4. BULGULAR ve TARTIŞMA
4.7 Sitotoksisite Deneyleri
L929 fare fibroblast ve MG-63 insan osteosarkom hücreleri ile gerçekleştirilen hücre kültür çalışmalarının 72 h sonunda MTT analizleriyle elde edilen sonuçları şekil 4.54-4.55'te verilmiştir.
104
Şekil 4.54 MTT analizi ile L929 hücrelerinin canlılık takibi
Şekil 4.55 MTT analizi ile MG-63 hücrelerinin canlılık takibi
Şekil 4.54'te verilen sonuçlar incelendiğinde serbest taksol ve ilaç yüklü manyetik nanoyapıların L929 hücreleri üzerinde düşük de olsa toksik etkiye sahip oldukları belirlenmiştir. İlaç derişimi arttıkça (2, 10, 20 µg/ml), hücreler üzerinde toksik etki de artmaktadır. MG-63 hücrelerine ait sonuçlar incelendiğinde ise kanserli hücreler üzerinde ilaç yüklü manyetik nanotaneciklerin daha çok toksik etki gösterdiği saptanmıştır (Şekil 4.55). Serbest taksol ve Fe3O4-MPTMS-PLGA-taksol nanoyapılarının MG-63 hücreleri üzerinde kontrol grubuna göre öldürücü etkileri
0,000
105
sırasıyla 2 µg/ml için % 73 ve % 78; 10 µg/ml için % 80 ve % 84; 20 µg/ml için % 89 ve % 97 değerlerindedir. Serbest ilaç kolaylıkla hücre membranından difüzlenirken ilaçlı nanoyapı kontrollü salıma ve yüksek hücre içi derişime neden olmaktadır. Ayrıca hücrelerinin canlılıkları incelendiğinde ilaç derişiminin artmasıyla giderek daha da azalan bir canlılık takibi gerçekleştirilmiştir. Farklı derişimlerde alınan optik mikroskop görüntüleri de bu sonuçları doğrulamaktadır (Şekil 4.56-4.61).
Şekil 4.56 L929 hücreleri üzerinde farklı deney gruplarının mikroskop görüntüleri 2 µg/ml 72 h
a. taksol, b. Fe3O4 -PLGA-taksol, c. TCPS
106
Şekil 4.57 L929 hücreleri üzerinde farklı deney gruplarının mikroskop görüntüleri 10 µg/ml 72 h
a. taksol, b. Fe3O4 -PLGA-taksol, c. TCPS
Şekil 4.58 L929 hücreleri üzerinde farklı deney gruplarının mikroskop görüntüleri 20 µg/ml 72 h
a. taksol, b. Fe3O4 -PLGA-taksol, c. TCPS
107
Şekil 4.59 MG-63 hücreleri üzerinde farklı deney gruplarının mikroskop görüntüleri 2 µg/ml 72 h
a. taksol, b. Fe3O4 -PLGA-taksol, c. TCPS
Şekil 4.60 MG-63 hücreleri üzerinde farklı deney gruplarının mikroskop görüntüleri 10 µg/ml 72 h
a. taksol, b. Fe3O4 -PLGA-taksol, c. TCPS
108
Şekil 4.61 MG-63 hücreleri üzerinde farklı deney gruplarının mikroskop görüntüleri 20 µg/ml 72 h
a. taksol, b. Fe3O4 -PLGA-taksol, c. TCPS
109 5. SONUÇLAR
Alkali ortamda sentezlenmiş Fe3O4 nanotaneciklerinin ortalama büyüklükleri TEM görüntülerinden 8.8 ± 1.8 nm olarak belirlenmiştir.
XRD kırınım pikleri incelendiğinde (220), (311), (400), (422), (511), (440), (622) kristal düzlemlerine ait karakteristik piklerin standart Fe3O4 kristal yapısını gösterdiği belirlenmiştir.
Fe3O4 nanotaneciklerinin yüzey modifikasyonunda üç farklı silanlı bileşik (3-(Trimetoksi) propil metakrilat (MPTMS), 3-(Trietoksi) propil metakrilat (MPTES), Trietoksivinilsilan (VS) uygulanmıştır. TEM analizlerine göre MPTMS, MPTES ve VS ile yüzeyi modifiye edilmiş Fe3O4 nanotaneciklerinin ortalama büyükleri sırasıyla 8.7 ± 1.8, 8.1 ± 1.8, 7.8 ± 1.8 nm olarak belirlenmiştir. XRD analiz sonuçlarından Sherrer eşitliğine göre hesaplanan kristal çapları MPTMS, MPTES ve VS ile modifiye Fe3O4 nanotanecikleri için sırasıyla 8-12, 7.5-11, 4.8-10 nm aralığında bulunmuştur.
Fe3O4 nanotaneciklerinin MPTMS, MPTES ve VS ile modifiye edilmiş manyetik nanotaneciklerin VSM analiz sonuçlarına göre süperparamanyetik özelikte ve doygunluk manyetizasyonlarının sırasıyla 58.87 emu/g, 59.49 emu/g, 57 emu/g ve 48.54 emu/g değerinde olduğu belirlenmiştir.
Fe3O4 nanotaneciklerinin ve yüzeyi silanlı bileşiklerle modifiye nanotaneciklerin SEM-EDS sonuçlarında Fe, O; Fe, O, C, Si elementleri saptanmış, grafiksel olarak da gösterilmiştir.
Yüzeyi modifiye ve modifiye edilmemiş Fe3O4 nanotanecikleri için kontakt açısı ölçümü yapılmıştır. Fe3O4 nanotaneciklerinin hidrofilik yapıda olduğu saptanmış, açı ölçümü yapılamamıştır. MPTMS, VS ve MPTES ile kaplanmış nanotanecikler için ortalama kontakt açı değerleri sırası ile 116.6o, 137.2o ve 36.4o olarak belirlenmiştir. Kontakt açı değerlerinden MPTMS ve VS kaplı nanotaneciklerin hidrofobik yapıda oldukları saptanmıştır.
110
TGA analiz sonuçlarına göre MPTMS, MPTES ve VS kaplı nanotanecikler için toplam kütle kayıpları sırasıyla % 8.70, % 4.3 ve % 2.8 olarak belirlenmiştir.
MPTMS ve VS ile Fe3O4 nanotaneciklerinin yüzey modifikasyonunun daha etkin bir şekilde gerçekleştirildiği saptanmıştır.
Süperkritik akışkan ortamında PLGA polimerizasyonunda kullanılan florlu YAM (C33H33F17N+I- ) başarı ile sentezlenmiştir.
Süperkritik akışkan ortamında PLGA polimerizasyonu üzerine YAM miktarı (0-0.05 g) ve basıncın (200-240 bar) etkisi incelenmiştir. Polimer bileşimi 1 H-NMR sonuçlarından yaklaşık % 20 laktid-% 80 glikolid oranında belirlenmiştir.
GPC analiz sonuçlarına göre polimerin molekül ağırlığı açısından HI değerlerinin 1.59-2.08 aralığında değiştiği saptanmıştır.
SK ortamda sentezlenen polimerin çözünme problemleri nedeniyle polimerizasyonda kullanılan monomerler, başlatıcı, katalizör, yüzey aktif madde, ticari ve farklı koşullarda sentezlenen PLGA polimerlerinin kloroform ve THF içerisindeki çözünürlük davranışları incelenmiştir. Başlangıç maddelerinin çözünmesinde problem yaşanmamış; ancak PLGA çözünürlüğü kısmen gerçekleşmiştir.
O/W (yağ/su) tekli emülsiyonu I, II ve II-a yöntemleriyle sentezlenen Fe3O4 -PLGA nanokompozitlerinin TEM analiz sonuçlarına göre 60-140 nm aralığında tek tanecikler ya da aglomere olmuş manyetik nanotaneciklerin etrafında 1-2 nm kalınlığında polimer kaplı nanoyapılar olmak üzere iki farklı yapı sentezlenmiştir. PVA yüzdesinin (% 1 - % 3) nanoyapı üzerinde belirgin bir etkisi olmadığı saptanmıştır. Bu yöntemlerde verimin oldukça düşük olduğu belirlenmiştir.
O/W (yağ/su) tekli emülsiyonu III yöntemiyle yüksek verimde süperparamanyetik özelikte (13.4 emu/g) Fe3O4-PLGA nanokompozitleri sentezlenmiştir. TEM analizlerinden 117-246 nm büyüklüğünde yapıların elde edildiği belirlenmiştir. XRD sonuçlarına göre polimer kaplamanın manyetik nanotaneciklerin kristal yapısını değiştirmediği saptanmıştır.
111
HPLC analiz sonuçlarına göre Fe3O4-PLGA nanokompozitleri üzerine hidrofilik yapıdaki ifosfamit antikanser ilacının etkin bir şekilde yüklenemediği görülmüştür.
Fe3O4-PLGA nanokompozitleri üzerine taksol antikanser ilacı etkin bir şekilde yüklendiği belirlenmiştir. 21 günlük salım çalışmalarında pH 7.4 ve pH 5.5 farklı salım ortamlarında sırasıyla % 47 ve % 54.5 kümülatif salım değerlerine ulaşılmıştır.
Taksol yüklü Fe3O4-PLGA nanokompozitlerinin 12.7 emu/g doygunluk mıknatıslanmasında süperparamanyetik özelik gösterdiği saptanmıştır.
Nanokompozitlerin tanecik büyüklüklerinin 120-248 nm aralığında olduğu görülmüştür.
MG63 kanser hücreleri üzerinde Fe3O4-PLGA-taksol nanokompozitlerinin serbest taksole göre toksik etkisinin daha yüksek olduğu MTT deneyleriyle belirlenmiştir. Bu sonuç kontrollü salımın olumlu etkisini doğrulamaktadır.
,
112 KAYNAKLAR
Anonymous. 2010. Web Sitesi:
www.le.ac.uk/chemistry/greenchem/supercritical_fluids.html, Erişim tarihi:
Mart 2013.
Abdalla, M. O., Aneja, R., Dean, D., Rangari, V., Russell, A., Jaynes, J., Yates, C. and Turner, T. 2010. Synthesis and characterization of noscapine loaded magnetic polymeric nanoparticles. Journal of Magnetism and Magnetic Materials, 322;
190–196.
Akbarzadeh, A., Samiei, M., Joo, S.W., Anzaby, M., Hanifehpour, Y., Nasrabadi, H.T.
and Davaran, S. 2012. Synthesis, characterization and in vitro studies of doxorubicin-loaded magnetic nanoparticles grafted to smart copolymers on A549 lung cancer cell line. Journal of Nanobiotechnology, 46, doi:10.1186/1477-3155-10-46.
Arruebo, M., Fernández-Pacheco, R., Ibarra, M.R. and Santamaría, J. 2007. Magnetic nanoparticles for drug delivery. Nanotoday, 2; 22-32.
Arsalani, N., Fattahi, H. and Nazarpoor, M. 2010. Synthesis and characterization of PVP-functionalized superparamagnetic Fe3O4 nanoparticles as an MRI contrast agent. eXPRESS Polymer Letters, 4; 329–338.
Asandei, A.D., Erkey, C., Burgess, D.J., Saquing, C., Saha, G. and Zolnik, B.S. 2005.
Preparation of drug delivery biodegradable PLGA nanocomposites and foams by supercritical CO2 expanded ring opening polymerization and by rapid expansion from CHCIF2 supercritical solutions. Materials Research Society, 845; 243-248.
Ashjari, M., Khoee, S. and Mahdavian, A.R. 2012. Controlling the morphology and surface property of magnetic/cisplatin-loaded nanocapsules via W/O/W double emulsion method. Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects, 408; 87-96.
Astete, C.E., Kumar, C.S.S.R. and Sabliov, C.M. 2007. Size control of poly(d,l-lactide-co-glycolide) and poly(d,l-lactide-co-glycolide)-magnetite nanoparticles synthesized by emulsion evaporation technique. Colloids and Surfaces A:
Physicochem. Eng. Aspects, 299; 209–216.
Atila-Dinçer, C., Yıldız, N., Aydoğan, N. and Çalımlı, A. 2014. A comparative study of Fe3O4 nanoparticles modified with different silane compounds. Applied Surface Science, 318; 297-304.
Aydogan, N., Uslu, B. and Tanaci, H. 2011. Biophysical investigation of the interfacial properties of cationic fluorocarbon/hydrocarbon hybrid surfactant: Mimicking the lung surfactant protein C. Journal of Colloid and Interface Science, 360;
163–174.
113
Barreto, J.A., O’Malley, W., Kubeil, M., Graham, B., Stephan, H. and Spiccia, L. 2011.
Nanomaterials: applications in cancer imaging and therapy. Adv. Mater., 23(12);
H18–H40.
Bhushan, B. and Jung, Y.C. 2007. Wetting study of patterned surfaces for superhydrophobicity. Ultramicroscopy, 107; 1033–1041.
Byrappa, K., Adschiri, T. and Ohara, S. 2008. Nanoparticles synthesis using supercritical fluid technology – towards biomedical applications. Advanced Drug Delivery Reviews, 60; 299-327.
Chomoucka, J., Drbohlavova, J., Huska, D., Adam, V., Kizek, R. and Hubalek, J. 2010.
Magnetic nanoparticles and targeted drug delivering. Pharmacological Research, 62; 144-9.
Cullity, B.D. and Graham, C.D. 2009. Introduction to magnetic materials, John & Wiley Sons, 2. Baskı, USA.
Dağlar, B. 2010. Yüzeyi modifiye edilmiş nanopartiküllerin arayüzey özelikleri: yüzey aktif malzemeler. Yüksek Lisans Tezi. Hacettepe Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Kimya Mühendisliği Anabilim Dalı, Ankara.
Danhier, F., Ansorena, E., Silva, J.M., Coco, R., Le Breton, A. and Véronique Préat, V.
2012. PLGA-based nanoparticles: An overview of biomedical applications.
Journal of Controlled Release, 161; 505–522.
Dilnawaz, F., Singh, A., Mohanty, C. and Sahoo, S.K. 2010. Dual drug loaded superparamagnetic iron oxide nanoparticles for targeted cancer therapy.
Biomaterials, 31; 3694–3706.
Figuerola, A., Corato, R.D., Mana, L. and Pellegrino, T. 2010. From iron oxide nanoparticles towards advanced iron-based inorganic materials designed for biomedical applications. Pharmacological Research, 62; 126–143.
Furlan, M., Kluge, J., Mazzotti, M. and Lattuada M. 2010. Preparation of biocompatible magnetite–PLGA composite nanoparticles using supercritical fluid extraction of emulsions. J. of Supercritical Fluids, 54; 348–356.
Gaihre, B., Aryal, S., Barakat, N.A.M. and Kim, H.Y. 2008. Gelatin stabilized iron oxide nanoparticles as a three dimensional template for the hydroxyapatite crystal nucleation and growth. Materials Science and Engineering C, 28; 1297-1303.
Gu, S., Onishi, J., Kobayashi, Y., Nagao, D. and Konno M. 2005. Preparation and colloidal stability of monodisperse magnetic polymer particles. J. Colloid Interface Sci., 289; 419-26.
Gürsoy, A.Z. 2002. Kontrollü salım sistemleri. Kontrollü salım sistemleri derneği yayını No:1, İstanbul.
114
Hakuta, Y., Hayashi, H. and Arai, K. 2003. Fine particle formation using supercritical fluids. Current Opinion in Solid State and Materials Science, 7; 341–351.
Hao, R., Xing, R., Xu, Z., Hou, Y., Gao, S. and Sun, S. 2010. Synthesis, functionalization and biomedical applications of multifunctional magnetic nanoparticles. Adv. Mater., 22; 2729–2742.
Hile, D.D. and Pishko M.V. 1999. Ring-opening precipitation polymerization of poly(D,L-lactide-co-glycolide) in supercritical carbon dioxide. Macromol. Rapid Commun., 20; 511–514.
Hile, D.D. and Pishko M.V. 2001. Emulsion Copolymerization of D,L-Lactide and Glycolide in supercritical carbon dioxide. Journal of Polymer Science: Part A:
Polymer Chemistry, Vol. 39; 562–570.
Hoa, N.V., Yuvaraj, H., Pham, Q.L., Zong, T. and Shim J.-J. 2011. Supercritical fluid mediated synthesis of poly(2-hydroxyethyl methacrylate) / Fe3O4 hybrid nanocomposite. Materials Science and Engineering B, 176; 773-778.
Hu, F.X., Neoh, K.G. and Kang, E.T. 2006. Synthesis and in vitro anti-cancer evaluation of tamoxifen-loaded magnetite/PLLA composite nanoparticles.
Biomaterials, 27; 5725–5733.
Jung, J. and Perrut, M. 2001. Particle design using supercritical fluids: Literature and patent survey. Journal of Supercritical Fluids, 20; 179–219.
Kakumanu, V.K. and Bansal, A.K. 2005. Supercritical Fluid Technology in Pharmaceutical Research. Department of pharmaceutical technology (formulations), national institute of pharmaceutical education and research, businessbriefing: future drug discovery, http://www.touchbriefings.com. Erişim Tarihi: Aralık 2011.
Kendall, L.J., Canelas, A.D., Young, L.J. and DeSimone, J.M. 1999. Polymerization in supercritical carbondioxide. Chemical Reviews, 9; 543-563.
Kiremitçi-Gümüşderelioğlu, M. and Deniz, G. 1999. Synthesis, characterization and in vitro degradation of Poly(DL-Lactide)/Poly(DL-Lactide-co-Glycolide) films.
Turk J Chem, 23;153-161.
Kim, D.K., Zhang, Y., Voit, W., Rao, K.V. and Muhammed M., 2001. Synthesis and characterization of surfactant-coated superparamagnetic monodispersed iron oxide nanoparticles. Journal of Magnetism and Magnetic Materials, 225; 30-36.
Koneracka, M., Muckova, M., Zavisova, V., Tomasovicova, N., Kopcansky, P., Timko, M., Jurikova, A., Csach, K., Kavecansky, V. and Lancz, G. 2008. Encapsulation of anticancer drug and magnetic particles in biodegradable polymer nanospheres. J. Phys.: Condens. Matter 20; 204151 (6 p.).
115
Krafft, M.P and Riess, G. 1998. High|y fluorinated amphiphi|es and colloidal systems, and their applications in the biomedical field. A contribution, Biochhnie, 80;
489-514.
Lee, S.J., Jeong, J.R., Shin, S.C., Kim, J.C., Chang, Y.H., Lee, K.H. and Kim, J.D.
2005. Magnetic enhancement of iron oxide nanoparticles encapsulated with poly(d,l-latide-co-glycolide). Colloids and Surfaces A: Physicochem. Eng.
Aspects, 255; 19–25.
Liang, X., Shi, H., Jia, X., Yang, Y. and Liu, X. 2011. Dispersibility, shape and magnetic properties of nano-Fe3O4 particles. Materials Sciences and Applications, 2; 1644-1653.
Ling, Y., Wei, K., Luo, Y., Gao, X. and Zhong, S. 2011. Dual docetaxel/superparamagnetic iron oxide loaded nanoparticles for both targeting magnetic resonance imaging and cancer therapy. Biomaterials, 32; 7139-7150.
Liu, X., Kaminski, M.D., Chen, H., Torno, M., Taylor, L. and Rosengart, A.J. 2007.
Synthesis and characterization of highly-magnetic biodegradable poly(D,L-lactide-co-glycolide) nanospheres. Journal of Controlled Release, 119; 52–58.
Lu, W., Shen, Y., Xie, A. and Zhang, W. 2010. Green synthesis and characterization of superparamagnetic Fe3O4 nanoparticles. Journal of Magnetism and Magnetic Materials, 322; 1828–1833.
Llewellyn, N., Lloyd, P., Jürgens, M.D. and Johnson, A.C. 2011. Determination of cyclophosphamide and ifosfamide in sewage effluent by stable isotope-dilution liquid chromatography–tandem mass spectrometry. Journal of Chromatography A, 1218; 8519– 8528.
Lv, Y., Ding, G., Zhai, J., Guo, Y., Nie, G. and Xu, L. 2013. A superparamagnetic Fe3O4-loaded polymeric nanocarrier fortargeted delivery of evodiamine with enhanced antitumor efficacy. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 110; 411–
418.
Mahmoudi, M., Sant, S., Wang, B., Laurent, S. and Sen, T. 2010. Superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPIONs): Development, surface modification and applications in chemotherapy. Advanced Drug Delivery Reviews, 63; 24-46.
Makadia, H.K. and Siegel, S.J. 2011. Poly lactic-co-Glycolic Acid (PLGA) as biodegradable controlled drug delivery carrier. Polymers, 3; 1377-1397.
Mazarro, R., Lucas, A., Gracia, I. and Rodriguez, J.F. 2007. Copolymerization of D,L-lactide and glycolide in supercritical carbon dioxide with zinc octoate as catalyst. J Biomed Mater Res Part B: Appl Biomater, 85B; 196–203.
McBain, S.C., Yiu, H.HP. and Dobson, J. 2008. Magnetic nanoparticles for gene and drug delivery. Int J Nanomedicine, 3; 169–180.
116
Misra, R., Acharya, S. and Sahoo, S.K., 2010. Cancer nanotechnology: application of nanotechnology in cancer therapy. Drug Discovery Today, 15 (19/20); 842-850.
Mu, L. and Feng, S.S. 2001. Fabrication, characterization and in vitro release of paclitaxel (Taxol) loaded poly (lactic-co-glycolic acid) microspheres prepared by spray drying technique with lipid/cholesterol emulsifiers. Journal of Controlled Release, 76; 239–254.
Nguyen, H.V., Yuvaraj, H., Pham, Q.L., Zong, T. and Shim, J.J. 2011. Supercritical fluid mediated synthesis of poly(2-hydroxyethyl methacrylate) / Fe3O4 hybrid nanocomposite. Materials Science and Engineering B, 176; 773-778.
Nie, H.Q. and Hou, W.G. 2012. Synthesis and characterization of ifosfamide intercalated layered double hydroxides, Journal of Dispersion Science and Technology, 33; 339-345.
Nyiro-Kosa, I., Csakberenyi, N. and Posfai, M. 2009. Size and shape control of precipitated magnetite nanoparticles. Eur. J. Mineral, 21; 293-302.
Oh, J.K. and Park, J.M. 2011. Iron oxide-based superparamagnetic polymeric nanomaterials: design, preparation, and biomedical application. Progress in Polymer Science, 36; 168–189.
Okassa, L.N., Marchais, H., Douziech-Eyrolles, L., Cohen-Jonathan, S., Souce, M., Dubois, P. and Chourpa, I. 2005. Development and characterization of sub-micron poly(d,l-lactide-co-glycolide) particles loaded with magnetite/maghemite nanoparticles. International Journal of Pharmaceutics, 302; 187–196.
Okassa, L.N., Marchais, H., Douziech-Eyrolles, L., Herve, K., Cohen-Jonathan, S., Munnier, E., Souce, M., Linassier, C., Dubois, P. and Chourpa, I. 2007.
Optimization of iron oxide nanoparticles encapsulation within poly(D,L-lactide-co-glycolide) sub-micron particles. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 67; 31–38.
Raut, S.L., Kirthivasan, B., Bommana, M.M., Squillante, E. and Sadoqi M. 2010. The formulation, characterization and in vivo evaluation of a magnetic carrier for brain delivery of NIR dye. Nanotechnology, 21; 395102 (10 p.).
Pandit, A.A. and Dash, A.K. 2011. Surface modified solid lipid nanoparticlulate formulation for ifosfamide: development and characterization. Nanomedicine, 6(8); 1397-412.
Pankhurst, Q.A., Connolly, J., Jones, S.K. and Dobson, J. 2003. Applications of magnetic nanoparticles in biomedicine. J. Phys. D: Appl. Phys. 36; R167–R181.
Park, J.H., Saravanakumar, G., Kim, K. and Kwon, I.C. 2010. Targeted delivery of low molecular drugs using chitosan and its derivatives. Advanced Drug Delivery Reviews, 62; 28–41.
117
Patel, D., Moon, J.Y., Chang, Y., Kim, T.J. and Lee, G.H. 2008. Poly(d,l-lactide-co-glycolide) coated superparamagnetic iron oxide nanoparticles: Synthesis, characterization and in vivo study as MRI contrast agent. Colloids and Surfaces A: Physicochem. Eng. Aspects, 313–314; 91–94.
Riess, G. 2009. Highly fluorinated amphiphilic molecules and self-assemblies with biomedical potential. Current Opinion in Colloid & Interface Science 14; 294–
304.
Schleich, N., Sibret, P., Danhier, P., Ucakar, B., Laurent, S., Muller, R.N., Jérôme, C., Gallez, B., Préat, V. and Danhier, F. 2013. Dual anticancer drug/superparamagnetic iron oxide-loaded PLGA-based nanoparticles for cancer therapy and magnetic resonance imaging. International Journal of Pharmaceutics, 447; 94– 101.
Shubayev, V.I., Thomas, R., Pisanic, T.R. and Jin, S. 2009. Magnetic nanoparticles for theragnostics. Advanced Drug Delivery Reviews, 61; 467–477.
Sihvonen, M., Jaervenpaeae, E., Hietaniemi, V. and Huopalahti, R. 1999. Advances in supercritical carbondioxide technologies. Trends in Food Science &
Technology, 10; 217-222.
Subramaniam, B., Rajewski, R.A. and Snavely, K. 1997. Pharmaceutical processing with supercritical carbondioxide. Journal of Pharmaceutical Sciences, 86;
885-890.
Sun, C., Lee, J.S.H. and Zhang, M. 2008. Magnetic nanoparticles in MR imaging and drug delivery. Advanced Drug Delivery Reviews, 60; 1252–1265.
Sun, T., Zhang, Y.S., Pang, B., Hyun, D.C., Yang, M. and Xia, Y. 2014. Engineered Nanoparticles for Drug Delivery in Cancer Therapy. Angew. Chem. Int. Ed., 53;
12320 – 12364.
Tansık, G., Yakar, A. and Gündüz, U. 2014. Tailoring magnetic PLGA nanoparticles suitable for doxorubicin delivery, J Nanopart Res, 16:2171.
Teja, A.S. and Koh, P.Y., 2009. Synthesis, properties, and applications of magnetic iron oxide nanoparticles. Progress in Crystal Growth and Characterization of Materials, 55; 22-45.
Velmurugan, R. and Selvamuthukumar, S. 2015. Development and optimization of ifosfamide nanostructured lipid carriers for oral delivery using response surface methodology. Appl Nanosc, DOI 10.1007/s13204-015-0434-6.
Wei, Y., Han, B., Hu, X., Lin, Y., Wang, X. and Deng, X. 2012. Synthesis of Fe3O4
nanoparticles and their magnetic properties. Procedia Engineering, 27; 632-637.
Wu, S., Sun, A., Zhai, F., Wang, J., Xu, W., Zhang, Q. and Volinsky, A.A. 2011.
Fe3O4magnetic nanoparticles synthesis from tailings by ultrasonic chemical co-precipitation. Materials Letters, 65; 1882–1884.
118
Wu, J.H., Ko, S.P., Liu, H.L., Jung M.H., Lee, J.H., Ju, J.S. and Kim, Y.K. 2008. Sub 5 nm Fe3O4 nanocrystals via coprecipitation method. Colloids and Surfaces A:
Physicochem. Eng. Aspects, 313–314; 268–272.
Yamaura, M., Camilo, R.L., Sampaio, L.C., Macedo, M.A., Nakamurad, M. and Tomad, H.E. 2004. Preparation and characterization of (3-aminopropyl) triethoxysilane-coated magnetite nanoparticles. Journal of Magnetism and Magnetic Materials, 279; 210–217.
Yang, C. and Yan, H. 2012. A green and facile approach for synthesis of magnetite nanoparticles with tunable sizes and morphologies. Materials Letters, 73; 129–
132.
Yıldız, N., Tuna, Ş., Döker, O. and Çalımlı, A. 2007. Micronization of salicylic acid and taxol (paclitaxel) by rapid expansion of supercritical fluids (RESS). J. of Supercritical Fluids, 41; 440-451.
Yılmaz, M. 2009. Süperkritik akışkan ortamında kopolimerizasyon. Yüksek Lisans Tezi. Ankara Üniversitesi, Fen Bilimler Enstitüsü, Kimya Mühendisliği Anabilim Dalı, Ankara.
Zhou, S., Deng, X., Li, X., Jia, W. and Liu, L. 2004. Synthesis and characterization of biodegradable low molecular weight aliphatic polyesters and their use in protein-delivery systems. Journal of Applied Polymer Science, 91; 1848–1856.
Zhou, J., Guo, D., Zhang, Y., Wu, W., Ran H. and Wang, Z. 2014. Construction and evaluation of Fe3O4‑based PLGA nanoparticles carrying rtPA used in the detection of thrombosis and in targeted thrombolysis. ACS Appl. Mater.
Interfaces, 6; 5566−5576.
Zhu, L., Ma, J., Jia, N., Zhao, Y. and Shen, H. 2009. Chitosan-coated magnetic nanoparticles as carriers of 5-Fluorouracil: Preparation, characterization and cytotoxicity studies. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 68; 1–6.
119 EKLER
EK 1 Sherrer eşitliği ve kristal çapı örnek hesaplama EK 2 İfosfamit kalibrasyon grafiği
EK 3 Taksol kalibrasyon grafiği
EK 4 İlaç içeriği ve enkapsülasyon etkinliğinin belirlenmesi EK 5 Salım deneyleri veri ve hesaplamaları
120
b : Maksimum pikin yarı yükseklikteki genişliği (rad)
(311) düzlemine ait pik için örnek hesaplama
D = = 84.41 Å ≈ 8.4 nm
121 EK 2 İfosfamit Kalibrasyon Grafiği
Şekil 1 İfosfamit kalibrasyon grafiği
y = 4383x R² = 0,973
0 500000 1000000 1500000 2000000 2500000
0 100 200 300 400 500 600
Pik alanı
C (µg/ml)
122 EK 3 Taksol Kalibrasyon Grafiği
Şekil 1 Taksol kalibrasyon grafiği
y = 23186x R² = 0,999
0 500000 1000000 1500000 2000000 2500000
0 20 40 60 80 100 120
Pik alanı
C (µg/ml)
123
EK 4 İlaç İçeriği ve Enkapsülasyon Etkinliğinin Belirlenmesi
İlaç içeriği DCM'da çözünen 3 mg Fe3O4-MPTMS-PLGA-Taksol nanotaneciğine göre hesaplanmıştır;
İlaç içeriği = nanoyapı içerisindeki ilaç miktarı
Fe3O4 − PLGA − ilaç nanoyapı miktarı x 100
İlaç içeriği = 220.5 µg
3 x 103 µg x 100 = % 7.35
İlaç yükleme çalışmalarında 5 mg taksol kullanılmış ve enkapsülasyon etkinliği sentezlenen 45 mg Fe3O4-MPTMS-PLGA-Taksol nanotaneciği miktarına göre hesaplanmıştır;
Enkapsülasyon etkinliği =nanoyapı içerisindeki ilaç miktarı
başlangıçtaki ilaç miktarı x 100
Enkapsülasyon etkinliği =3429 µg
5000 µgx 100 = % 68.58
124 EK 5 Taksol için Kümülatif Salım Hesaplamaları
Çizelge 1 pH 7.4 PBS salım ortamı için hesaplamalar Süre
* 3 farklı deney setinin ortalamasıyla elde edilmiştir.
** Cort (µg/ml) x V (3 ml) = m (µg)
*** 10 mg ilaç yüklü nanotanecikteki ilaç miktarı 10 ∗7.35100 = 0.735 𝑚𝑔 = 735 µ𝑔
% kümülatif salım = (kümülatif m*100)/735
125
Çizelge 2 pH 5.5 PBS salım ortamı için hesaplamalar Süre
* 3 farklı deney setinin ortalamasıyla elde edilmiştir.
** Cort (µg/ml) x V (3 ml) = m (µg)
*** 10 mg ilaç yüklü nanotanecikteki ilaç miktarı 10 ∗7.35100 = 0.735 𝑚𝑔 = 735 µ𝑔
% kümülatif salım = (kümülatif m*100)/735
126 ÖZGEÇMİŞ
Adı Soyadı : Ceren ATİLA DİNÇER Doğum Yeri : Ankara
Doğum Tarihi : 01.01.1984 Medeni Hali : Evli
Yabancı Dili : Almanca, İngilizce
Eğitim Durumu
Lise : Ankara Anadolu Lisesi (2001)
Lisans : Ankara Üniversitesi Mühendislik Fakültesi Kimya Mühendisliği Bölümü (2006)
Yüksek Lisans : Ankara Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü Kimya Mühendisliği Anabilim Dalı (Eylül 2006 – Mayıs 2009)
Çalıştığı Kurum/Kurumlar ve Yıl
Araştırma Görevlisi-Ankara Üniversitesi Mühendislik Fakültesi Kimya Mühendisliği Bölümü (2009-halen)
Yayınlar (SCI)
1. Atila Dinçer, C., Yıldız, N., Aydoğan N. and Çalımlı, A., 2014, “A Comparative Study of Fe3O4 Nanoparticles Modified with Different Silane Compounds”, Applied Surface Science, 318, 297-304.
2. Atila, C., Yıldız, N. and Çalımlı, A., 2010, “Particle size design of digitoxin in supercritical fluids”, Journal of Supercritical Fluids, 51 (3), 404-411.
127 Uluslararası Kongre Sunum
1. Atila Dinçer C., Yıldız N., Aydoğan N., Çalımlı A., Surface Modification and Characterization of Iron Oxide Nanoparticles, 1st International Symposium on Nanoparticles / Nanomaterials and Applications (ISN2 A-2014), 20-22 January 2014, Portugal.
2. Utkan G., Sayar F., Batat P., Ide S., Yılmaz M.,Atila Dinçer C., Kriechbaum M., Pişkin E., “Nanomagnetic Particle Synthesis and Characterization for Separation of Plasmid DNA”, Nanomagnetizm ve Spintronics Colloqium, 24-25 November 2010, Grenoble, France.
3. Atila, C., Yıldız, N., Çalımlı A, “Applications of SC-CO2 to Pharmaceutical Active Agent as a Green Solvent”, BIOTECH, METU, 27-30 September 2009, Ankara, Turkey.
Ulusal Kongre Sunum
1. Atila Dinçer C., Yıldız N., Aydoğan N., Çalımlı A.,“Investigation of PLGA Coating Efficiency for Fe3O4 Nanoparticles Modified by Triethoxyvinylsilane (VS)”, 11. Ulusal Nanobilim ve Nanoteknoloji Konferansı, NanoTR-11, 22-25 Haziran 2015, Orta Doğu Teknik Üniversitesi (ODTÜ), Ankara.
2. Eraslan S., Atila Dinçer C., Çıplak Z., Çalımlı A., "Süperkritik Karbondioksit Ortamında (SK-CO2) Ortamında Grafen Sentezi", 11.
Ulusal Kimya Mühendisliği Kongresi (UKMK-11), 2-5 Eylül 2014, Osmangazi Üniversitesi, Eskişehir.
3. Atila Dinçer C., Yıldız N., Çalımlı A., “Synthesis and Characterization of Magnetic Nanoparticles Modified by a Silane Compound”, 9. Ulusal Nanobilim ve Nanoteknoloji Konferansı, NanoTR-9, 24-28 Haziran 2013, Atatürk Üniversitesi, Erzurum.
4. Zeren Y., Atila Dinçer C., Yıldız N., “Demiroksit (Fe3O4) Nanoparçacıklarının Sentezi ve Karakterizasyonu”, 2. Ulusal Kimya
128
Mühendisliği Öğrenci Kongresi (UKMÖK2), 4-6 Mayıs 2013, Ankara Üniversitesi, Ankara.
5. Üye G., Atila Dinçer C., Çıplak Z., Çalımlı A., “Süperkritik Akışkan Ortamında Grafen Sentezi ve Karakterizasyonu”, 2. Ulusal Kimya Mühendisliği Öğrenci Kongresi (UKMÖK2), 4-6 Mayıs 2013, Ankara Üniversitesi, Ankara.
6. Atila Dinçer C., Yıldız N., Aydoğan N., Çalımlı A., “Süperkritik Akışkan Ortamında PLGA Polimerizasyonuna Yüzey Aktif Madde Etkinliğinin İncelenmesi”, 10. Ulusal Kimya Mühendisliği Kongresi (UKMK-10), 3-6 Eylül 2012, Koç Üniversitesi, İstanbul.
7. Atila C., Yıldız, N., Çalımlı A, ”Particle Size Design of Glimepiride in Supercritical Fluids’’ 5. Ulusal Nanobilim ve Nanoteknoloji Konferansı, NanoTR-5, 8-12 Haziran, 2009, Anadolu Üniversitesi, Eskişehir.
8. Atila C., Yıldız, N., Çalımlı A,“Süperkritik Akışkan Ortamında Dijitoksinin Tanecik Büyüklüğünün İncelenmesi”8. Ulusal Kimya
8. Atila C., Yıldız, N., Çalımlı A,“Süperkritik Akışkan Ortamında Dijitoksinin Tanecik Büyüklüğünün İncelenmesi”8. Ulusal Kimya