Optikçe aktiflik ve insan hayatındaki önemi

Geçen 30 yıllık süreçte gerek ilaçlar ve besin katkı maddeleri gibi yararlı kimyasallar, gerekse sıvı kristal ve polimerler gibi materyal biliminde gerekli olan enantiyomerik saf bileĢiklere olan ihtiyaç her geçen gün artmaktadır (Otto, 1998). Biyolojik etken maddelerin yapı ve aktivite iliĢkileri incelendiğinde, tek bir izomerin hedef seçici olmalarından dolayı, rasemik karıĢımlara göre çok daha etken oldukları görülmektedir. Ayrıca canlı organizmalar üzerinde kullanılan kimyasalların tek bir enantiyomerden oluĢması, ya daha çok fayda sağlamakta ya da çok daha az zararla görev yapabilmektedir. Böylece kimyasal maddelerin tek izomerlerinin elde edilmesine olan ilgiyi artırmaktadır.

-10 10 30 50 70 90 0 5 10 15 20 25 30 _dakika 35 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4

Bizim farkında olmadığımız fakat dünya üzerinde yaĢayan birçok canlının hayatları asimetriklik üzerine kurulmuĢtur. Günlük hayatta bizim için basit gelebilen bazı böceklerin salgıladığı kimyasallarda olduğu gibi, bazı ayrıntılarda bile çok büyük özellikler gizli olabilmektedir. Ġnsanoğlunun fiziksel yapısı da asimetriklik üzerinedir. Bu özelliğimiz, bizim farkında olmadığımız durumlarda da karĢımıza çıkmaktadır. Örneğin sağ burun deliğimizden nefes alırsak beynimizin sol yanında elektrik sinyalinin arttığını ve bunun tam tersi ile de, sağ beynimizdeki sinyalin arttığına Ģahit olmaktayız

(estetikonline, 2009). Bu durum sağ burun deliği fiziksel olarak tıkalı olan bir kiĢinin sol beyninin daha az verimle çalıĢmasına neden olmaktadır. Bilindiği üzere sağ beyin alanları duygular, heyecanlar, müzik, sanat gibi soyut özellikler ile ilgili iken; bunun yanında sol beyin; mantık, muhakeme, analiz, konuĢma, hesaplama gibi iĢlevlerle ilgilenir (Yılmaz, 2003). Bu durumda sağ burun deliği kronik olarak tıkalı bir kiĢinin analiz veya hesaplama gibi iĢlevlerde baĢarısız olması, diğer bireylere göre kaçınılmaz hale gelmektedir.

ĠĢte bu örnekte olduğu gibi, kimyasal bir yapının asimetriklik özelliği ile kendilerine has fonksiyonları bulunabilmektedir. Genel olarak asimetrik bir kimyasalın enantiyomerin birbirinden fiziksel olarak farkı, sadece düzlemsel polarize ıĢığı sağa ya da sola çevirmesi olarak bilinir. Ancak bu kimyasalların birbirinden farkı sadece düzlemsel polarize ıĢığın sağa ya da sola çevirmesinden ibaret bir durum olsaydı, bugün asimetrik bileĢiklerin incelenmesinin önemi bu kadar çok olmayacaktı. Fakat olayın sadece çevirme açısından ibaret olmaması ve bir enantiyomerin davranıĢının, ikizi olan enantiyomerine göre farklı olması bilim insanların ilgisini çekmeyi baĢarabilmiĢtir. Özellikle canlı sistemlerindeki biyolojik makromoleküllerin yapımında kullanılan yapı taĢlarının da asimetrik bileĢiklerden oluĢması ve bunların enantiyomerleri, canlı sistemleri gibi asimetrik sistemlerde de farklı iki bileĢik gibi davranması bu tür enantiyomerik bileĢiklere olan ilgiyi daha da artırmıĢtır.

Kiral bir ilaç etken maddesinin enantiyomerlerinden birisi vücutta fizyolojik kazanca neden olabilirken, diğer enantiyomerinin ya herhangi bir etkiye sahip olamaması ya da zararlı etkilere neden olduğu görülebilmektedir (Stamatis, 1993). Örneğin ağrı kesici, ateĢ düĢürücü olarak kullanılan ibuprofen bileĢiğinin S izomeri 35, klinik aktivite gösterirken R izomeri 34 ‘ün herhangi bir ağrı kesici, ateĢ düĢürücü etkisinin olmadığı görülmektedir (ġekil 1.40.). Ancak R enantiyomeri ise insan vücudunda sürekli olarak S enantiyomerine dönüĢtüğü için bir rezervuar olarak çalıĢmaktadır (Atabay Kimya, 1995). Bu durum, ilacın vücutta sürekli üretiliyormuĢ

gibi olduğundan, rasemik formda ibuprofen almak, ilaç olarak sadece S izomerini almaktan daha fazla yarar sağlamaktadır.

R-Ibuprofen S-Ibuprofen

34 35

ġekil 1.40. Antipiretik ibuprofenin enantiyomerleri

Günümüzde artık terk edilmeye çalıĢılan, ancak tedavisi zor olabilecek gebelikteki tansiyon yüksekliği gibi zorunlu durumlarda kullanılan metildopa bileĢiğinin sadece S enantiyomeri 36 tansiyon düĢürücü ektiye sahiptir (ġekil 1.41.).

S-Metildopa R-Metildopla

36 37

ġekil 1.41. Antihipertansif metildopa‘nın enantiyomerleri

Diğer bir örnekte ise; anti bakteriyel olarak kullanılan Tosuflaksacin bileĢiğinin S (+) enantiyomeri, R (-) enantiyomerine göre 10 kat daha yüksek aktivite gösterdiği tespit edilmiĢtir (Minami, 1993). Astım tedavisinde albuterol, isoproterenol formoterol, fenoterol ve terbutaline gibi stereojenik merkezlere sahip bileĢikler bronĢ geniĢletici olarak kullanılmaktadır. Bu bileĢiklerden albuterol etken maddesinin üzerinde yapılan klinik çalıĢmalar neticesinde bu bileĢiğin R enantiyomeri 38 ‘in daha etkili olduğu tespit edilmiĢtir (ġekil 1.42.) (Ramsay, 1999).

R-Albuterol S-Albuterol

38 39

ġekil 1.42. Bronkodilatör Albuterol'ün enantiyomerleri

Yukarıda verilen ibuprofen örneğinde R enantiyomerinin etkisiz, ancak zararsız olduğu, albuterol örneğinde ise S enantiyomerinin R enantiyomerine göre daha az etkili olduğu bilinmektedir. Ancak bazen ilaç etken maddesi olarak rasemat formu kullanıldığında durum böyle problemsiz olmamaktadır.

Örneğin, kalp hastalığının tedavisi için -bloker olarak kullanılan propranolol ‘ün fareler üzerinde yapılan araĢtırmalarda S-(-) enantiyomeri 41 ‘in β-bloker olarak diğer enantiyomeri R-(+)-propranolol 40 ‘a göre 100 kat daha etkili olduğu tespit edilmiĢtir. Ancak 1960 ‘larda propranolol ‘ün rasemat formunu alan bayanların hamile kalamadıkları tespit edilmiĢtir. Bunun üzerine yapılan araĢtımalar neticesinde, R-(+)- propranolol 40 ‘ın ise, gebelik önleyici olarak da aktif rol aldığı tespit edilmiĢtir

(Barrett, 1968) (ġekil 1.43.). S (-)-propranolol R (+)-propranolol 41 40 β-bloker gebelik önleyici

ġekil 1.43. Propnanolol bileĢiğinin enantiyomerleri

Bir baĢka örnek ise; 1956 yılında kullanıma baĢlanan ve gebelerde sabah bulantısını önlemek için kullanılan talidomiddir. Bu maddenin R (-) enantiyomeri 42, sedatif etki gösterirken; S (+) enantiyomeri 43 ‘ün teratogenik etkili olması, telafisi mümkün olmayan sonuçlar doğurmuĢ ve bu ilacı kullanan anne adaylarının

hamilelikleri sakat doğumlarla sonuçlanmıĢtır (ġekil 1.44.). Bugün hala dünya üzerinde ―Talidomid bebek‖ (talidomid baby) olarak bilinen bebekler mevcuttur. Bu nedenle klinik kullanımda bu bileĢiğin enantiyomerik saflığı çok önemli olmakla beraber insan vücudunda R (-) enantiyomeri, S (+) enantiyomerine dönüĢtüğü için (Wnendt, 1997) günümüzde baĢka bir rahatsızlık için sadece erkeklerin kullanabildiği bir ilaç etken maddesi olmuĢtur.

R (-)-talidomid S (+)-talidomid

42 43

ġekil 1.44. Talidomid bileĢiğinin enantiyomerleri

Bu örnekleri çoğaltmak mümkündür. Özellikle ilaç olarak kullanılabilen bileĢiklerin ne tür etkiye sahip olduğunu bilmek önemlidir. ĠĢte bir bileĢiğin insan hayatındaki öneminin bu denli olması nedeniyle bilim insanları bu konuya önem vermiĢlerdir. Öyle ki; 1987 yılında satıĢa sunulan ilaçların % 57 ‘si stereojenik merkez –merkezler- içerir iken bunlardan sadece % 2 ‘si saf enantiyomerlerin kullanıldığı formda idi. Ancak 2006 yılına gelindiğinde satılan ilaçların % 80 ‘i stereojenik merkeze sahip iken bunların %75 ‘i saf enantiyomer (unichiral drug) olarak satıĢa sunulmaktadır

(Shruthi, 2008). Özellikle talidomid gibi enantiyomerlerinden birinin yan etkiler

gösterdiği ilaç etken maddelerinin saf enantiyomerlerden oluĢan ilaç formunda (unichiral drug) kullanmak; telafisi mümkün olmayan sonuçları önlemek adına önemlidir.

Kiral özellik taĢıyan bileĢiklerin tanınması, tek hücreli organizmalardan, daha kompleks hayvansal yapılara kadar bütün biyolojik sistemlerde yer alan temel bir olaydır. Biyolojik olarak önemli birçok tepkimenin seçiciliği ve pozitif etkisi kiral etkileĢmeler üzerine kuruludur (ġekil 1.45.) 1992 yılındaki Amerikan Gıda ve Ġlaç Ġdaresi (FDA) tarafından konulan sınırlamadan bu yana; ilaç üreticilerinden, her bir enantiyomerin özelliklerinin değerlendirilmesi ve üretilen ilaçların saflığının

doğrulanması istenmektedir. Ġlaç piyasaya tek bir enantiyomer halinde sunulsa bile her iki enantiyomerin farmasotik özellikleri ve toksik özellikleri ayrı ayrı belirlenmelidir.

ġekil 1.45. Asimetrik ortamda enantiyomerlerin davranıĢı

Herhangi bir ilacın iki enantiyomeri arasındaki davranıĢ farkı ġekil 1.45 ‘de gösterildiği gibi kiral bir ilaç ile kiral bağlanma bölgesi arasındaki etkileĢme kullanılarak açıklanabilir. Bu durumda enantiyomerlerden birisi biyolojik olarak aktif diğeri ise aktif değildir. Ġlacın küp, prizma ve küre ile gösterilen kısımları bağlanma bölgesindeki uygun boĢluklar ile etkileĢmelidir. ġekilden görüldüğü gibi ilacın aktif enantiyomeri üç boyutlu olarak öyle bir düzenlenmiĢtir ki ilacın küp, prizma ve küre kısımları reseptörün ilgili boĢluğu ile etkileĢir. Buna karĢılık aktif olmayan enantiyomerin benzer kısımları hiçbir Ģekilde reseptörle aynı Ģekilde etkileĢmez.