SOSYAL İLİŞKİLER

As doenças cardiovasculares (DCV) são determinadas pela somatória de diversos fatores de risco, constituindo a principal causa de morbi-mortalidade da população mundial, independente do gênero e do nível de desenvolvimento do país. Estima-se que 30% dos óbitos por causa conhecida, em todo o mundo, sejam em decorrência das DCV, e 4,5% de todas as doença globais, prevalentes nos países desenvolvidos e em desenvolvimento, são devidos à hipertensão, principal fator de risco das DCV (WHO..., 1999; WHO...2003; KEARNEY et al., 2005; KAPLAN; OPIE, 2006; THAYER; LANE, 2007). Embora cerca de 25% da população mundial adulta (~ 1 bilhão) tenha sido diagnosticada como hipertensa, menos de um terço desses indivíduos são adequadamente tratados, contribuindo para o alto índice de mortalidade da doença (TUNSTALL-PEDOE et al., 1999; CHOBANIAN et al., 2003; WHO..., 2003; KEARNEY et al., 2005; KAPLAN; OPIE, 2006).

No Brasil, o índice de óbitos (27,4%) devido às DCV encontra-se próximo ao índice mundial. A prevalência varia em função do critério adotado no diagnóstico e com a idade do paciente. Estima-se que 11 a 20% da população brasileira adulta, com idade superior a 20 anos, seja hipertensa. Entretanto, considerando-se apenas a medida casual da pressão arterial esse número se elava para 40 a 50% da população adulta, com idade superior a 40 anos. Porém, a partir de avaliações clínicas sucessivas e em diferentes ocasiões, a prevalência estimada da hipertensão, nesta faixa etária, se reduz para 30% (BRASIL, 2004b, IVDIRETRIZES..., 2004; PESARO et al., 2004).

1.1.1.1 Hipertensão

A hipertensão arterial é definida clinicamente como a condição patológica na qual o indivíduo apresenta uma pressão arterial sistólica superior ou igual a 140 mmHg, e uma pressão arterial diastólica superior ou igual a 90 mmHg, em indivíduos que não estejam

fazendo uso de medicação anti-hipertensiva (CHOBANIAN et al., 2003; WHO, 2003; BRASIL, 2004b; IVDIRETRIZES..., 2004). Trata-se de uma doença crônica, que contribui de forma significativa para sérias complicações médicas como acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência renal crônica. O tratamento dessa doença deve ser individualizado, e inclui estratégias educacionais, de modificações dos hábitos de vida e farmacoterapêutica. Diversos fatores devem ser considerados para a seleção da farmacoterapia adequada ao controle da hipertensão, tais como idade, funções renal e hepática e doenças concomitantes. Sabe-se que o diabetes

mellitus e a insuficiência renal crônica são co-fatores de morbidade. Essas patologias devem

ser tratadas de forma conjunta, a fim de reduzir o risco de mortalidade (WHO..., 1999; CHOBANIAN et al., 2003; WHO...2003; BRASIL, 2004b; IVDIRETRIZES..., 2004; KAPLAN; OPIE, 2006; THAYER; LANE, 2007).

Os agentes anti-hipertensivos atualmente empregados na farmacoterapêutica, compreendem os diuréticos, os inibidores adrenérgicos (ação central, α-1 bloqueadores e β- bloqueadores), vasodilatadores diretos, inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA), antagonistas dos canais de cálcio e antagonistas do receptor AT1 da angiotensina II

(CHOBANIAN et al., 2003; WHO...2003; BRASIL, 2004; IVDIRETRIZES..., 2004; KAPLAN; OPIE, 2006).

1.1.1.2 Sistema renina-angiotensina e os inibidores da enzima conversora de angiotensina

O sistema renina-angiotensina (SRA) intermedia diversos efeitos no sistema cardiovascular, incluindo homeostase da pressão sanguínea e manutenção do balanço hídrico-eletrostático. A enzima conversora de angiotensina (ECA) é o principal regulador do SRA, convertendo o decapeptído inativo angiontensina I (Ang I) no potente vasoconstrictor angiotensina II (Ang II) (CARUSO-NEVES, 2001; FEITOSA, 2001; SPYROULIAS et al., 2003; WARNER et al., 2004; GUY et al., 2005). O funcionamento inadequado do SRA contribui de forma significativa para o desenvolvimento da hipertensão arterial e de outras patologias cardiovasculares e renais. O SRA é ativado em condições fisiológicas normais, em estados hipovolêmicos e hipotensivos. Entretanto, em estados patológicos como insuficiência cardíaca congestiva, o SRA é precoce e intensamente ativado (CARUSO- NEVES, 2001; FEITOSA, 2001). A cascata do SRA se inicia com a hidrólise do precursor angiotensinogênio pela ação da renina, uma aspartil-protease, liberada a partir das células justa-glomerulares renais (CARUSO-NEVES, 2001; WARNER et al., 2004). Na Figura 1, apresenta-se, de forma sucinta, os principais peptídeos produzidos durante a atuação do SRA.

A ECA (EC3.4.15.1) é uma glicoproteína de membrana, expressa nas células epiteliais e endoteliais (HOOPER; TURNER, 2003). É uma dipeptilcarboxipeptidase dimérica, com dois sítios catalícos homólogos, designados N-ECA terminal (amino-terminal ECA) e C-ECA terminal (carboxila-terminal ECA). Cada sítio possui aproximadamente 600 resíduos, contendo regiões específicas para ligação do Zn2+, com atividades catalíticas ligeiramente diferentes. A ECA é uma metaloprotease da família gluzincina, na qual o ácido glutâmico é o terceiro ligante para o Zn2+, o que facilita o ataque nucleofílico pela molécula de água à carbonila do substrato no sítio C-ECA terminal (HOOPER, 1994; TZAKOS et al., 2003; WARNER et al., 2004).

Atualmente conhecem-se dois homólogos da ECA, denominados ECA e ECA2. A última está envolvida nos processos regulatórios da função cardíaca, diabetes e obesidade, e sua distribuição é tecidual, sendo detectada em quantidades significativas no coração, rins, testículos e trato gastrointestinal (DONOGHUE et al., 2000; TIPNIS et al., 2000; TZAKOS et al., 2003; HAMMING et al., 2004; WARNER et al., 2004; GUY et al., 2005).

H-Asp1-Arg2-Val3-Try4-Ile5-His6-Pro7-Phe8-His9-Leu10-OH

H- Asp1-Arg2-Val3-Try4-Ile5-His6-Pro7-Phe8-OH

H-Asp1-Arg2-Val3-Try4-Ile5-His6-Pro7-Phe8-His9-OH

H-Asp1-Arg2-Val3-Try4-Ile5-His6-Pro7-OH

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H-Asp1-Arg2-Val3-Try4-Ile5-His6-Pro7-Phe8-His9-Leu10-OH

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Figura 1. Representação sucinta do sistema renina angiotensina (SRA). Destaca-se em sublinhado

na Ang I os peptídeos C-terminais que serão clivados pela ECA e em negrito na Ang I e na Ang II o centro hidrofóbico de clivagem. ECA e ECA2: enzima conversora de angitensina. NEP: neprisilina. Fonte: modificado de GUY et al. (2005).

A ECA age sobre diversos substratos seguindo o mesmo mecanismo de clivagem (TZAKOS et al., 2003; WARNER et al., 2004, GUY et al., 2005). Sua atividade primária é clivar a porção dipeptídica terminal de oligopeptídeos que apresentam um grupo carboxila

livre no aminoácido terminal (TZAKOS et al., 2003; WARNER et al., 2004, GUY et al., 2005). Entretanto, substratos que contêm o resíduo Pro na posição P1’ ou os resíduos Asp ou Glu na P2’ são resistentes à ação da ECA, fato que explica a inatividade da enzima sobre a Ang II (TZAKOS et al., 2003; WARNER et al., 2004, GUY et al., 2005). Diversos agentes inibitórios da ECA foram modelados para mimetizar essa condição, podendo-se citar o captoril (1) e o lisinopril (2) como exemplos (FERREIRA et al., 1970; CUSHMAN et al., 1977; CUSHMAN; ONDETTI, 1999; LIMA, 1999; GALANIS et al., 2004).

A ECA2 é também uma metaloprotease e apresenta cerca de 40% de similaridade na sequência de aminoácidos no N-ECA2 com o sítio N-ECA correspondente. Entretanto, no sítio carboxila-terminal (C-ECA2), a ECA2 apresenta 48% de homologia com a enzima colectrina, uma glicoproteína enzimaticamente inativa, com função desconhecida, expressa exclusivamente nos rins (DONOGHUE et al., 2000; TIPNIS et al., 2000; TZAKOS et al., 2003; WARNER et al., 2004; GUY et al., 2005). Diversos estudos indicam que ambas as enzimas, ECA e ECA2, apresentam mecanismos catalíticos semelhantes. No entanto, agentes inibitórios da ECA, como captopril e lisinopril, são inativos frente à ECA2. Esses dados sugerem que a atividade proteolítica da ECA2 é diferente do homólogo ECA. Diferentemente da ECA, a ECA2 é uma monopeptidilcarboxipeptidase (GUY et al., 2003; WARNER et al., 2004; GUY et al., 2005).

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O octapeptído Ang II é um agente vasoconstritor potente, também envolvido na liberação da aldosterona, na proliferação celular e na estimulação do sistema nervoso simpático (REID, 1985; ROUMELIOTI et al., 2000; CARUSO-NEVES et al., 2001; SPYROULIAS et al., 2003).

Ang I