C- Sanal Makinesi (CVM)

Apenas nos ocuparemos aqui das adaptações vasculares endometriais aos estádios iniciais da gravidez.

Ao longo da primeira metade da gravidez, as artérias utero- placentárias sofrem uma série de adaptações específicas, incluindo:

- Substituição do endotélio e das fibras musculares lisas da média pela invasão trofoblástica;

- Perda de elasticidade;

- Dilatação vascular, para um estado tubular incontráctil; - Perda de resposta aos estímulos vasomotores

A remodelação das artérias espiraladas uterinas maternas é, segundo

Peter KAUFMANN329_{, um fenómeno crucial para garantir o crescimento e}

desenvolvimento fetal, correspondendo à adaptação fisiológica das artérias útero-placentárias a três etapas fundamentais:

1. Alterações vasculares independentes da invasão trofoblástica (incluindo basofilia e vacuolização endotelial; desorganização da túnica muscular lisa; e dilatação luminal, tanto na região de implantação como nas restantes regiões uterinas330_);

2. Remodelação vascular, induzida pelo trofoblasto intersticial, perivascular; (a remodelação das artérias espiraladas uterinas reduz a resistência do fluxo sanguíneo materno, aumentando assim a perfusão útero-placentária, de modo a satisfazer os requisitos vasculares do desenvolvimento fetal. Por outro lado, a perda de capacidade contráctil e da capacidade de resposta aos estímulos vasomotores garante o suprimento sanguíneo à placenta, independentemente dos mecanismos maternos de regulação da distribuição de fluxo sanguíneo corporal);

3. Infiltração trofoblástica da parede vascular (a principal característica da terceira etapa da remodelação vascular na gravidez corresponde à invasão da parede arterial por trofoblasto endovascular, promovendo-se nova

329

P. KAUFMANN et al (2003) 330

Segundo C.M. CRAVEN et al (1998), mesmo em casos de gravidez ectópica, os vasos uterinos sofrem estas

dilatação arterial, por perda das fibras elásticas da média pela infiltração trofoblástica. O grau, densidade e profundidade de invasão das artérias espiraladas pelo trofoblasto extraviloso diminuem do centro para a periferia marginal da placenta. Encontram-se ainda em discussão, os mecanismos e vias anatómicas da invasão do trofoblasto endovascular, seja por extravasão, ou por intravasão, sendo igualmente aceitável a combinação de ambas as hipóteses, segundo E.P.Y.KAM331_).

No seu artigo de revisão científica sobre os mecanismos patogénicos

do atraso de crescimento uterino, Peter KAUFMANN332 _{oferece-nos algumas}

definições com importância para a compreensão da sequência de acontecimentos que caracterizam as fases iniciais da gravidez:

- A zona juncional maternofetal corresponde à região uterina em que as células trofoblásticas fetais entram em contacto íntimo com os tecidos uterinos maternos (endometriais e miometriais);

- A placa basal corresponde à porção de tecido maternofetal que adere à placenta, formando o fundo dos espaços intervilosos, destacável no momento do parto;

- O leito placentário corresponde às restantes porções da zona juncional maternofetal que se mantêm aderentes à parede uterina, após o parto;

- O trofoblasto extraviloso corresponde ao conjunto das células trofoblásticas residentes em torno das vilosidades placentárias. Na placa basal, o trofoblasto extraviloso forma colecções de células germinativas, com disposição colunar; sendo essas colunas celulares que funcionam como sistema de ancoragem para as vilosidades placentárias;

- O trofoblasto intersticial corresponde às células não proliferativas, invasivas, originadas das colunas celulares do trofoblasto extraviloso.

- O trofoblasto endovascular corresponde ao componente celular invasivo do trofoblasto extraviloso que infiltra as paredes e o lume arteriais.

331 E.P.Y. KAM et al (1999) 332 P. KAUFMANN et al (2003)

a)- A hemodinâmica dos ramos da artéria uterina sofre uma adaptação progressiva ao estado de gravidez, segundo um continuum estabelecido ao longo do ciclo menstrual.333 _{Os maiores aumentos de fluxo vascular uterino} verificam-se na fase folicular do ciclo e na gravidez, concomitantemente com aumentos dos níveis estrogénicos e a expressão de sintetase do óxido nítrico endotelial (eNOS) nas artérias uterinas.334

As adaptações consistem numa diminuição da impedância arterial e

variação do fluxo sanguíneo.335 _{Paradoxalmente, por medições do fluxo}

arterial a nível uterino e ovárico, verifica-se que o fluxo da artéria uterina se mantém constante mesmo perante variações sistémicas bruscas, como pelo efeito de constrição da artéria aorta.336

Verifica-se, por métodos ultrassonográficos, que o volume de fluxo sanguíneo uterino sofre um aumento de modo linear ao longo de toda a

gravidez.337 _{Nas fases mais precoces do desenvolvimento da circulação}

placentária, no primeiro trimestre de gravidez normal, detecta-se, por métodos de ultrassonografia Doppler a cores, em todos os casos, um fluxo contínuo, não pulsátil, a nível intracoriónico, e fluxo pulsátil a nível das arteríolas espiraladas endometriais.338

As proteínas contrácteis da parede arterial dos vasos fetoplacentários humanos apresentam um ratio elevado de actina/miosina. A presença, em quantidades variadas, de cadeias pesadas de miosina e de isoformas de actina das fibras musculares lisas reflecte o grau de diferenciação dos vasos. A presença de níveis elevados de isoformas de proteínas contrácteis das

333

L TESTUT considera demonstrativo o aumento volumétrico do útero gravídico, de 2-3 cm3 no estado não- grávido, para 6000-7000 cm3, na gravidez de termo, com repercussões e variações de todas as camadas da sua parede.

334

JOYCE M, et al (2002) demonstram que o stress mecânico activa a sintetase do óxido nítrico, podendo por

isso estar associado aos aumentos de fluxo sanguíneo verificados na fase folicular e na gravidez. Do mesmo modo, relacionam a diminuição de fluxo arterial uterino, na fase lútea e nas fases finais da gravidez, com mecanismos de retro-controlo negativo com a normalização do stress mecânico aplicado a nível uterino. Por seu lado, L.C. KENNY et al (2002) sugerem que, na ausência de óxido nítrico, Factores Hiper-

polarizadores Derivados do Endotélio (EDHF) possuem a capacidade de mediar as respostas de vasodilatação

à bradiquinina, durante a gravidez normal, o que não se verifica no útero não-grávido ou no caso de pré- eclampsia. 335 IM BERNSTEIN et al (2002) 336 MM ABITBOL et al (1980) 337 RP DICKEY e JF HOWER (1995) 338 S ALOUINI et al (2002)

fibras musculares lisas indica que as fibras musculares dos vasos fetoplacentários são bem diferenciadas.339

b)- A resposta vasomotora das artérias de resistência uterinas modifica-se no estado de gravidez, tornando-se mais sensíveis aos estímulos contrácteis da Noradrenalina, com consequentes alterações do diâmetro luminal e um efeito pronunciado sobre a resistência vascular uterina.340

No estado de gravidez, os efeitos vasodilatadores da presença do concepto, associados ao aumento de concentração de estrogénios no lume arterial e à drenagem linfática e venosa do útero. Após as fases iniciais de aumento de fluxo sanguíneo do início da gravidez, as alterações da razão estrogénios/progesterona nos sangues materno e fetal perdem a relação com as alterações do volume de fluxo vascular. Tal perda de influência da razão estrogénios/progesterona sobre a regulação do volume de fluxo sanguíneo poderá dever-se a uma redução do número de fibras nervosas adrenérgicas uterinas, ao longo da progressão da gravidez.341

c)- Verifica-se uma progressiva adaptação das artérias espiraladas endometriais ao estado de gravidez, sofrendo alterações estruturais e remodelação, com início anterior às interacções celulares do citotrofoblasto, para aumentar o fluxo de sangue aos espaços intervilosos. As artérias deciduais assumem características diferentes das encontradas na fase secretora do endométrio, verificando-se desorganização e hipertrofia da camada de fibras musculares lisas da parede arterial.342

Para além da vasodilatação arterial uterina, a remodelação das artérias espiraladas providencia um leito vascular amplo e alargado, propício para a perfusão dos espaços intervilosos placentários.343

339 F CAVAILLE et al (1995) 340 D D’ANGELO e G OSOL (1993) 341 SF FORD (1982b) 342 CM CRAVEN et al (1998) 343 I BROSENS et al (1967)

d)- Relativamente às características ultraestruturais das artérias utero- placentárias, verifica-se que as alterações no segmento miometrial das arteríolas espiraladas se iniciam antes da instalação do trofoblasto endovascular, caracterizando-se por aumento do diâmetro luminal, edema da íntima, disrupção da camada elástica e alargamento dos espaços intercelulares da camada média. A resultante distensão vascular favorece a subsequente migração retrógrada do trofoblasto endovascular. Deste modo, o citotrofoblasto é incorporado na parede do leito placentário das artérias espiraladas que assim se convertem de arteríolas musculares em vasos distendidos e hialinizados.344

Comparando, in vivo, a reactividade das arteríolas uterinas no útero de nulíparas e em úteros grávidos, verifica-se a existência de um significativo aumento do calibre arterial no estado de gravidez.345

A decidualização associa-se a alterações das artérias espiraladas, tais como aumento das células endoteliais e aumento da espessura da média. No entanto, a adaptação fisiológica fundamental constituída pela necrose da média, apenas ocorre na presença de trofoblasto intersticial, sendo outra população celular, o trofoblasto endovascular, responsável pela subsequente substituição das células endoteliais dessas artérias transformadas.346

Por medição das fibrilhas de colagéneo da camada interna (antimesometrial) do miométrio no estado de gravidez e em úteros não- grávidos, verifica-se uma relação entre o aumento de diâmetro das fibrilhas de colagéneo com a decidualização do endométrio.347

Por outro lado, estes vasos uterinos são ainda sede de processos imunológicos, como o demonstram diversos estudos tais como os de K. JBARA que estudou o número de células granulocíticas, desenvolvidas em torno dos focos de implantação embrionária, em ratos. Alguns granulócitos encontram-se no lume dos vasos endometriais e na decídua basal, parecendo migrar do sangue materno por via dos canais vasculares, em 344 F DE WOLF et al (1982) 345 NI ALSIP et al (2000) 346 E.P.Y.KAM et al (1999) 347 MC ALBERTO-RINCON et al (1989)

associação com células gigantes do trofoblasto e dos labirintos placentares. Estas células parecem diferenciar-se in situ, de precursores linfocíticos, e os estudos de imuno-histoquímica demonstram a existência de IgG no citoplasma desses granulócitos, ao longo da gravidez, sugerindo a existência de importantes relações imunológicas nas interacções entre tecidos fetais e maternos348_.

e)- Remodelação vascular na gravidez:

O crescimento dos vasos endometriais, em preparação para a implantação embrionária, inicia-se na fase proliferativa, prosseguindo nas fases secretoras do ciclo menstrual.

Durante as fases secretoras, verifica-se aumento dos níveis circulatórios de células progenitoras endoteliais (EPCs).349

As células endoteliais circulantes, na gravidez, são de origem materna, estando a sua produção associada à gravidez.350

Os estrogénios têm efeitos vasculo-protectores, em parte devido ao aumento de óxido nítrico, mas também pela diminuição de elementos

reactivos ao oxigénio.351 _{Mobilizam as EPCs da medula óssea, inibem a}

senescência das EPCs circulantes e estimulam a produção de VEGF.352

A mobilização das EPCs pode ser um importante mecanismo de protecção do endotélio vascular na gravidez, por parte dos estrogénios.353

A remodelação das artérias espiraladas do útero materno (conhecido pelos autores anglo-saxónicos como physiological change) é um processo fundamental para o crescimento e desenvolvimento normal do concepto. E.P. KAM (1999)354 _{verificou, por estudos histológicos e imunoquímicos, o} início precoce dessa adaptação fisiológica dos vasos, compreendendo nomeadamente, necrose da média e deposição de substância fibrinóide, verificando que a destruição da média, mediada pelo trofoblasto intersticial, 348 K. JBARA e I. STEWART (1982) 349 K MATSUBARA et al (2006) 350 HA GUSSIN et al (2002) 351 ME MENDELSOHN e RH KARAS (1999) 352 K STREHLOW et al (2003) 353 AO ROBB et al (2007) 354 E.P.Y.KAM et al (1999)

precede a substituição das células endoteliais maternas pelo trofoblasto endovascular.

f)- A angiogénese fisiológica do útero grávido ocorre primariamente pelos mecanismos de elongação e de intussucepção dos capilares pré-

existentes.355 _{A angiogénese por formação de gomos ocorre sobretudo em}

associação com o fenómeno de isquémia dos tecidos.356

A intensa e dinâmica actividade angiogénica que ocorre durante a gravidez, sofre progressão geométrica orientada em direcção ao ponto de implantação. Verifica-se intensa actividade angiogénica, com aumentos de cerca de nove vezes a nível das artérias radiárias e formação geométrica de um padrão radiário, expandindo-se cerca de 1,2 cm a cada 48 horas.357

Durante a placentização, a remodelação do leito vascular uterino é mediada pela invasão do trofoblasto intersticial e endovascular que invade

os vasos maternos, resultando numa jovem e fresca camada endotelial358_,

de que a reparação fica sob responsabilidade das células endoteliais locais e

possivelmente também das EPCs circulantes.359

Apesar da resposta inflamatória local, associada à gravidez normal, a função endotelial é preservada. Verifica-se um aumento de produção de citocinas pró-inflamatórias, incluindo IL-6, IL-12 e TNF-α (factor de necrose tumoral). A contagem de neutrófilos sobe drasticamente, ao longo da gestação, atingindo-se um pico no termo da gravidez.360

Para além de se associar a um estado pró-inflamatório, a gravidez normal associa-se ainda a um aumento de resistência à insulina e dislipidémia, reguladas pelas variações hormonais, de tal modo que N SATTAR e IA GREER (2002) consideram a gravidez como um teste de stress para o endotélio vascular materno.

355 CE GARGETT e PA ROGERS (2001) 356 LP REYNOLDS e DA REDMER (2001) 357 A FUCHS et al (1985) 358 R PIJNENBORG et al (2006) 359 AO ROBB et al (2007) 360

R AUSTGULEN et al (1994); Z MELCZER et al (2003); I REBELO et al (1995) ; GP SACKS et al (2003),