N OMe O O OSPDBT Boc
Em um balão de 2 bocas, sob N2 e munido de agitação magnética adicionou‐se os
compostos Dap‐19 (0,33 g; 1,15 mmol), Ppd‐45 (0,39 g; 1 mmol) e o DMAP (0,245 g; 2 mmol). Dissolveu‐se estes compostos em diclorometano (10 mL) e resfriou‐se esta solução à 0 °C. Sobre esta, adicionou‐se o EDCl (0,955 g; 5 mmol). A reação foi agitada por 8 h à esta mesma temperatura e após este período filtrou‐se utilizando‐se uma fina camada de algodão e lavou‐se com diclorometano (25 mL). A solucão filtrada foi concentrada sob pressão reduzida e o produto 44 foi purificado em uma coluna cromatográfica usando‐se sílica gel usando AcOEt/hexano (91:9) como eluente. Rendimento: 85%. 1H RMN (300 MHz, CDCl 3) δ ppm 7,67‐7,63 (m, 4H), 7,42‐7,37 (m, 6H), 7,24‐7,19 (m, 5H), 5,26‐5,21 (m, 1H), 3,72‐3,30 (m, 5H), 3,30 (s, 3H), 3,08‐3,00 (m,1H), 3,04 (dd, J = 13,7 e 5,90 Hz, 1H), 2,89‐2,87 (m, 1H), 2,45‐2,33 (m, 1H), 1,87‐1,78 (m, 2H), 1,68‐1,62 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,17‐1,08 (m, 3H), 1,07 (s, 9H).
6.13. (2S,3S)‐2‐Amino‐3‐metilpentan‐1‐ol (70) NH2 OH Em balão de 250 mL, 2 bocas, sob N2, munido de um condensador de refluxo e agitação magnética contendo uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (4,81 g; 126,8 mmol) em THF (110 mL) resfriada à 0 °C adicionou‐se cuidadosamente a L‐isoleucina 69 (9,90 g; 84,5 mmol). A mistura foi aquecida gradativamente à t.a. e após refluxada por 16 h. Após este período resfriou‐se à t.a. novamente e adicionou‐se Et2O (80 mL) e assim adicionou‐ se cuidadosamente H2O (2 mL) e o resultante foi agitado por mais 2 h. O sólido formado foi filtrado e lavado com Et2O várias vezes. O líquido filtrado foi então concentrado sob
pressão reduzida e o produto 70 foi purificado por destilação em um aparelho de Kügelrohr (125oC, 8 mmHg). Rendimento: 67%. 1H RMN (300 MHz, CDCl 3) δ ppm 3,63 (dd, J = 10,5 Hz e 3,93 Hz, 1H), 3,28 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,58‐2,51 (m, 1H), 1,92 (bl, 3H), 1,78‐1,88 (m, 1H), 1,61‐1,50 (m, 2H), 0,92‐0,89 (m, 6H). 13C RMN (75 MHz, CDCl 3) δ ppm 65,0; 55,8; 40,2; 25,7; 17,9; 11,6. 6.14. Carbamato de tert‐butil (2S,3S)‐1‐hidróxi‐3‐metilpentan‐2‐ila (72) HN OH Boc
Em um balão de 50 mL, de 2 bocas, sob N2 e agitação magnética, colocou‐se o L‐
isoleucinol 70 (3,98 g; 34 mmol) em diclorometano (12 mL). Resfriou‐se o sistema à 0 °C e, à esta mesma temperatura, adicionou‐se dicarbonato de di‐tert‐butila (7,66 g; 35 mmol) em diclorometano (5 mL). Após agitação por 1 h, à t.a., lavou‐se a mistura de reação com solução 20% de ácido citríco (2x30 mL) e solução de NaClsat (2x30 mL). A fase
orgânica foi seca sob MgSO4 e o solvente removido sob vácuo. O produto 72 foi obtido
em rendimento quantitativo, sem a necessidade de purificação, verificou‐se a pureza por cromatografia gasosa.
6.15. Carbamato de tert‐butil (2S,3S)‐3‐metil‐1‐oxopentan‐2‐ila (73) HN H Boc O Em um balão de 25 mL, de 2 bocas, sob N2 e agitação magnética, colocou‐se DMSO (0,175
g; 3 mmol) em diclorometano (8 mL) e resfriou‐se esta solução à ‐60 °C. Sobre esta mistura, adicionou‐se cloreto de oxalila (0,13 mL;1,33 mmol), gota a gota. A mistura permaneceu sob agitação por 15 minutos, ainda à ‐60 °C. Gotejou‐se uma solução de N‐ Boc‐(S)‐isoleucinol 72 (0.217 g; 1 mmol) em diclorometano (2 mL) e, após 30 minutos de agitação, à esta mesma temperatura, adicionou‐se Et3N (0,84 mL; 6 mmol). Aqueceu‐se, gradualmente, a mistura à ‐40 °C ‐ temperatura na qual a reação permaneceu por 1 hora. Subseqüentemente, elevou‐se a temperatura à t.a., e deixou‐se a reação sob agitação por 1 hora. Por fim, adicionou‐se água (5 mL) e neutralizou‐se a mistura com uma solução de HCl(aq.) 1N e extraiu‐se a fase aquosa com éter etílico. A solução orgânica foi seca sob
MgSO4 e concentrada sob vácuo. O produto 73 foi purificado em uma coluna
cromatográfica usando‐se sílica gel (230‐400 mesh, Merck) usando hexano/AcOEt (8:2) como eluente. Rendimento: 91%. 1H RMN (300 MHz, CDCl 3) δ ppm 9,65 (s, 1H), 5,30‐5,27 (m, 1H), 4,25‐4,22 (m, 1H), 2,31‐2,18 (m, 1H), 1,42‐1,55 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,11 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,9 Hz, 3H). 13C RMN (75 MHz, CDCl 3) δ ppm 200,3; 155,7; 79,6; 67,4; 35,8; 28,4; 25,1; 15,9; 11,4. 6.16. Aliltrifluoroborato de potássio (56) BF3K Em um balão de 250 mL, 2 bocas, sob N2 e munido de um condensador de refluxo, funil de adição e agitação magnética foi carregado com magnésio metálico (3,6 g; 150 mmol) e um cristal de iodo. Este foi então flamblado utilizando‐se um bico de Bünsen. Após o resfriamento deste sistema adicionou‐se 20% do volume (~20mL) de uma solução de brometo de alila (4,37 mL; 50 mmol) em Et2O (100 mL) a reação iniciou‐se rapidamente,
então manteve‐se um fluxo de adição do restante desta solução, de modo que permanecesse um leve refluxo do Et2O. Após o término desta adição a reação
permaneceu sob agitação por 30 min adicionais.
Este reagente de Grignard (recém preparado) foi então adicionado, via cânula, à uma solução resfriada à ‐78 °C de B(OMe)3 (6,85 mL; 60 mmol) em Et2O (70 mL). Após 2 h de
agitação à esta mesma temperatura adicionou‐se uma solução saturada de KHF2 (12.48 g; 160 mmol em 30 mL de H2O) após este sistema bifásico ficou sob agitação à t.a. por 4 h. Removeu‐se todo o solvente sob pressão reduzida. O pó branco‐acinzentado foi lavado com acetona quente (200 mL) e filtrado. Reduziu‐se o volume para aproximadamente 50 mL e adicionou‐se éter etílico (100‐150 mL) para cristalizar o produto. O produto 56 foi filtrado e seco sob vácuo. Rendimento: 67%. 1H RMN (300 MHz, DMSO‐d 6) δ ppm 5,87‐ 5,79 (m, 1H), 4,62‐4,51 (m, 2H), 0,96 (s, 2H). 13C RMN (75 MHz, acetona‐d 6) δ ppm 143,3; 109,5; 29,6 (Br). 6.17. Carbamato de tert‐butil (4S,5S)‐3‐hidróxi‐5‐metilhept‐1‐en‐4‐ila (76) HN Boc OH Em um balão de 1 boca munido de agitação colocou‐se o aldeído 73 (0,215 g; 1 mmol), o sal 56 (0,178 g; 1,2 mmol) e o iodeto de tetra‐n‐butilamônio (0,037 g; 0,1 mmol) em diclorometano (4 mL) e H2O (4 mL). Esta mistura foi agitada por 15 minutos à t.a. Após
este período diluíu‐se a mistura com 30 mL de diclorometano, separou‐se as fases e lavou‐se a fase orgânica com solução de NaClsat (15 mL) e H2O (15 mL). A fase orgânica foi
então seca com MgSO4 e evaporada sob pressão reduzida. O produto 76 foi purificado em
uma coluna cromatográfica usando‐se sílica gel (230‐400 mesh, Merck) usando hexano/AcOEt (8:2) como eluente. Desta forma o produto 76 foi obtido com 91% de rendimento e uma diastereosseletividade >90:10. [α]20
D +13 (c 1, MeOH); 1H RMN (300
2,76 (bl, 1H), 2,16‐2,12 (m, 2H), 1,58‐1,50 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,10‐1,03 (m, 1H), 0,87‐ 0,78 (m, 6H). ESI‐MS m/z (%): 280 (100, M+Na), 202 (41), 158 (94). 6.18. (4S,5R)‐5‐alil‐4‐[(R)‐sec‐butil]oxazolidin‐2‐ona (77) O HN H H O Em um balão de 10 mL de 2 bocas, sob N2 e munido de agitação magnética colocou‐se 76 (105 mg, 0,43 mmol) em THF (4 mL), esta solução foi resfriada a ‐5 oC e então adicionou‐
se em uma só porção o tert‐BuOK (62 mg; 0,55 mmol). Então se deixou sob agitação
overnight. Em seguida, diluiu‐se esta mistura com AcOEt (20 mL) e hidrolizou‐se utilizando
uma solução de NH4Cl. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 1M (1 x 20 mL), seca sob
MgSO4 e o solvente removido sob pressão reduzida. O produto 77 foi obtido com 85% de
rendimento após purificação em coluna cromatográfica usando‐se sílica gel (230‐400 mesh, Merck) usando hexano / AcOEt (9 : 1) como eluente. 1H RMN (300 MHz, CDCl 3) 7,01 (s, 1H), 5,86‐5,73 (m, 1H), 5,21 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 5,16 (s, 1 H), 4,33 (dd, J = 10,6 e 5,9 Hz, 1H), 3,28‐3,24 (m, 1 H), 2,46‐2,43 (m, 1 H), 1,76‐1,65 (m, 1 H), 1,01‐0,89 (m, 6H). EM: m/z (%) 169 (1), 128 (71), 126 (88), 98 (20), 41 (100). 6.19. N‐Metil carbamato de tert‐butil (3S,4S,5S)‐3‐metóxi‐5‐metilhept‐1‐en‐4‐ila (78) N Boc OMe Me Em um balão de 25 mL, 1 boca e munido de agitação magnética contendo uma suspensão de NaH (dispersão à 60% em óleo mineral, 0,160 g; 4 mmol) em THF (6 mL) adicionou‐se uma solução do composto 76 (0,446 g; 1,8 mmol) em THF (4 mL) e água (36 µL; 0.2 mmol) gota a gota, durante um período de 15 minutos à t.a. A mistura foi agitada à mesma
temperatura por 15 minutos e então adicionou‐se o sulfato de dimetila (0,47 mL, 5 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura interna entre 20‐25 °C. A reação permaneceu sob forte agitação por 5 h até completo consumo do material de partida (monitoramento realizado via CG). Após este período adicionou‐se hidróxido de amônio 30% (4 mL) e a agitação continuada por 40 minutos adicionais, para destruir o excesso de sulfato de dimetila. Após a mistura de reação ser diluída em AcOEt (50 mL), separou‐se as fases e a fase orgânica foi lavada com água (2x15 mL). A fase orgânica foi então seca sob MgSO4, e removeu‐se o solvente sob pressão reduzida. O produto 78 foi purificado em uma coluna cromatográfica usando‐se sílica gel (230‐400 mesh, Merck) usando hexano/AcOEt (95:05) como eluente. Rendimento 80%. [a]20 D ‐18 (c 1, MeOH). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm (dois confôrmeros, 50:50) 5,95‐5,78 (m, 1H), 5,12‐5,01 (m, 2H), 3,87‐3,83 (m, 0,5H), 3,69‐ 3,64 (m, 0,5 H), 3,41‐3,38 (m, 1H), 3,36 (s, 1H) 3,35 (s, 1,5H), 2,79 (s, 1,5H), 2,76 (s, 1,5H), 2,41‐2,28 (m, 1H), 2,21‐2,12 (m, 1H), 1,97‐1,89 (m, 1H), 1,45 (s, 4,5H), 1,44 (s, 4,5H), 1,43‐ 1,31 (m, 1H), 1,09‐0,96 (m, 1H), 0,93‐0,88 (m, 6H). ESI‐MS m/z (%): 309 (5, M+Na), 286 (19, M+1),230 (100),186 (85). 6.20. Ácido (3S,4S,5S)‐4‐[tert‐butoxicarbonil(metil)amino]‐3‐metóxi‐5‐metilheptanóico (53) N Boc OMe OH O Me Em um balão de 25 mL, 1 boca e munido de agitação magnética contendo uma solução do composto 78 (0,76 g; 2,8 mmol) em sistema de solventes CH3CN/H2O/CCl4 (5:7,5:5 mL)
adicionou‐se NaIO4 (2,5 g, 11,6 mmol) e RuO2 (15,6 mg, 2,5 mol%) à t.a. e agitou‐se a
mistura por 72 h. Após a mistura de reação ser diluída com AcOEt (100 mL) e sucessivamente lavada com Na2S2O3 (10%) e uma solução de NaClsat. A fase orgânica foi
então seca sob MgSO4 e retirou‐se o solvente sob pressão reduzida. O bruto da reação foi
purificado em uma coluna cromatográfica usando‐se sílica gel (230‐400 mesh, Merck) e uma mistura de AcOEt/hexane/MeOH (4:4:2) como eluente. O N‐Boc‐Dil 53 foi obtido desta forma com um rendimento de 80%. [α]20
δ ppm (dois confôrmeros 50:50) 7,70 (s, 1H), 3,98‐3,95 (m, 1H), 3,86‐3,80 (m, 0,5H), 3,76‐ 3,72 (m, 0,5H), 3,37 (s, 1,5H), 3,33 (s, 1,5H), 2,77 (s, 1,5H), 2,76 (s, 1,5H), 2,64‐2,43 (m, 2H), 1,98‐1,88 (m, 1H), 1,43 (s, 4,5H), 1,40 (s, 4,5H), 1,33‐1,22 (m, 1H), 1,03‐0,94 (m, 3,5H), 0,88‐0,77 (m, 3,5H). ESI‐MS m/z (%): 326 (18, M+Na), 304 (p, M+1), 248 (100), 304 (67). 6.21. Ácido (S)‐2‐(dimetilamino)‐3‐metilbutanóico (10) N O Me Me OH
Dentro de um reator misturou‐se a L‐valina 79 (0,586 g; 5 mmol), formaldeído (1,62 g solução aquosa 37%; 20 mmol) e o 10% Pd/C (0,7 g) em água (26 mL), fechou‐se o reator e colocou‐se H2 (2 bar) e deixou‐se sob agitação à t.a. por 12 horas. Após este período
abriu‐se o reator aqueceu‐se a mistura até à ebulição e filtrou‐se, o sólido foi lavado com água quente. Evaporou‐se o combinado de filtrados. Quando observada a presença de paraformaldeído, este foi removido por re‐evaporação com água. O produto 10 foi obtido com 83% de rendimento. 6.22. (2R,3R)‐Metil 2‐amino‐3‐metilpentanoato (11)50 H2N O OMe Em um balão de 2 bocas, 50 mL, sob N2 e agitação magnética contendo uma suspensão da L‐isoleucina 80 ( 2,90 g; 20 mmol) em MeOH seco (20 mL) adicionou‐se lentamente
cloreto de tionila (1,82 mL, 25 mmol) à ‐10 °C. Agitou‐se esta mistura por 10 minutos, e
50 Alexander, K.; Cook, S.; Gibson, C. L. Kennedy, A. R. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 2001,
então, aqueceu‐se à temperatura de refluxo e a agitação foi continuada por 4 h. Após este período resfriou‐se e concentrou‐se o solvente sob pressão reduzida. O produto 11 foi obtido após cristalização em MeOH. Rendimento: 75%.
CAPÍTULO VII
1. (a) Pettit, G. R.; Kamano, Y.; Herald, C. L.; Fujii, Y.; Kizu, H.; Boyd, M. R.; Boettner, F. E.; Doubek, D. L.; Schimdt, J. M.; Chapuis, J.-C; Michel, C.
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2. Pocet, J. Curr. Pharm. Des. 1999, 5, 139.
3. Harrigan, G. G.; Yoshida, W. Y.; Moore, R. E.; Nagle, D. G.; Park, P. U.; Biggs, J.; Paul, V. J.; Mooberry, S. L.; Corbett, T. H.; Valeriote, F. A. J. Nat. Prod. 1998, 61, 1221.
4. (a) Harrigan, G. G.; Luesch, H.; Yoshida, W. Y.; Moore, R. E.; Nagle, D. G.; Paul, V. J. J. Nat. Prod. 1999, 62, 655. (b) Luesch, H.; Yoshida, W. Y.; Moore, R. E.; Paul, V. J. J. Nat. Prod. 1999, 62, 1702. (c) Mitchell, S. S.; Faulkner, D. J.; Rubins, K.; Bushman, F.D. J. Nat. Prod. 2000, 63, 279. (d) Luesch, H.; Yoshida, W. Y.; Moore, R. E.; Paul, V. J.; Mooberry, S. L. J. Nat. Prod. 2000,
63, 611.
5. Desikachary, T. V. Cyanophyta; Indian Council of Agricultural Research: New Delhi, 1959; p.335.
6. (a)Harrigan, G. G.; Luesch, H.; Yoshida, W. Y.; Moore, R. E.; Nagle, D. G.; Paul, V. J.; Mooberry, S. L.; Corbett, T. H.; Valeriote, F. A. J. Nat. Prod. 1998,
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7. Donze, M. Blumea 1968, 16, 159.
8. Robles-Centeno, P. O.; Ballantine, D. L.; Gerwick, W. H. Hydrobiologia 1996,
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9. Horgen, F. D.; Kazmierski, E. B.; Westenburg, H. E.; Yoshida, W. Y.; Scheuer, P. J. J. Nat. Prod. 2002, 65(4), 487.
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15. Tomioka, K.; Kanai, M.; Koga, K. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 2395. 16. Hayashi, K.; Hamada, Y.; Shiori, T. Tetrahedron 1993, 49, 1913.
17. Pettit, G. R.; Kamano, Y.; Herald, C. L.; Tuinman, A. A.; Boettner, F. E.; Kizu, H.; Schimdt, J. M.; Baczynskyj, L.; Tomer, K. B.; Bontems, R. J. J. Am. Chem.
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18. Gao, Y.; Hanson, R. M.; Klunder, J. M.; Ko, S. Y.; Masamune, H.; Sharpless, K. B. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5765.
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681. (b) Hayashi, K.; Hamada, Y.; Shiori, T. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 931. (c) Hayashi, K.; Hamada, Y.; Shiori, T. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 7287.
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fornece um procedimento experimental muito abreviado. Para maiores descrições de detalhes para preparação do triflato de dibutilboro. Leia: Evans, D. A.; Nelson, J. V.; Vogel, E.; Taber, T. R. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 3099.
28. Pettit, G. R.; Singh, S. B.; Herald, D. L.; Williams, P. L.; Kantoci, D.; Burkett, D. D.; Barkbxzy, J.; Hogan, F.; Warlaw, T. R. J. Org. Chem. 1994, 59, 6287.
29. Almeida, W. P.; Coelho, F. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 937-940. 30. Reformatsky, S. Chem. Ber. 1887, 20, 1210.
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CAPÍTULO VIII
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