Renin, böbrekteki glomerüllerin afferent arteriollerini çevreleyen jukstaglomerüler hücrelerin granüllerinde üretilen ve depolanan proteolitik bir enzimdir. Renin hem aktif hemde inaktif formlarda bulunur. Salınan renin miktarı birbirine bağımlı dört faktörün kombine etkilerini yansıtır.
Afferent arteriyolleri saran özelleşmiş miyoepitel hücreleri olan jukstaglomerüler hücreler, renal perfüzyon basıncını afferent arteriyol perfüzyon basınçlarındaki ilgili değişikliklerle algılarlar. Örneğin; dolaşan kan volümünde bir azalma durumunda renal perfüzyon basıncında ve bu nedenle de afferent arteriyol basıncında uygun bir azalma vardır. Bu değişiklik, jukstaglomerüler hücreler tarafından afferent arteriyol duvarlarına uygulanan gerilimde bir azalma olarak algılanır ve jukstaglomerüler hücreler renal sirkülasyona daha fazla renin salgılar.
Renin salınımı için ikinci kontrol mekanizması, jukstaglomerüler hücreleri direk olarak eşleştiren bir grup distal kıvrımlı tübül epitelyum hücreleri olan makula densa hücrelerinde odaklanır. Distal tübüle geçen sodyum (veya klorid) yükünü monitorize eden kemoreseptör gibi fonksiyon görebilirler ve bu bilgi renin salınımında uygun modifikasyonların gerçekleşeceği jukstaglomerüler hücrelerine aktarılabilir. Filtre edilen
sodyumun makula densaya daha fazla iletilmesi durumunda reninin artmış salınımı, glomerül filtrasyon hızını azaltır, bu nedenle de sodyumun filtre edilen yükünü azaltır.
Sempatik sinir sistemi ayakta iken pozisyona cevap olarak renin salınımını regüle eder. Mekanizması; jukstaglomerüler hücre üzerine adenil siklaz aktivitesini artırmak amacıyla direk etki ya da afferent arteriyolün vazokonstrüksiyonu aracılığıyla jukstaglomerül veya makula densa hücreleri üzerine indirekt etki şeklindedir. Sonuç olarak dolaşımdaki faktörler renin salınımını etkilerler. Diyet ile potasyum alımının artması renin salınımını azaltır, potasyum alımının azalması ise renin salınımını artırır.
Renin, dekapeptit olan anjiotensin I’i oluşturmak için karaciğerde sentezlenen anjiotensinojen’e etki eder. Anjiotensin I daha sonra, birçok dokuda (özellikle pulmoner vasküler endotelde) bulunan anjiotensin converting (dönüştürücü) enzim (ACE) tarafından enzimatik olarak C-terminal aminoasidinin çıkarılmasıyla oktapeptid olan anjiotensin II’ye dönüştürülür. Anjiotensin I’in anjiotensin II haline çevrilmesi ACE yolundan başka kalp ve damarlarda bulunan kimaz (chymotrypsin-like proteinase) ile de gerçekleşebilir.
Anjiotensin reseptörlerinin iki ana sınıfı AT I ve AT II’ dir. Anjiotensin II etkilerinin büyük bir kısmını AT I reseptörü aracılığı ile gerçekleştirir.
Plazma hacmi azaldığında renin anjiotensin sistemi (RAS) aktive olur. Oluşan Anjiotensin II, sodyum homeostazisini iki ana mekanizma ile etkiler; sabit bir glomerül filtrasyon oluşturmak amacıyla renal kan akımını değiştirir. Böylece sodyumun filtrasyon fraksiyonunu değişir ve adrenal korteksin zona glomerulozasından aldosteron üretimini stimüle eder. Anjiotensin II ayrıca sempatik sinir uçlarını uyararak norepinefrin salınımını ve beyin sapında kardiyovasküler merkezleri etkileyerek sempatik efferent aktiviteyide artırır.
Artan plazma aldosteron düzeyleri renal sodyum retansiyonunu artırır ve ekstraselüler sıvı volümünde artışa yol açar. Sonuçta renin salınım uyarısında negatif
inhibisyona yol açar. Aldosteron ayrıca miyokardiyal fibrozisin meydana gelmesi ve baroreseptör disfonksiyonuna da katkıda bulunur. Genel anlamda, RAS sistemi renal hemodinamiyi ve tübüler sodyum transportunu modifiye ederek volümü regüle eder.
Anjiotensin II renal kan akımı, kan basıncı veya aldosteron sekresyonundaki değişikliklerden bağımsız olarak renin salınımı üzerine negatif feedback uygular. Atrial natriüretik peptit (ANP)’de renin salınımını inhibe eder. Böylece renin salınımının kontrolü, hem intrarenal (basınç reseptörü ve makula densa) hem de ekstrarenal (sempatik sinir sistemi, potasyum, anjiotensin vb.) mekanizmaları ilgilendirir (95, 96).
Tablo-7: Renin anjiotensin sistemi
Anjiotensinojen
↓
← ReninAnjiotensin I Bradikinin Kimaz → ↓ ← ACE→ ↓
Anjiotensin II Yıkım ürünleri
AT I reseptör AT II reseptör Vazokonstrüksiyon Etkileri?
Sempatik tonusta artma Aldosteron artışı
Hipertrofik etki
Renin anjiotensin sisteminde en sık araştırılan polimorfizm ACE İnsersiyon / Delesyon (I/D) polimorfizmidir. ACE geni insan genomunun 17q23 lokusunda bulunan 26 ekson ve 21 Kb ağırlığına sahip gendir. Genin 16 introndaki 287 baz çiftinin olup olmamasına bağlı olarak Insersiyon/ Delesyon (I/D) polimorfizmi oluşmaktadır.
Polimorfizmin üç genotipi bulunmaktadır; 1- Delesyon/Delesyon (DD)
2- İnsersiyon/İnsersiyon (II) 3- İnsersiyon/Delesyon (ID)
Bu polimorfizmde ACE D/D ve I/I homozigot, ACE I/D heterozigottur. ACE genindeki insersiyon ACE seviyesini azalttır. Böylece II homozigotlara göre DD homozigotlar %65, ID heterozigotlar ise %31 daha fazla ACE’ye sahiptir (97).
Son yıllarda ACE gen polimorfizmi kardiyovasküler hastalıklarda yaygın olarak çalışılmış ve bölgesel heterojenite gözlenmiştir.
ACE geni ve hipertansiyon arasında çelişkili sonuçlar bildirilmiştir. Bu çelişkili sonuçlar ACE geninin tek başına yüksek kan basıncı üzerine zayıf bir etkisinin olabileceğini ancak hipertansiyon açısından diğer risk faktörlerinin varlığında önem kazanacağını düşündürmektedir. DD polimorfizmine sahip insanlarda serum ACE ve AT II seviyesi yüksek olacağından kan basıncıda yüksektir. Bununla birlikte ACE ve kan basıncı arasındaki ilişki daha kompleks görünmektedir (98).
Bedir ve ark., ülkemizde yaptıkları çalışmada DD polimorfizmi ile hipertansiyon arasında anlamlı korelasyon saptanmıştır (99). Higaki va ark., Japon erkeklerinde yaptıkları çalışmada DD genotipinin esansiyel hipertansiyon için risk faktörü olduğunu belirtmiş ancak aynı toplumda zıt sonuçlarda bildirilmiştir (100, 101).
ACE gen polimorfizmi ile sol ventrikül hipertrofisi arasındaki ilişki genel olarak kabul edilmiştir. DD genotipine sahip kişilerde sol ventrikül ve kalp kitlesinin daha fazla olduğu gözlenmiştir (102).
RAS ateroskleroz patogenezinde önemli rol oynamaktadır. AT II, makrofaj kaynaklı büyüme faktörü (MDGF), fibroblast kaynaklı büyüme faktörü (FDGF) ve trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF) gibi ateroskleroz gelişiminde önemli olan büyüme faktörlerinin artışına yol açar, lokal etkiyle hipertrofi ve hiperplaziyi arttırır, LDL partikülünün oksidasyonunu kolaylaştırır. Ayrıca AT II’nin nötrofil, monosit ve T lenfositler için kemotaktik olduğu bilinmektedir (103, 104).
ACE, bradikinin ve substans P gibi inflamasyon ve immünolojik cevaplarda etkili maddelerin yıkımında rol oynar, bradikinin-kallikrein sistemi üzerinden nitrik oksit (NO) salınımını azaltarak aterosklerozun öncüsü olan endotel disfonksiyonuna yol açar (105). Ayrıca aldosteron yüksekliği ateroskleroz ve kardiyak olaylar ile yakından ilişkili olan HDL düzeyinin düşmesine yol açar (106).
Yapılan çalışmalarda benzer risk profiline sahip hastalarda DD genotipinin ateroskleroz için bağımsız bir risk faktörü olduğu görülmüştür (107). AT II ayrıca aterom plak insitabilitesinde önemli bir faktördür. Şiddetli düz kas kasılması yumuşak plakta çatlama, trombosit agregasyonu ve trombüs döngüsünü başlatabilir (108). Ayrıca deneysel çalışmalarda AT II nin plazminojen aktivatör inhibitörü-1 (PAI-1) salınımınıda arttırdığı gösterilmiştir. PAI-1 endojen plazminojen aktivatörünü nötralize eder. Böylece fibrinolitik yolun blokajı, trombozun kontrolsüz büyümesine yol açar (109-115).
ACE vasküler hemostazis, hipertansiyon ve ateroskleroz patogenezinde hayati rol oynamaktadır. ACE nin serebrovasküler hastalıklardaki rolu birçok mekanizma ile açıklanmaktadır. Artmış AT II oluşumu, bradikinin yıkımı, vasküler düz kas hücre
birlikte mekanizma net değildir (116). Son yıllarda ACE gen polimorfizmi ile iskemik inme arasındaki ilişkiyi tanımlamak için birçok ülkede çalışmalar yapılmış ve farklı sonuçlar elde edilmiştir (116-123).
3. MATERYAL VE METOD