4. ARAġTIRMA SONUÇLARI VE TARTIġMA
4.7. Sıvı Membran ile Aminoasit Tuzları ve Mandelik Asitin Enantiyoseçiml
Sıvı membran ile triptofan-metilester (TrpOMe), fenilalanin-metilester (PheAlaOMe), fenilglisin-metilester (PheGlyOMe) ile mandelik asitin (MA) enantiyoseçimli olarak taĢınması çalıĢması yapıldı (ġekil 4.26.).
a
b
c
d
DL-mandelik asit DL-fenilalanin- metilester DL-fenilglisin- metilester DL-triptofan- metilesterBu çalıĢmada sentezlenen kiral kaliksaren türevlerinin seçimli olarak aminoasit enantiyomerlerinden birisini taĢıyıp-taĢımadığını tespit etmek amacı ile sıvı membran tekniği kullanıldı. Bunun için TrpOMe için 2.0x10-4
M, PheAlaOMe için 7.0x10-3 M, PheGlyOMe.HCl için 7.0x10-3
M ve MA için 2.0x10-4 M‘lık sulu çözeltiler hazırlandı. Hazırlanan bu çözeltilerden MA ‘nin pH = 2, aminoasitmetilester çözeltileri pH = 5.5 ‗e HCl/LiOH kullanılarak ayarlandı. Organik fazı ise kiral taĢıyıcıyı oluĢturacak olan kaliksaren türevleri 25–30 ‘un CHCl3 ‘deki 2x10-4
M‘lık çözeltileri hazırlandı. Deney düzeneği olarak klasik U-tipi cam boru kullanıldı. Membran faz 300 rpm ile manyetik karıĢtırıcı ile karıĢtırıldı (ġekil 4.27.). Kullanılan bu U-tipi cam malzemenin toplam hacmi 40 mL, boru iç çapı 10 mm‘dir. Kaynak faz 5 mL, alıcı faz 5 mL ve organik faz 10 mL olarak belirlendi. Kaynak fazın pH = 5.5 (aminoasit metil esterleri için) ve pH = 2.0 (mandelik asit için) olarak belirlendi. Alıcı fazın pH = 1.5 (aminoasit metil esterleri için) ve pH = 8.0 (mandelik asit için) olarak belirlendi.
Konuk (guest) moleküllerin taĢınma oranı; numunelerin periyodik olarak 0, 2, 4, 8 ve 24 saat arayla alınarak UV-Vis spektroskopi cihazı ile hem kaynak (source) hem de alıcı (receiving) fazlarının ölçülmesi ile elde edildi. Elde edilen verilerden oluĢturulan çizelge ve grafikler, alıcı (receiving) fazın değerlerine göre değerlendirilerek hesaplandı.
ġekil 4.27. Deney Ģartları ve klasik U-tipi boru (a) kaynak (source) faz 5 mL: aminoasit metilester (pH
=5.5) veya MA (pH = 2.0) (2.0x10-4–7x10-3 M) (b) Organik taĢıyıcı fazı (10 mL): CHCl3; taĢıyıcı kiral
kaliks[4]aren türevleri (25–30) (2.0x10-4 M) (c) alıcı (receiving) faz (5 mL): saf su (amino asit metil ester
için pH = 1.5; MA için pH = 8.0)
Bu çalıĢmada MA veya aminoasit-metil ester moleküllerinin taĢıma miktarı akı ―J‖ (flux) ile hesaplanmıĢtır. J sabiti Ģu Ģekildedir (Krieg, 2000).
Burada t zamanı (saniye), A membran alanını (m2), ΔCr alıcı fazın
konsantrasyonu (M) ve Vr ise alıcı fazın hacmini (L) ifade eder.
Enantiyoselektiflik (α) ise, bir enantiyomerin akısının diğer enantiyomerin akısına (flux) oranıdır.
(2)
Bu denklemde α akı oranını; JD kullanılan konuk molekülün D enantiyomerinin akısını ve JL ise kullanılan konuk molekülün L enantiyomerinin akısını ifade etmektedir. Kiral kaliks[4]aren 25–30 bileĢikleri PheGlyOMe ‘nin enantiyomerlerinin taĢınmasında kullanıldı. PheGlyOMe ‘nin taĢınmasında en fazla oran 29 nolu bileĢik ile gerçekleĢirken, en iyi enantiyoseçiciliği de 29 nolu bileĢik sağlamaktadır (Çizelge 4.7.). Ayrıca 29 > 25 > 27 > 26 > 30 > 28 sırasına göre bir taĢıyıcılığın olduğu gözlendi (ġekil 4.28.).
ġekil 4.28. PheGlyOMe ‘nin kiral taĢıyıcı 25–30 ile taĢınmasındaki 24 saatteki akı.
Burada kullanılan kiral taĢıyıcılardan 29 ve 30 ‘un PheGlyOMe için daha iyi enantiyoseçici olduğu ve α değerinin sırasıyla 2.05 ve 1.74 olduğu hesaplandı. ÇalıĢmanın bir baĢka ilginç olan tarafı ise, belirli zaman aralıklarında yapılan ölçümler ile zamanla enantiyoseçiciliğin değiĢimidir. ÇalıĢmanın ilk baĢlarında geçen madde miktarı az iken enantiyoseçiciliğin (α) büyük olduğu, ancak zaman ilerledikce taĢınan madde miktarın artmasına rağmen enantiyoseciciliğin azaldığı gözlendi. Ġlk 2 saat içinde 29 nolu bileĢiğin enantiyomerleri arasındaki α değeri 3.27 iken 24 saatin sonunda
0 100 200 300 400 500 25 26 27 28 29 30 J24 ( x 1 0 -9)
bu değerin 2.05‘e düĢtüğü görüldü. Aynı Ģekilde 30 nolu bileĢik ilk 2 saat içinde 2.30‘dan 1.74 değerine ulaĢıldı (ġekil 4.29. ve ġekil 4.30.).
ġekil 4.29. PheGlyOMe ‘nin taĢınmasında α değerinin zamanla değiĢimi
a) b)
ġekil 4.30. a) L-PheGlyOMe ‘nin b) D- PheGlyOMe ‘nin taĢınmasının zamanla değiĢimi
Benzer Ģekilde kiral kaliks[4]aren 25–30 bileĢiklerinin TrpOMe ‘nin enantiyomerlerinin taĢınmasında kullanıldı. TrpOMe ‘in taĢınmasında en iyi enantiyoseçiciliği de 25 nolu bileĢik sağlamaktadır (Çizelge 4.7.). Ayrıca 25 > 30 > 26 > 27 > 29 > 28 sırasına göre bir enantiyoseçiciliğin olduğu hesaplandı (ġekil 4.31.).
1,50 1,90 2,30 2,70 3,10 3,50 0 4 8 12 16 20 24 α (JL /JD ) zaman (saat) 25 29 30 5 10 15 20 0 6 12 18 24 % ta Ģım a zaman (saat) 25 29 30 15 20 25 30 35 40 0 6 12 18 24 % ta Ģım a zaman (saat) 25 29 30
ġekil 4.31 TrpOMe ‘nin kiral taĢıyıcı 25–30 ile taĢınmasındaki 24 saatteki akı
Burada kullanılan kiral taĢıyıcılardan 25 ve 30 ‘un TrpOMe için daha iyi enantiyoseçici olduğu ve α değerinin sırasıyla 3.29 ve 1.88 olduğu hesaplandı. Belirli zaman aralıklarında yapılan ölçümler ile zamanla enantiyoseçiciliğin değiĢiminin gerçekleĢtiği görülmektedir. ÇalıĢmanın ilk baĢlarında geçen madde miktarı az iken enantiyoseçiciliğin (α) büyük olduğu, ancak zaman ilerledikce taĢınan madde miktarın artmasına rağmen enantiyoseciciliğin azaldığı gözlendi. Ġlk 2 saat içinde 25 nolu bileĢiğin enantiyomerleri arasındaki α değeri 3.68 iken, 4 saatte 3.51‘e, 8 saatte 3.37‘ye ve 24 saatin sonunda bu değerin 3.29‘a düĢtüğü görüldü. Elde edilen sonuçlarda TrpOMe taĢımada L enantiyomerinin daha seçici olduğu gözlendi (ġekil 4.32.).
ġekil 4.32. TrpOMe ‘nin taĢınmasında α değerinin zamanla değiĢimi
0 5 10 15 20 25 26 27 28 29 30 J24 ( 10 -9) L D 1,40 1,90 2,40 2,90 3,40 3,90 0 4 8 12 16 20 24 α (J D /JL ) zaman (saat) 25 26 30
Çizelge 4.7. Sıvı membran ile kiral taĢıyıcı olarak kaliksaren türevleri 25–30 ‘un mandelik asit ve
aminoasit-metil ester taĢıma verileri
Guest 25 26 27 28 29 30 J24 α J24 α J24 α J24 α J24 α J24 α D- PheAlaOMe 275.05 1.32 (L) 319.4 3 1.34 (D) 432.7 0 2.11 (D) 201.2 6 1.23 (D) 230.8 0 1.61 (L) 159. 97 3.18 (L) L- PheAlaOMe 362.00 237.9 0 204.8 7 163.3 3 372.1 9 508. 69 D-TrpOMe 15.79 3.29 (D) 10.51 1.56 (D) 11.48 1.50 (D) 5.81 1.05 (L) 11.50 1.48 (D) 13.7 6 1.88 (D) L-TrpOMe 4.81 6.72 7.66 6.12 7.78 7.34 D- PheGlyOMe 248.09 1.68 (L) 214.0 3 1.60 (L) 281.8 9 1.37 (L) 179.5 8 1.01 (L) 224.8 7 2.05 (L) 193. 26 1.74 (L) L- PheGlyOMe 417.35 343.3 0 384.9 7 181.1 3 460.1 8 337. 23 D-MA 17.07 1.65 (L) 15.34 1.35 (L) 14.01 1.68 (L) 10.57 1.30 (L) 14.17 1.42 (L) 12.9 8 1.75 (L) L-MA 28.16 20.73 23.56 13.79 20.15 22.7 6
a Verilerde hata oranı <10%. b J
24 = Amino asit metil ester veya mandelik asitin taĢınma akısı. 24 saat sonraki akısı (mol m –2
s–1 x 10-9); α = Akının oranı;
TrpOMe.HCl = Triptofan metilester hidroklorür; PheAlaOMe.HCl = Fenilalanine metilester hidroklorür; PheGlyOMe.HCl = Fenilglisin metil ester hidroklorür; MA = Mandelik asit.
Membran çalıĢmasında kullanılan bir baĢka aminoasit metilester bileĢiği ise, PheAlaOMe ‘dir. Bu aminoasit metilester bileĢiğin enantiyomerlerin taĢınmasında kaliks[4]aren 25–30‘un kullanıldığında PheAlaOMe ‘in 25, 29 ve 30 nolu bileĢiklerin L enantiyoseçici, 26, 27 ve 28 nolu bileĢiklerin ise D enantiyoseçici olduğu tespit edildi. Bu bileĢiklerden 30 ‘un 3.18 L enantiyomer seçici, 27‘in ise 2.11 D enantiyomer seçici olduğu gözlendi (Çizelge 4.7.). Ayrıca L enantiyomeri için seçicilik sırasının 30 > 29 >
25 olduğu tespit edilirken, D enantiyomeri için seçiciliğin 27 > 26 > 28 sırasına göre
olduğu belirlendi (ġekil 4.33.).
Çizelge 4.8. BileĢik 25–30‘un PheAlaOMe taĢınmasındaki zamana göre enantiyo seçiciliği α (JD / JL veya JL/ JD)
2 saat 4 saat 8 saat 24 saat
25 1.58 1.47 1.39 1.32 26 1.51 1.48 1.41 1.34 27 2.32 2.25 2.20 2.11 28 1.48 1.42 1.35 1.23 29 1.84 1.78 1.72 1.61 30 3.39 3.32 3.25 3.18
Kiral taĢıyıcı olarak 25–30 nolu bileĢikler kullanıldığında, PheAlaOMe ‘nin zaman göre membran taĢınmasında benzer sonuçlar elde edilerek ilk 2 saat içindeki madde geçiĢinin daha az, ancak enantiyoseçiciliğin daha iyi olduğu tespit edildi. TaĢıma zamanı arttığında taĢınan molekül artarken, enantiyoseçiciliğin azaldığı görülmektedir (Çizelge 4.8.).
ġekil 4.33 PheAlaOMe ‘nin kiral taĢıyıcı 25–30 ile taĢınmasındaki 24 saatteki akı
Kiral kaliks[4]aren 25–30 bileĢikleri ayrıca MA‘in enantiyomerlerinin taĢınmasında kullanıldı. Ancak yapılan çalıĢma gösterdi ki, mandelik asitin taĢımasının miktarı aminoasit metilester türevlerine göre değerlendirildiğinde nispeten daha az olmaktadır. MA‘in taĢınmasında en iyi enantiyo seçiciliği 30 nolu bileĢik gerçekleĢtirmektedir (Çizelge 4.7.). Bununla beraber 30 > 27 > 25 > 29 > 26 > 28 sırasına göre enantiyo seçiciliğin olduğu belirlendi (ġekil 4.34.). Aynı Ģekilde MA ‘in enantiyoseçimli olarak taĢınmasında da zamanla bir azalmanın olduğu tespit edildi. Öyle ki 30 nolu bileĢiğin 2 saatteki MA ‘in akı oranı (α) 3.20 iken, bu oran 24 saatin sonunda 1.75 ‘e kadar düĢmektedir. Aynı Ģekilde 27 nolu bileĢikte bu oran 2 saatte 2.83 iken, 24 saatin sonunda 1.68 ‘e kadar düĢmektedir (ġekil 4.35.).
0 200 400 600 25 26 27 28 29 30 J24 (1 0 -9) D L
ġekil 4.34. MA ‘nin kiral taĢıyıcı 25–30 ile taĢınmasındaki 24 saatteki akı
ġekil 4.35. Mandelik asitin taĢınmasında α değerinin zamanla değiĢimi
Burada çalıĢılan kiral taĢıyıcıların benzer özellikleri (amit, fenolik birim gibi) olmakla beraber hidrojen bağı yapabilecek grupların da (sekonder ve tersiyer amin, hidroksil grubu veya aromatik halka) varlığı gibi birbirinden ayıran özelliklere de sahiptir. Bu farklılıklar membran çalıĢmasında görüldüğü gibi enantiyoseçicilikte öne çıkmaktadır. BileĢik 28 ‘in gerek aminoasit metilesterler gerekse mandelik asitin taĢınmasında çok az bir enantiyoseçiciliğe neden olması, etkileĢmenin π-π etkileĢimi yapabilecek aromatik grupların olmamasına, sterik engel oluĢturabilecek bir yapıya da sahip olmaması fikrini ön plana çıkartmaktadır. BileĢik 28‘deki etil birimleri yerine, bileĢik 25‘de olduğu gibi fenil gruplarının bulunması enantiyoseçiciliği ve taĢıma oranını çok önemli ölçüde etkilemesi bu fikrin doğruluğunu göstermektedir. Bu
0 20 40 60 80 25 26 27 28 29 30 J24 (1 0 -9) D L 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50 0 4 8 12 16 20 24 α (JL / J D ) zaman (saat) 25 27 30
oranların yüksek olmasının nedeni olarak; taĢıyıcı bileĢik 25‘deki fenil birimleri ile taĢınması istenen aminoasit metilesterlerindeki (ve mandelik asit) fenil grupları arasında π-π etkileĢimin katkı sağladığı ön plana çıkmaktadır. Benzer Ģekilde kiral taĢıyıcılar 26,
27, 29 ve 30 ‘da da hacimli grupların bulunması, taĢıma oranı ve enantiyoseçicilikte bu
birimlerin etkisini ön plana çıkarmaktadır.
5. SONUÇLAR VE ÖNERĠLER
5.1. Sonuçlar
Yapısında hem amin hem de ftalimid bulunan kiral β-hidroksi amin türevleri sentezlendi.
Sentezlenen bu kiral bileĢiklerin 1H NMR spektroskopisi ile çeĢitli rasemik karboksilik asitler ile kompleksleĢme çalıĢmaları yapılarak kiral tanınma uygulamaları incelendi.
Bu kiral tanınma için Jog-Plot analizleri yapıldı ve 1:1 kompleks yaptıkları tespit edildi.
Herbir karboksilik asitteki kimyasal kayma değerleri ve her iki enantiyomer arasındaki kimyasal kayma farkları hesaplandı.
BileĢik 9 ile 2-kloro mandelik asitin belirli oranlardaki çözeltilerin 1
H NMR analizi yapılarak enantiyomerik aĢırılık oranının belirlenmesi çalıĢıldı.
Elde edilen kimyasal kayma değerlerinden WinEQNMR2 programı ile kompleksleĢme sabitleri hesaplandı.
Elde edilen kiral β-hidroksi ftalimid türevleri indirgenerek, yapısında primer amin birimi taĢıyan yeni kiral bileĢikler elde edildi.
Primer amin gruplu bu kiral bileĢiklerin p-ter-bütilkaliks[4]aren dietilester (2) bileĢiği ile reaksiyonunda, yapısında hem hidroksi, hem sekonder (veya tersiyer) amin hem de amit grubu bulunan yeni kiral kaliks[4]aren türevleri sentezlendi.
Yapısında hem primer hem de sekonder amin grubu bulunduran bileĢiklerin p- ter-bütilkaliks[4]aren dietilester bileĢiği ile reaksiyonunda seçimli olarak sadece primer amin ile reaksiyona girdiği gösterildi.
Sentezlenen tüm bileĢiklerin yapıları IR, 1
H NMR, 13C NMR, DEPT, COSY, D2O exchange ve elementel analiz gibi metotlarla aydınlatıldı.
Sentezlenen kiral kaliks[4]aren bileĢikleri sıvı membran tekniği kullanılarak, bazı aminoasit metilester hidroklorürleri ve mandelik asitin taĢıma iĢlemindeki kiral taĢıyıcılığı incelendi.
Sıvı membran tekniği çalıĢmalarında ayrıca maddelerin geçiĢinin ve enantiyoseçiciliğinin zamanla değiĢimi incelendi.
Membran çalıĢması sonucunda kiral taĢıyıcı olarak kullanılan 25–30 ‗un PheGlyOMe ve mandelik asit taĢınmasında L enantiyomerlein seçimli olarak taĢıdığı gözlendi.
Membran çalıĢmasında amino asit olarak TrpOMe kullanıldığında bileĢik 28 hariç diğer tüm bileĢiklerin D enantiyomerinin seçici olduğu tespit edildi. Mandelik asitin membran çalıĢmasında ise, 25, 29 ve 30 nolu bileĢiklerin L
enantiyomerini seçici, bunun yanında 26, 27 ve 28 nolu bileĢiklerinin de D enantiyomerini seçici olduğu görüldü.
Yapılan tüm membran çalıĢmalarında; zamanla taĢınan madde miktarı artarken, taĢınan madde miktarı (akı -flux-) ve enantiyoseçiciliğin azaldığı görüldü. 28 nolu bileĢiğin hem madde taĢınmasında hem de enantiyoseçici olarak çok
iyi sonuç vermediği belirlendi.
Bunun yanında 28 nolu bileĢikte bulunan etil yerine fenil grubunun bulunduğu
25 nolu bileĢiğin ise hem madde taĢınmasında, hem de enantiyoseçicilikte çok
etkili olduğu görüldü.
Bu durumun 25 nolu bileĢikte bulunan fenil grubunun varlığından dolayı π-π etkiĢimi gösterdiği düĢünüldü. Yapısında hacimli grubun bulunması ve bu etkileĢimden dolayı madde taĢınmasının seçimli olduğu düĢüncesine varıldı. Sonuç olarak kiral amino alkol türevli bileĢiklerin; α-kiral karboksilik asit ve
aminoasit metilester hidroklorür gibi bileĢikler ile enantiyomerik tanınma çalıĢmalarında kullanılabilineceği görüldü.
Enantiyomerik aĢırılık (ee) oranı bilinmeyen bir karboksilik asitin, bu oranını kiral amino alkol türevleri kiral reseptör olarak kullanarak 1
H NMR analizi belirlemek mümkündür.
Kiral kaliksarenlerin taĢıyıcı olarak organik fazı oluĢturarak, suda çözünebilen ve organik fazda pratikte çözünmeyen rasemik bileĢiklerin membran çalıĢmalarında enantiyomerlerine ayrılabileceği sonucuna varıldı.
TaĢınması hedeflenen rasemik bileĢiklerdeki grubların özelliğine göre (amin veya asit gibi), kiral taĢıyıcı olarak kullanılacak kaliksarenlerin uygun türevlendirilmesi gerektiği düĢünülmektedir.
KAYNAKLAR
Ager, D. J. 1999, Handbook of Chiral chemicals (s. 49-102). içinde New-York: Marcel Dekker.
Ager, D. J. 2006, Handbook of Chiral Chemicals, Second Edition (s. 3). içinde North Carolina: Taylor & Francis Group.
Akceylan, E., Bahadir. M., Yilmaz, M., 2009, Removal efficiency of a calix[4]arene- based polymer for water-soluble carcinogenic direct azo dyes and aromatic amines, Journal of Hazardous Materials, 162, 960–966.
Akceylan, E., Bahadir. M., Yilmaz, M., 2011, Synthesis of calix[4]arene alkylamine derivatives as new phase-transfer catalysts for esterification reaction, Tetrahedron 67, 6240-6245.
Amat, M., Canto, M., Llor, N., Escolano, C., Molins, E., Espinosa, E., et al. 2002, Dynamic Kinetic Resolution of Racemic γ-Aryl-δ-oxoesters. Enantioselective Synthesis of 3-Arylpiperidines, The Journal of Organic Chemistry, 67, 5343- 5331.
Araki, K., Iwamoto, K., Shinkai, S., & Matsuda, T. 1989, On the Conformational Isomers in Tetra-O-alkylcalix[4]arenes Chemistry. Letters. , 1747.
Arduini, A., Manfredi, g., Pochini, A., Sicuri, A. R., & Ungaro, R. 1991, Selective formylation of calix[4]arenes at the upper rim and synthesis of new cavitands, Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 14, 936-937.
Arduini, A., Pochini, A., Reverberi, S., & Ungaro, R. 1984, Journal of the Chemical Society, Chemical Communications , 936-937.
Arena, G., Casnati, A., Mirone, L., Sciotto, D., & Ungaro, R. 1996, Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 19, 2277.
Arnaud-Neu, F., Collins, E. M., Deasy, M., Ferguson, G., Haris, S. J., Kaitne, B., et al. 1989, Synthesis, x-ray crystal structures, and cation-binding properties of alkyl calixaryl esters and ketones, a new family of macrocyclic molecular receptors, Journal of The American Chemical Society, 111, 8681-8691.
Atabay Kimya. (1995). Ağustos 7, 2010 tarihinde Farmakokinetik özellikleri, Pedifen Pediatrik ġurup, [online]: http://www.atabay.com/pedifen_surup.html adresinden alındı.
Atwood, J. L., Barbour, J., Nichols, P. J., Raston, C. L., & Sandoval, C. A. 1999, Chemistry - A European Journal, 5, 990 - 996.
Baragana, B., Blackburn, A. G., Breccia, P., Davis, A. P., Mendoza, J., Carrillo, J. M., et al. 2002, Enantioselective Transport by a Steroidal Guanidinium Receptor, Chemistry - A European Journal, 8, 2931-2936.
Barrett, A., & Cullum, V. 1968, The biological properties of the optical isomers of propranolol and their effects on cardiac arrhythmias. British Journal of Pharmacology, 34, 43-55.
Böhmer, V. 1995, Calixarenes, Macrocycles with (Almost) Unlimited Possibilities, Angewandte Chemie International Edition, 34, 713 - 745.
Böhmer, V., Ferduson, g., Gallagher, J. F., Lough, A. J., McKervey, M. A., Madigan, E., et al. 1993, Synthesis and X-ray molecular structures of p-tert- butylcalix[4]arenes with diamide bridges spanning the 1,3-(distal) positions on the lower rim, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1521 - 1527. Böhmer, V., Schade, E., & Vogt, W. 1984, The first dissociation constant of
calix(4)arenes, Macromolecular Chemisty Rapid Communications. , 5, 221-224. Bocchi, V.,. Foina, D., Pochini, A., Ungaro, R., Andreetti, G.D. 1984, Synthesis, 1H
NMR, 13C NMR spectra and conformational preference of open chain ligands on lipophilic macrocycles, Tetrahedron, 38, 373-378.
Bozkurt, S., KocabaĢ, E., Durmaz, M., Yilmaz, M., Sirit, A. 2009, Synthesis and dichromate anion sorption of silica gel-immobilized calix[4]arenes, Journal of Hazardous Materials, 165, 974-979.
Bozkurt, S., Durmaz, M., Yilmaz, M., Sirit, A. 2008, Calixarene-based chiral phase- transfer catalysts derived from cinchona alkaloids for enantioselective synthesis of a-amino acids, Tetrahedron: Asymmetry, 19, 618–623.
Bozkurt, S., Durmaz, M., Sirit, A., Yilmaz, M., 2007, Synthesis of calix[4]arene mono and diamide derivatives and selective complexation of alkali and alkaline earth cations, Journal of Macromolecular Science, Part A: Pure and Applied Chemistry, 44, 159–165.
Caldwell, J. 1995, Chiral Pharmacology and the Regulation of New Drugs, Chemistry & Industry , 5, 176-179.
Cameron, B. R., & Loeb, S. J. 1997, Bis(amido)calix[4]arenes in the pinched cone conformation as tuneable hydrogen-bonding anion receptors, Chemical Communications, 6, 573-574.
Caro, N. 1892, Ber. , 25, 939.
Cazes, J. 2003, Chiral Separations by Liquid Chromatography and Related Technologies. U. Y. Enein, & A. lmran, Chromatographic Science series (s. 20- 28). New-York: Marcel Dekker, Inc.
Conforth, J. H., Hart, P. D., Nicholls, G. A., Rees, R. J., Stock, J. A., & Brit, J. 1955, Antituberculous effects of certain surface-active polyoxyethylene ethers, Pharmacol, 10, 73-88.
Çapan, R., & Davis, F. 2011, Electrical properties of a calix[4]acid/amine Langmuir– Blodgett thin film, Materials Chemistry and Physics , 125, 883-886.
Dalbavie, J. O., Regnouf- de Vains, J. B., Lamartine, R., Lecocq, S., & Perin, M. 2000, Complexation of Cobalt(II) at the Upper Rim of Two New Calix[4]arene/Bipyridine-Based podands, The European Journal of Inorganic Chemistry, 4, 683-691.
Deligöz, H., Özen, Ö., Çılgı, G.K., ÇetiĢli, H., 2005, A study on the thermal behaviours of parent calix[4]arenes and some azocalix[4]arene derivatives, Thermochimica Acta, 426, 33-38.
Demirtas, H. N., Bozkurt, S., Durmaz, M., Yilmaz, M., & Sirit, A. 2009, Chiral calix[4]azacrowns for enantiomeric recognition of amino acid derivatives, Tetrahedron , 65, 3014-3018.
DemirtaĢ, H. (2009). 'Amino asit ve aminlerin enantiyoerik tanınması için kiral reseptörlerin sentezi ve uygulamaları'. Y. L. Tezi içinde, Fen Bilimleri Enstitüsü (s. 12). Konya.
Hugues Massimba Dibama, H.M.,Clarot, I., Fontanay, S., Salem, A.B., Mourer, M., Finance, C., Duval, R. Vains, J.B., 2009, Towards calixarene-based prodrugs: Drug release and antibacterial behaviour of a water-soluble nalidixic acid/calix[4]arene ester adduct, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19, 2679-2682.
Dospil, G., & Schats, J. 2001, Synthesis and characterization of imidazole-substituted calix[4]arenes as simple enzyme-mimics with acyltransferase activity. Tetrahedron letters , 42, 7837-7840.
Dupont. 2004, 2005 tarihinde http:// ca.dupont.com/NASApp/dupontglobal/ corp/index.jsp?page= /content/US/en_US/science/crownether.html adresinden alındı.
Durmaz, M., Alpaydin, S., Sirit, A., & Yilmaz, M. 2006, Chiral Schiff Base Derivatives of Calix[4]arene: Synthesis and Complexation Studies with Chiral and Achiral Amines, Tetrahedron: Asymmetry, 17, 2322-2327.
Durmaz, M., Alpaydin, S., Sirit, A., & Yilmaz, M. 2007, Enantiomeric recognition of amino acid derivatives by chiral schiff bases of calix[4]arene, Tetrahedron: Asymmetry, 18, 900-905.
Easton, C. J., & Lincoln, S. F. 1999, Modified Cyclodextrins: Scaffolds and Templates for Supramolecular Chemistry. Imperial College Press.
Eliel, E. L., Wilen, S. H., & Mander, L. N. 1994, Properties of stereoisomers Stereochemistry of Organic Compounds, (s. chap 6.) New York: John Wiley.
Erdemir, S., Bahadir, M., Yilmaz, M., 2009, Extraction of carcinogenic aromatic amines from aqueous solution using calix[n]arene derivatives as carrier, Journal of Hazardous Materials, 168,1170–1176.
Ertul, ġ., Bayrakcı, M., Yilmaz, M., 2010, Removal of chromate and phosphate anion from aqueous solutions using calix[4]aren receptors containing proton switchable units, Journal of Hazardous Materials, 181, 1059-1065.
estetikonline. (2009). Burun Deliklerimiz ve Burun Yapımız, [online]. Ağustos 7, 2010 tarihinde http://www. estetikonline. net/ saglk/burun-tikanikligi.html adresinden alındı.
Ferreira, Q., Coelhoso, I. M., Ramalhete, N., & Marques, H. M. 2006, Separation Science and Technology , 41, 3553-3568.
Frediani, M., Semeril, D., Mariotti, A., Rosi, L., Feridiani, P., Rosi, L., et al. 2008, Ring Opening Polymerization of Lactide under Solvent-Free Conditions Catalyzed by a Chlorotitanium Calix[4]arene Complex, Macromolecular Rapid Communications, 29, 1554-1560.
Granata, G., Consoli, M.L., Sciuto, S.,Geraci, C., 2010, Polymer supported calixarene derivative useful for solid-phase synthesis application, Tetrahedron Letters, 51, 6139-6142.
Gebauer, S., Friebe, S., Gubitz, G., & Krauss, G. L. 1998, HPLC on calixarene bonded silica gels. II. Separation of regio- and stereoisomers on p-tert-butylcalix[n]arene phases, The Journal of Chromatographic Science, 36, 383.
Gutsche, C. 1987, Macrocyclic Chemistry, 3, 93.
Gutsche, C. D. 1983, Calixarenes, Account Chemistry Research, 16, 161-170. Gutsche, C. D., & Iqbal, M. 1990, Organic Synthesis, 68, 234.
Gutsche, C. D., & Iqbal, M. 1990, Organic Synthesis, 68, 234.
Gutsche, C. D., & Levine, J. A. 1982, Calixarenes. 6. Synthesis of a functionalizable calix[4]arene in a conformationally rigid cone conformation, Journal of The American Chemical Society, 104, 2653 - 2655.
Gutsche, C. D., & Mathukrishman, R. 1978, Calixarenes. 1. Analysis of the product mixtures produced by the base-catalyzed condensation of formaldehyde with para- substituted phenols, The Journal of Organic Chemistry, 43, 4905 - 4906.
Gutsche, C. D., & Nam, K. C. 1988, Calixarenes. 22. Synthesis, properties, and metal complexation of aminocalixarenes, Journal of The American Chemical Society, 110, 6153 - 6162.
Gutsche, C. D., & Pagoria, P. F. 1985, Calixarenes. 16. Functionalized calixarenes: the direct substitution route, The Journal of Organic Chemistry, 50, 5795 - 5802.
Gutsche, C. D., Dhawan, B., No, K. H., & Muthukrisman, R. 1981, Calixarenes. 4. The synthesis, characterization, and properties of the calixarenes from p-tert- butylphenol, Journal of The American Chemical Society, 103, 3783 - 3792.
Gutsche, C. 1989, Monograph in Supramoleculer Chemistry:C. Chambridge, London: Royal Soc. Chem.
Gutsche, D. 2008, Calixarenes. Tucson: Royal Society of Chemistry, U.K.
Hadik, P., Szabo, L. P., & Nagy, e. 2002, D,L-lactic acid and D,L-alanine enantioseparation by membrane process, Desalination , 148, 193-198.
Hamada, F., Bott, S. G., Orr, G. W., Coleman, A. W., Zhang, H., & Atwood, J. L. 1990, Journal of Inclusion Phenomena and Molecular Recognition in Chemistry, 9, 195.
Hardman, M.J., Thomas, A.M., Carroll, L. T., Williams, L.C., Parkin, S., Fantini, J. L., 2011, Synthesis and ‗click‘ cycloaddition reactions of tetramethoxy- and tetrapropoxy-2-(ω-azidoalkyl)calix[4]arenes, Tetrahedron, 67, 7027-7034.
Hayes, B., & Hunter, R. 1956, Chemistry & Industry, 193.
Hayes, B., & Hunter, R. 1958, Journal Application Chemistry , 8, 743.
Hedeboe, V., Jorgensen, O., & Rasmussen, H. D. 1997, Microwawe and High Frequency Heating , 115.
Hengstrom, R., & Kondepudi, D. 1990, Scientific American, 262, 108. Hengstrom, R., & Kondepudi, D. K. 1990, Scientific American, 262, 108. Högberg, A. G. 1980, Two stereoisomeric macrocyclic resorcinol-acetaldehyde
condensation products, The Journal of Organic Chemistry, 45, 4498.
http://www.bioszeparacio.hu/_user/browser/File/Regis/RegisChiralCatalog.pdf. (tarih yok). Mayıs 10, 2011 tarihinde http://www.bioszeparacio.hu: http://www.bioszeparacio.hu /_user/browser/File/Regis/RegisChiralCatalog.pdf adresinden alındı.
Hultzch, K. 1950, Chemie der Phenolharza. Berlin: Springer-Verlag.
Hynes, M. J. 1993, EQNMR: a computer program for the calculation of stability constants from nuclear magnetic resonance chemical shift data, Journal of the Chemical Society, Dalton Transactions, 311-312.
Ikeda, A., & Shinkai, S. 1994, On the Origin of High Ionophoricity of 1,3-Alternate Calix[4]arenes: .pi.-donor Participation in Complexation of Cations and Evidence for Metal-Tunneling through the Calix[4]arene Cavity, Journal of The American Chemical Society, 116, 3102-3110.
Ikeda, A., Nagasaki, T., & Shinkai, S. 1992, Conformational analysis of calix[n] arenes with chiral substituents by using circular dichroism, Journal of Physical Organic Chemistry, 5, 699-710.
Ishikawa, Y., Kunitake, T., Matsuda, T., Otsuka, S., & Shinkai, S. 1989, Formation of calixarene monolayers which selectively respond to metal ions, Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 736 -738.
Iwamoto, K., Fujimoto, K., Matsuda, T., & Shinkai, S. 1990, Tetrahedron Letters , 38, 7169 - 7372.
Jensen, M. P., Dzielawa, J. A., Rickert, P., & Dietz, M. 2002, Exafs investigations of the mechanism of facilitated ion transfer into a room temperature ionic liquid. Journal of The American Chemical Society, 124, 36, 10664-10668.
Kim, S., Kima, H., Noh, K.H., Lee, S. H., Kimb, S. K., Kim, J. S., 2003, Potassium ion- selective membrane electrodes based on 1,3-alternate calix[4]crown-5-azacrown- 5, Talanta, 61, 709-716.
Kim, L., Hamdi, A., Stancu, A.D., Souane, R., Mutihac, L., Vicens, J., 2010, Selective membrane transport of amino acids by functionalised calix[4]arenes, Journal of