67,72).
Tümör lizisinin antikora bağımlı yoldan gerçekleştirilmesinde 2 mekanizma görev yapar; i) Komplemana Bağımlı Sitotoksisite (Complement Dependent Cytotoxicity) ve ii) Antikora Bağımlı Hücresel Sitotoksisite (Antibody Dependent Cell Mediated Cytotoxicity). Komplemana bağımlı sitotoksisitede tümör hücresinin yüzeyinde bulunan Fc reseptörlerine komplemanı fikse eden antikorlar bağlanır. Kompleman aktivasyonuyla tümör hücre membranında “Membran Saldırı Kompleksinin (MAC)” oluşur. Tümör hücresinin membranında delikler açılır ve lizis olur. Alternatif mekanizma olan ADCC ile NK hücreler,
antikorlarla kaplanmış̧ tümör hücreleri Fc bölgelerinden Fc reseptörleri bulunduran NK hücrelerine tutunurlar. NK hücreleri tümör hücrelerini lizis ile yok ederler. ADCC mekanizması kompleman bağımlı sitotoksisiteye kıyasla tümör eliminasyonunda daha etkili bir mekanizmadır (67,72).
3.3. Tümörlerin İmmun Sistemden Kaçış Mekanizmaları
Pek çok malign tümör, konakçının immun yanıtlarına direnç gösteren ya da bu yanıtlardan kaçabilen mekanizmalara sahiptir. Fare modellerinden elde edilen kanıtlar, tümör hücrelerine karşı gelişen immun yanıtların, düşük immunojenisiteye sahip tümör hücre varyantlarının sağ kalımı ve büyümesiyle sonuçlanan bir seçici baskı uyguladığını göstermektedir (tümörün immun biçimlendirilmesi). Tümörün biçimlendirilmesinin ve immun yanıtlardan kaçışının birkaç farklı mekanizma ile gerçekleştirildiği düşünülmektedir. Bunlar şu şekilde özetlenebilir:
• Tümör antijenleri, özgül immünolojik toleransı uyarabilir.
• Regulatuar T hücreleri tümörlere karşı T hücre yanıtlarını baskılayabilir.
• Tümör hücreleri, immunojenik antijenlerinin ekspresyonlarını azaltabilir veya durdurabilir.
• Tümör hücreleri, genellikle kostimulatörleri ve MHC II moleküllerini eksprese etmezler ve böylece CD8 sitotoksik T hücre yanıtlarını başlatamazlar.
• Tümör hücrelerine ait TGF-β ve Fas ligand gibi ürünler anti-tümör immun yanıtları baskılayabilir.
• Tümörlerin hücre yüzey antijenleri, sialik asit içeren mukopolisakkaritler gibi glikokaliks molekülleriyle immun sistemden gizlenebilir. Bu işleme antijenin maskelenmesi adı verilir.
• İmmun sistemi etkileyen bazı genetik ya da edinsel hastalıklar nedeniyle maligniteye
4. OVER KANSERİNİN İMMUNOLOJİSİ