T.C.
DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ Nöroloji Anabilim Dalı
ACE GEN POLİMORFİZMİ İLE SEREBRAL
İSKEMİK İNME İLİŞKİSİ
(UZMANLIK TEZİ)
TEZ YÖNETİCİSİ
Doç. Dr. Mehmet Ufuk ALUÇLU
Dr. Süleyman GÜLER
ÖNSÖZ
Nöroloji uzmanlık eğitimim boyunca mesleki bilgi ve deneyimlerini
benimle paylaşan, tezimin hazırlanmasında büyük emeği geçen sayın Doç. Dr.
Mehmet Ufuk ALUÇLU’ya, uzmanlık eğitimim boyunca yetişmeme katkıda
bulunan bölüm başkanımız sayın Prof. Dr. Nebahat TAŞDEMİR’e ve sayın
Yrd. Doç. Dr. Yusuf TAMAM’a teşekkürlerimi sunuyorum. Tezimi
hazırlamamda desteklerini esirgemeyen Yrd. Doç. Dr. Recep KARAKAŞ,
Doç. Dr. Alpaslan TUZCU, Yrd. Doç. Dr. Ebru KALE’ye ve çalışma
arkadaşlarıma teşekkür ederim.
KISALTMALAR ACE : Anjiotensin Converting Enzim
aCL : Antikardiolipin AF : Atrial Fibrilasyon
AMİ : Akut Miyokart İnfarktüsü AT I : Anjiotensin I
AT II : Anjiotensin II
AT I : Anjiotensin Reseptör I AT II : Anjiotensin Reseptör II
BBT : Bilgisayarlı Beyin Tomografisi cGMP : Siklik Guanozin Monofosfat D : Delesyon
DM : Diabetes Mellitus EKG : Elektrokardiyografi EKO : Ekokardiyografi
FDGF : Fibroblast Kaynaklı Büyüme Faktörü GİA : Geçici İskemik Atak
HDL : Yüksek Dansiteli Lipoprotein HT : Hipertansiyon
I : İnsersiyon İL-1β : İnterlökin-1β
İSK : İntraserebral Kanama KAH : Koroner Arter Hastalığı KKY : Konjestif Kalp Yetmezliği LA : Lupus Antikoagulanı LACI : Laküner İnfarkt
LDL : Düşük Dansiteli Lipoprotein LVH : Sol Ventrikül Hipertrofisi
MDGF : Makrofaj Kaynaklı Büyüme Faktörü Mn-SOD : Manganez- Süperoksit Dismutaz MRG : Magnetik Rezonans Görüntüleme MVP : Mitral Valv Prolapsusu
NASCET : North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial NINDS : National Institute of Neurological Disorders and Stroke NMDA : N-metil-D-aspartat
NOS : Nitrik Oksit Sentetaz
OCSP : Oxfordshire Toplumda İnme Projesi Sınıflandırması PACI : Parsiyel Anterior Sirkülasyon İnfarktı
PAF : Platelet Aktive Faktör
POCI : Posterior Sirkülasyon İnfarktı RAS : Renin Anjiotensin Sistemi SICAM : Hücre İçi Adezyon Molekülü SKA : Serebral Kan Akımı
SOR : Serbest Oksijen Radikalleri TACI : Total Anterior Sirkülasyon İnfarktı TNF-α : Tümör Nekroz Faktör-α
İÇİNDEKİLER Sayfa ÖNSÖZ ... II KISALTMALAR ... III ŞEKİLLER VE TABLOLAR ... V 1. GİRİŞ VE AMAÇ ... 1 2. GENEL BİLGİLER ... 3
2.1. Serebrovasküler Hastalıkların Tanımı ... 3
2.2. Serebrovasküler Hastalıkların Epidemiyolojisi ... 3
2.2.1. İnme İnsidansı ... 5
2.2.2. İnme Prevalansı ... 5
2.3. Serebrovasküler Hastalıkların Vasküler Anatomisi ... 5
2.4. Serebrovasküler Hastalıkların Fizyolojisi ... 8
2.5. Serebrovasküler Hastalıkların Patojenez ve Sınıflandırması... 10
2.5.1. Patojenez ... 10
2.5.2. Sınıflandırma ... 15
2.6. İnmenin Risk Faktörleri ... 20
2.6.1. Değiştirilemeyen Risk Faktörleri... 20
2.6.2. Değiştirilebilir Risk Faktörleri ... 22
2.7. Geçici İskemik Atak ... 28
2.8. İskemik İnmede Prognoz ... 29
2.9.Renin Anjiotensin Sistemi ... 30
3. MATERYAL VE METOD ... 36 3.1.Çalışma Grubu. ... 36 3.2. Yapılan İncelemeler ... 36 3.3. Genotiplendirme ... 38 3.4. İstatistiksel Değerlendirme ... 38 4. BULGULAR ... 39 5. TARTIŞMA ... 45 6. ÖZET ... 51 7. SUMMARY ... 52 8. KAYNAKLAR ... 53
ŞEKİLLER VE TABLOLAR
No Şekiller Sayfa
Şekil-1 Karotid ve vertebral arterlerin boyundaki seyri 7
Şekil-2 Beyinin alt yüzünün arterleri ve Willis halkası 8
Tablolar
Tablo-1 Amerikan Nörolojik Bozukluklar ve inme Ulusal Enstitüsü - NINDS 4
Tablo-2 Serebral kan akımını etkileyen faktörler. 9
Tablo-3 İskemik inmede inflamasyonun etki mekanizmaları 13
Tablo-4 İskemik inmede TOAST sınıflandırması. 15
Tablo-5 İskemik inmenin diğer nedenleri 19
Tablo-6 İnmede risk faktörlerinin sınıflandırılması 21
Tablo-7 Renin anjiotensin sistemi 32
Tablo-8 Hasta ve kontrol grubunun sosyodemografik ve inme risk faktörleri 40
Tablo-9 Hasta ve kontrol grubunun tam kan ve biyokimya verileri 41
Tablo-10 Hasta ve kontrol grubunda ACE genotiplerinin dağılımı 42 Tablo-11 Bamford kriterlerine göre ACE genotipleri ve allel sıklıkları 43
1. GİRİŞ VE AMAÇ
İskemik inme, bir serebral arterin emboli veya tromboza bağlı oklüzyonu veya ağır stenozu sonucu serebral kan akımının azalmasıyla birlikte o arterin beslediği dokuya gerekli oksijen ve glukozun ulaştırılamamasıdır. İnme tüm dünyada koroner kalp hastalığı ve kanserlerin ardından üçüncü sırada gelen ölüm nedenidir. Tüm inmeler içinde iskemik inme %70-80 sıklıkla ilk sırada yer almaktadır.
İskemik inme etiyolojisinde; yaş, cins, coğrafik bölge, hipertansiyon, arteroskleroz, sigara, kalp hastalıkları, diabetes mellitus gibi birçok risk faktörü yer almaktadır. Son yıllarda birçok hastalıkta olduğu gibi iskemik inmede de gen polimorfizmlerinin rolü araştırılmış ve farklı sonuçlar elde edilmiştir.
Renin anjiotensin sistemi (RAS); kan basıncı, su homeostazı, düz kas hücre proliferasyonu ve vasküler tonusun düzenlenmesinde önemli rol oynar. Bu etkilerini özellikle Anjiotensin II ile gerçekleştirir. Karaciğerden salgılanan Anjiotensinojen, böbreklerdeki jukstaglomerüler hücrelerden salgılanan proteolitik bir enzim olan renin tarafından Anjiotensin I’e çevrilir. Herhangi bir vazoaktif özelliği olmayan Anjiotensin I, Anjiotensin Converting Enzim (ACE) tarafından güçlü bir vazokonstrüktör ve aldosteron stimüle eden Anjiotensin II’ye çevrilir. ACE, Anjiotensin sentezi yanında güçlü bir vazodilatatör olan bradikinini yıkarak inhibe eder. Tuz alımı veya plazma hacmi azaldığında RAS aktive olarak, aldosteron üretimini, tuz ve su tutulumu arttırır. AT II ayrıca sempatik sinir uçlarını da uyararak norepinefrin salınımı ve beyin sapından kardiyovasküler merkezleri etkileyerek sempatik afferent aktiviteyi artırır. Vasküler yapının yeniden şekillenmesinde önemli rol oynar.
Renin anjiotensin sisteminde en sık araştırılan polimorfizm ACE insersiyon/delesyon (I/D) polimorfizmidir. Bu polimorfizm kromozom 17 de bulunan ACE geninin 16 intronunda alu tekrar serisinde 287 baz çiftinin (bp) varlığı (insersiyon, I) veya
yokluğu (delesyon, D) olarak tanımlanır. Polimorfizmin üç genotipi bulunmaktadır; Delesyon/Delesyon (DD), İnsersiyon/İnsersiyon (II) ve İnsersiyon/Delesyon (ID)dur. D alleli varlığı yüksek ACE seviyesi, bradikinin yıkımı, vasküler düz kas kontraksiyonu, trombosit agregasyonu gibi etkileri ile hipertansiyon ve ateroskleroz gelişimini arttırmaktadır. ACE gen polimorfizmi myokardial ve serebrovasküler infarkt geçiren hasta guruplarıyla yapılan birçok çalışmada bu polimorfizmin farklı heterojeniteye sahip olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmamızda serebrovasküler infarkt bulgularıyla başvuran hastalarda ACE (I/D) gen polimorfizminin rolünü araştırmayı amaçladık.
2. GENEL BİLGİLER 2.1. Serebrovasküler Hastalıkların Tanımı
Serebral inme, dünya ölüm istatistiklerine göre ölüm sebepleri arasında kalp hastalıkları ve kanserden sonra üçüncü morbidite nedeni olarak yer almaktadır. Dünya Sağlık Organizasyonu (WHO) inmeyi "hızla gelişen serebral işlevlerin fokal veya global bozukluğuna bağlı klinik bulgular olup, 24 saat veya daha uzun sürme veya ölüm gelişmesi" olarak tanımlamaktadır (1). Amerikan Nörolojik Bozukluk1ar ve İnme Ulusal Enstitüsü (National Institute of Neurological Disorders and Stroke - NINDS) serebrovasküler hastalığı sınıflandırmış (Tablo-1) ve şu şekilde tanımlamıştır; Bir beyin bölgesinin, iskemi veya kanama sonucu kalıcı veya geçici olarak etkilenmesi ve/veya beyni ilgilendiren bir ya da daha fazla kan damarının primer patolojisidir (2).
2.2. Serebrovasküler Hastalıkların Epidemiyolojisi
Türkiye'de ülke genelini kapsayan inmeyle ilgili kapsamlı bir çalışma yoktur. Çok Merkezli Türk Strok Çalışması sonuçlarına göre Türkiye'de nüfusa oranlandığında her yıl yeni 125.000 inme olgusu görüldüğü tahmin edilmektedir. Bu olguların %71.2'si iskemik, %28.8'i hemorajik bulunmuştur (3, 4). Batı ülkelerinde iskemik inme %85, hemorajik inme %15 bulunmuştur (5). Ülkemizde hemorajik tip inmenin batı ülkelerine göre yüksek bulunması hipertansiyon (HT) ile yeterli mücadele yapılamaması ile ilişkili olabilir (3).
İnmenin epidemiyolojisini araştırırken coğrafya ve toplumların kendine ait özellikleri (yaş, cinsiyet, ırk gibi) önem kazanmaktadır. Özellikle risk faktörlerinin giderilmesi, koruyucu tedavi yönünden büyük önem taşımaktadır. Özdemir ve ark., Türkiye'de inmenin risk faktörleri yönünden yaptıkları çalışma sonuçlarına göre inmeli olgularda en önde gelen risk faktörünün HT olduğu (infarktlarda %62.7, hemorajilerde %79.2) dikkati çekmektedir (3).
Tablo-1: Amerikan Nörolojik Bozukluklar ve inme Ulusal Enstitüsü (National Institute of Neurological Disorders and Stroke- NINDS) tarafından yapılan Serebrovasküler Hastalıkların Sınıflaması, 1990.
A- Asemptomatik
B- Fokal beyin disfonksiyonu 1- Geçici iskemik atak
a. Karotid sistemde
b. Vertebrobaziler sistemde c. Her ikisinde
d. Lokalize edilemeyen e. Olası geçici iskemik atak 2- İnme a. Geçici profil 1) İlerleyen 2) Daha da kötüleşen 3) Stabil strok b. İnme tipi 1) Beyin hemorajisi 2) Subaraknoid hemoraji
3) Arteriovenöz malformasyona bağlı intrakraniyal hemoraji 4) Beyin infarktı a) Mekanizmalar (1) Trombotik (2) Embolik (3) Hemodinamik b) Klinik sınıflama (1) Aterotrombotik (2) Kardiyoembolik (3) Laküner (4) Diğerleri
c) Semptom ve belirtilerin dağılımı (1) İnternal karotid arter (2) Medial serebral arter (3) Anterior serebral arter (4) Vertebrobaziler sistem
(a) Vertebral arter (b) Baziler arter
(c) Posterior serebral arter C- Vasküler Demans
2.2.1. İnme İnsidansı
15 yaşından önce perinatal dönem dışındaki inme insidansı 2.7/100000 olarak tahmin edilmektedir. Nencini ve ark., 15-45 yaş arası inme insidansını 10/100000 kişi olarak bildirmişlerdir (6, 7, 8). 55-64 yaşlarda insidans 170-360/100.000; 65-74 arası 490-890/100000; 75 yaşından sonra 1350-1790/100000 kişidir (3, 9, 10). Kadınlarda 55-64 yaş arası inme insidansı erkeklere göre 2-3 kat daha azdır (8). 85 yaşa doğru bu fark azalmaktadır. Kış aylarında inmenin arttığı görülmektedir (11).
2.2.2. İnme Prevalansı
Batı ülkelerinde inme prevalansı 8-20/1000'dir (12, 13, 14). Yapılan epidemiyolojik çalışmalar, inme sonrası yaşam oranının da yükseldiğini göstermektedir (9, 10). Amerika Birleşik Devletleri'nde (ABD) yapılan çalışmada inmeden bir sene sonraki yaşam süresi 1970-73'te %49 iken, 1979-80 arası %62'ye çıkmıştır (14). İntraserebral kanama (İSK) sonrası yaşam oranı, iskemik inmelere göre daha belirgin artmıştır. Bunun nedeni olasılıkla, tedavi yöntemlerinin gelişmesi, sekonder komplikasyonların önlenmesi ve iyi bakım sağlanmasıdır (15).
ABD'de her yıl için inme mortalitesi 50-100/100.000 dir. Son dönemlerde inme mortalitesinde azalma bildirilmektedir (16, 17, 18). ABD’de yaklaşık olarak yıllık 750.000 yeni veya tekrarlayıcı inme olgusu görülmektedir (19).
2.3. Serebrovasküler Hastalıkların Vasküler Anatomisi
Beyin; serebral hemisferden ve derindeki büyük yapıları (bazal ganglion ve talamusu, kortekse çıkan ve korteksten inen beyaz madde yolları ve sıvı ile dolu ventriküler sistemi) saran serebral korteksten oluşur. Serebral korteks frontal, pariyetal, temporal ve oksipital loblara ayrılır. Serebrumun orta beyin, pons ve medullayı içeren derin yapıları beyin köküne bağlanır.
Serebral hemisferler kanını internal karotis arterden alır. Sağ arteria karotis komminis brakiyosefalik gövdeden köken alır ve sol arteria karotis komminis arkus aortadan köken alır. Her iki arteria karotis komminis boyunda mandibula açısının hemen altında ikiye ayrılır ve beyine giden arteria karotis interna ile yüze giden arteria karotis eksternayı oluşturur (Şekil-1).
İnternal karotis arter petroz kemik ve kavernöz sinüsü geçerek oftalmik arteri oluşturup dallara ayrılarak göze doğru yol alır. Anterior korodial arter dalı orta serebral ve anterior serebral arterlere ayrıldığı yerden hemen önce internal karotis arterden köken alır. Anterior koroidal arter mediyal temporal loba kan sağlar.
Orta serebral arter frontal, pariyetal ve temporal lopları içeren serebral hemisferlerin lateral yüzeyinin dolaşımını sağlar. Orta serebral arterin horizontal bölümünden gelen küçük dallar - lentikülostriat arterler - bazal ganglionun derindeki yapılarına ve internal kapsüle kan sağlar. Bu bölge korteks ve alttaki yapılar arasındaki beyaz maddeden oluşan ana bağlantı yoludur. Anterior serebral arter frontal, pariyetal ve temporal lobları içeren serebral hemisferlerin mediyal yüzeyine kan sağlar.
Beyin kökünün kanını iki vertebral arter sağlar (Şekil-1). Bu arterler her iki tarafta da subklavyen arterlerden köken alır ve birleşerek baziller arteri oluştururlar. Posterior inferior serebellar arter proksimal intrakranyal vertebral arterden köken alarak inferior serebellum ve lateral medullanın kan dolaşımın sağlar. Anterior ve süperior serebellar arter baziller arterden köken alır. Baziller arterden çıkan diğer küçük arterlerle beyin kökü ve serebellumun geri kalan bölümüne kan sağlarlar. Baziller arterin uç dalları posterior serebral arterleri oluşturur ve bu arterler talamus ile birlikte pariyetal ve temporal lobların posterior bölümlerine ve oksipital loba kan sağlar.
tabanındaki Willis halkasından oluşur (Şekil-2). İki karotis arter anterior komminis arterler boyunca birbirleri ile bağlantılar oluşturur. Posterior serebral arterle birlikte iki karotis arter posterior komminis arterin de katılımıyla serebral ve vertebrobaziller dolaşımlar arasında kollateral bir yol oluşturur.
İnternal karotis arter tıkandığı zaman eksternal karotis arter ve internal karotis arter arasında kollateral kanallar oluşabilir. Eksternal karotis arterin supraorbital dalından gelen kan internal karotis arteri doldurmak için oftalmik arter boyunca geriye doğru akabilir ve eksternal karotis arterin meningeal dalları serebral arterlerin distal dalları ile anastomozlar yapabilir.
Beyin dolaşımında hemisferlerin orta bölümündeki orta ve anterior serebral arter alanlarının birleşim yerinde, serebral arterlerin distal dallarının ortak akım alanlarında, posterior pariyetal lobta orta ve posterior serebral arterlerin birleşim alanında boşalma havzaları oluşur. Bu alanlar perfüzyon basıncındaki ani düşüşlerde, iskemiye daha açık olurlar (20).
Şekil-2. Beyinin alt yüzünün arterleri ve Willis halkası 2.4. Serebrovasküler Hastalıkların Fizyolojisi
Metabolik olarak vücuttaki en aktif organlardan biri olan beynin bu aktiviteyi sağlayabilmek için zengin bir kan akımına gereksinimi vardır. Normalde total kan volümünün %20'sini, glukozun %17’sini kullanan beyin, akciğerler tarafından absorbe edilen oksijeninde %20 kadarını kullanmaktadır. Beyin total olarak dakikada 750-800 ml kan kullanıp 46 ml kadar oksijen tüketimi yapmaktadır. Serebral kan akımı (SKA) 100 gr beyin dokusu için ifade edilir ve normalde ortalama 50 ml/dak'dır. Gri cevherde SKA ortalama 70-80 ml/l00gr/dak iken beyaz cevherde 30ml/l00gr/dak'dır (21). Her iki karotis arter dakikada 350 cc, vertebrobaziler sistem ise 150-200cc kanı beyine taşır. Birkaç dakikalık işlev bozukluğu sonucunda bile oksijen ve glikoz azalıp kritik seviyelere inebilir.
olduğundan serebral dolaşımda 6-10 saniyelik kritik düzeyde bir duraklama geriye dönüşümlü nöronal metabolik bozukluğa ve bilinç yitimine neden olur. Serebral dolaşımda 30 saniyelik bir kesilme beyin metabolizmasında değişikliğe yol açarken, 5 dakika sonra irreversibl beyin dokusu yıkımı ve serebral enfarktla sonlanabilecek anoksi başlar (22, 23). Serebral kan akımını etkileyen faktörler Tablo-2’de gösterilmiştir.
Tablo-2: Serebral kan akımını etkileyen faktörler. 1- Serebral metabolizma hızı
2- Pa 02
3- Pa C02
4- Viskozite 5- Ateş
6- İntrakranial basınçta değişme 7- Barbitüratlar
8- Vazoaktif ilaçlar
9- Sistemik arteriyel kan basıncı
Arterioller, oksijen ve karbondioksit kısmi basınçlarının değişikliklerine aşırı duyarlıdır. Pa02'i ileri düzeyde düştüğünde ve PaC02 arttığında arterioller genişler ve
serebral kan akımı artar. PaC02 azaldığında ve ekstrasellüler pH arttığında arterioller kasılır
ve kan akımı azalır. Pa02 değişiklikleri karşıt etkilidir. Ekstremite hareketi oluştuğunda
uygun bölgede fokal serebral aktivite hızlanmakta, buna bağlı olarak lokal kan akımı da artmaktadır. Serebrovasküler patolojilerde bu kompansatuvar mekanizmalar ortadan kalkar.
Kemoregülatuvar faktörlerin dışında ateş, intrakranial basınç değişiklikleri, anestezik ajanlar ve vazoaktif ilaçlar beyin kan akımını etkileyebilmektedir. Vücut ısısındaki her 1 derecelik düşüş serebral metabolizma hızında %6-7'lik bir azalma ortaya çıkartmaktadır. Hipotermi hem beynin elektrofizyolojik fonksiyonları için, hem de hücrelerin yapısal olarak bütünlüğünü devam ettirebilmeleri için gerekli olan enerji ihtiyacını azaltmaktadır. Vücut ısısının yaklaşık 20 santigrat dereceye yaklaştığı hipotermide elektroensefalografi tam bir baskılanma gösterir. Hiperterminin serebral fizyoloji üzerine etkisi hipoterminin tam tersidir. Vücut ısısının 42 santigrat dereceye kadar olan artmalarında, hem serebral metabolizma, hem de serebral kan akımı artmaktadır. Hiperterminin toksik etkisi için eşik değer kabul edilir. 42 santigrat dereceden sonra enzimlerin fonksiyonlarında bozulma ve protein yıkımı görülebilmektedir.
İntrakranial basınç, serebral perfüzyon basıncını etkileyerek serebral kan akımında değişikliğe neden olur. İntrakranial basıncın yükselmesi serebral perfüzyon basıncını düşürmektedir (23). Barbitüratlar da, serebral metabolizma ve nöronal aktiviteyi azaltarak beynin enerji gereksinimini düşürürler ve sonra da serebral kan akımını azaltırlar (24). 2.5. Serebrovasküler Hastalıkların Patojenez ve Sınıflandırması
2.5.1. Patojenez
Serebral iskemiden saniyeler ile dakikalar sonra kompleks biyokimyasal olaylar meydana gelir. İskemi; Beyin enerji metabolizmasında bozulma, aerobik glikoliz kaybı, intraselüler sodyum ve kalsiyum birikimi, eksitotoksik nörotransmitterlerin salınımı, laktik asidoz ile birlikte laktat seviyelerinde yükselme, platelet aktive faktör salınımı ile trombosit aktivasyonu, nitrik oksit ve sitokin artışı, serbest radikal üretimi, hücre şişmesi, lipaz ve proteazların fazla aktivasyonu ve hücre ölümüne yol açar (Tablo-3) (25). İskemik beyin hasarı lökosit infiltrasyonu ve beyin ödemi gelişmesiyle artar. Birçok nöron fokal
Nöronal disfonksiyon serebral kan akımı 22 m1/100gr/dak düzeylerinde oluşmaya başlar. 12 ml/100gr/dak'nın altına düşmesi durumunda ise nöronal ölüm meydana gelir (27). Komplet bir iskemide depolanmış enerji hücreyi ancak 3 dakika koruyabilir. İskemik inmelerin çoğunda komplet iskemi alanı küçük olup çevresindeki inkomplet iskemi alanı ise büyüktür. Bu alanlarda kollateral akım sayesinde hücrelerde morfolojik değişiklikler oluşmamıştır. Ancak irreversibl harabiyet açısından riskli bir alandır. Bu alana iskemik penumbra denir. Bu alandaki nöronlar fonksiyonel olarak sesiz ancak yapısal ve potansiyel olarak kurtarılabilirler (21, 28).
İskemik inmede gelişen fizyopatolojik olaylar; 1- Glutamat eksitotoksisitesi 2- Kalsiyum sitotoksisitesi 3- Serbest radikaller 4- Nitrik oksit 5- İnflamasyon 6- Apopitoz 1- Glutamat Eksitotoksisitesi:
İskemiye maruz kalan nöronlarda dakikalar içinde ATP azalması ile birlikte oluşan nöronal membran depolarizasyonu bu sistemi etkileyerek glutamatın ekstrasellüler konsantrasyonunun artmasına yol açar. Ekstrasellüler glutamat artışı N-metil-D-aspartat (NMDA) ve non NMDA reseptör1erinin aşırı aktivasyonuna yol açar. Eksitotoksisiteden esas sorumlu olan NMDA reseptör aktivasyonudur. Normalde NMDA reseptör kanalı magnezyum ile bloke durumdadır. İskemi ile nöronal memran depolarizasyonu oluşunca voltaja bağımlı bu kanal açılarak nöron içine Na, CI ve H20'nun girmesine neden olur,
kalsiyum girerek kalsiyuma bağlı enzimlerin aktive olmasına ve gecikmiş hücre ölümüne neden olur (29).
2- Kalsiyum sitotoksisitesi:
İskemide oluşan ATP kaybı ile hızlı olarak masif intrasellüler kalsiyum artışı olur. İntrasellüler kalsiyum artışı nöron içinde kalsiyuma bağımlı birçok enzimin aktive olmasına neden olur. Bu enzimler protein kinaz C, protein kinaz 2, fosfolipaz A2, proteaz, protein fosfataz, nitrik oksit sentetaz (NOS), endonükleaz, ornitin dekarboksilaz ve ksantin oksidazdır. Bu enzimlerden fosfolipaz A2'nin aktivasyonu araşidonik asit ve platelet aktive edici faktör (PAF)’ün oluşmasına neden olur. PAF glutamat salınımını arttırır, araşidonik asit ise glutamatın astrositler ve nöronlara geri alınımını inhibe eder. Böylelikle her ikisi de glutamat nörotoksisitesine yol açarlar ve oksidatif stresi arttırırlar (30).
3- Serbest Radikaller:
Normalde oluşan serbest radikaller süperoksit dismutaz, glutatyon peroksidaz ve katalaz enzimleriyle zararsız hale getirilir. Akut hücre hasarında serbest radikallerin aşırı üretimi ve detoksifikasyon mekanizmalarının yetersizliği mevcuttur. Oksijen molekülünü ilgilendiren serbest radikallere serbest oksijen radikalleri (SOR) denir. SOR iskemi, nörodejeneratif hastalıklar gibi birçok hastalığın patofizyolojisinde rol oyanmaktadır. Başlıca üç çeşit SOR vardır; Süperoksit anyonu, hidrojen peroksit ve hidroksil radikali. Hidroksil radikali ve süperoksit anyonu aşırı reaktif olup nükleik asit, protein, karbonhidrat ve lipitlere bağlanarak zedelerler. Okside glutatyon ve endojen serbest radikal tutucu enzimler iskemide hızla tükenir. Reperfüzyonla yeniden oksijen sağlanması ile serbest radikaller aşırı artar. Oluşan serbest radikaller kan beyin bariyerinin bozulması nedeniyle vazojenik ödem oluşmasına ve inflamatuvar hücrelerin girişine yol açarlar (31).
4- Nitrik oksit:
L-arginin’den nitrik oksit sentaz (NOS) ezimi ile sentezlenir. Nitrik oksit vasküler sistemdeki vazodilatatör etkisini guanilat siklaz aktivasyonu ile siklik guanozin monofosfat (cGMP) oluşumunu artırarak gerçekleştirir. Akut iskemi sırasında bölgesel kan akımını artırma amaçlı koruyucu bir mekanizma olarak salınan nitrik oksitin aşırı salınımı nörotoksik etkilere yol açar. İskeminin akut döneminde nöronal NOS (nNOS) ve daha geç dönemde indüklenebilir NOS (iNOS) salınımı gerçekleşir. Nitrik oksitin (NO) süperoksit anyonu ile reaksiyona girmesi sonucu oluşan peroksinitritin manganez - süperoksit dismutaz (Mn-SOD) intoksikasyonu ile hücre ölümüne yol açtığı düşünülmektir (32-35). Selektif nNOS inhibitörü 7-Nitroindazol’ün ve selektif iNOS inhibitörü aminoguanidin’in inmeden sonraki ilk 24 saatte uygulandığında infarkt volümünü azalttığı tespit edilmiştir (34,36).
5- İnflamasyon:
Hem fokal hem de global iskemiden sonra, inflamatuvar süreç aktive olur. İnflamatuvar hücreler otopsi materyallerinde akut inmeden 12-72 saat sonra gösterilmiştir (37). Postiskemik inflamasyonun nöron üzerine olumsuz etkisi vardır. Ancak inflamasyon reaksiyonlarının ortaya çıkış zamanı önemlidir. Erken inflamatuvar yanıt iskemik hasarı artırıcı role sahipken, geç inflamasyonun rejenerasyon ve iyileşmede yararlı olduğu düşünülmektedir (28).
Geçici iskemi mikroglia, endotel hücreleri ve nöronları aktive ederek tümör nekroz faktör-α (TNF-α), interlökin-1β (1β) gibi sitokinlerin salınımına yol açar. TNF-α ve İL-1β diğer proinflamatuvar sitokinlerin serbest kalmasını sağlar(28). İnme riski, C-reaktif protein ve çözünebilir hücre içi adezyon molekülü (sICAM) düzeyleri ile ilişkili bulunmuştur. Lökosit infiltrasyonunun geç iskemik hasarın ilerlemesinde rolü olduğu ve nörolojik gelişmeyi olumsuz yönde etkilediği bildirilmiştir. Sıçanlarda nötrofillerin
azaltılması lezyon büyüklüğünü azaltmaktadır (37). Anti-ICAM antikoru kullanılarak lökosit adhezyonunun ve infiltrasyonunun reperfüzyon sonrasında azaltılması lezyon büyüklüğünü azaltmıştır (38).
6- Apopitoz:
Apopitoz yavaş gelişen genetik kontrol altında oluşan programlanmış hücre ölümüdür ve hücre kendi ölümünde aktif rol oynayan proteinleri sentez etmektedir. Apopitoza yol açan farklı uyarılar ölüm programını aktif hale getirmektedir. Hücre içinde kalsiyumun ve serbest radikallerin artışı apopitozu indüklerken spesifik gen transkripsiyonlarına ve protein sentezlerine neden olmaktadırlar. Apopitozun spesifik moleküler belirleyicisi olan kaspaz adı verilen proteolitik enzimler apopitotik hücre olümünün oluşmasında önemli rol oynarlar. Kaspaz inhibitörlerinin verildiği deneysel fokal iskemi modellerinde iskemik hasarın azaldığı gösterilmiştir (39,40).
2.5.2. Sınıflandırma
İskemik inmeli hasta grubunu alt tiplere ayırma konusunda halen bir fikir birliğine varılmamıştır. Yaygın olarak kullanılan sınıflandırmalar da hastaların değerlendirilmesi ve tedavi yöntemi için yol gösterse de her yönü ile yeterli olmaktan uzaktırlar. Bugün için en sık kullanılan etyolojiyi temel alan sınıflamadır. Etyolojiyi temel alan sınıflandırmalardan en yaygın kullanılanı, klinik bulguların yanı sıra etyolojiye de yer veren 1993 yılında yayınlanan Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) çalışmasında kullanılan sınıflandırmadır (Tablo-4) (41).
Tablo-4: İskemik inmede TOAST sınıflandırması. 1- Aterosklerotik infarkt (Büyük damar hastalığı) 2- Kardiyoembolik infarkt
3- Laküner infarkt (Küçük damar hastalığı) 4- Diğer belirlenen etyolojiler
5- Etyolojisi bilinmeyenler
1. Aterosklerotik infarkt (Büyük Damar Hastalığı)
Tüm iskemik inme hastalarının %14-40 kadarından sorumludur (17, 18). NINDS kriterlerine göre major intrakraniyal veya ekstrakraniyal serebral arterleri tutan aterosklerotik lezyonlara bağlı olarak ortaya çıkan serebral enfarkt olarak tanımlanır. Geniş damarların birindeki aterosklerotik plak sonucunda progresif stenoz ile geniş arteryel oklüzyon oluşabilir. Aterosklerotik plaklar karotis arter ve vertebrobaziler sistemin herhangi bir noktasında oluşabilir. Fakat en sık ana karotis arter bifurkasyonu ile eksternal ve internal karotis arterlerde görülür. Ayrıca orta ve ön serebral arterlerden ve vertebral arterlerden orijin alabilir (16).
Major damarların oklüzyonu ya da şiddetli stenozu distal kısımda perfüzyon yetersizliği ve infarkt oluşturur. İnfarktın oluşumu kollateral akımla da ilgilidir. Stenozun derecesi ve perfüzyonun azalması multipl faktörlere bağlıdır. Aterosklerotik stenoz ya da oklüzyon, embolik mekanizma üzerinden de serebral infarkta neden olabilir. Bu durumda proksimalde yerleşmiş ateromatöz lezyondan çıkan emboli, diğer sağlıklı dalları oklüze ederek arteryel ağacın daha distalinde lokalize olur. Embolik fragman, stenoze ya da ülsere, etkilenmiş ekstrakraniyal arterlerden çıkabilir. Herhangi bir major serebral arterin kökünde stenoz olabilir. Ayrıca oklüzyon internal karotid arterin gövdesinde de görülebilir ve bu durumlarda embolik fragman oluşturabilir (16).
2. Kardiyoembolik infarkt
Kardiyak kaynaklı trombüsden köken alan kardiyoembolizm önemli bir inme nedenidir. İskemik serebrovasküler hastalık nedenleri arasında, aterotrombotik mekanizmalardan sonra ikinci sırada yer alır. Tüm iskemik serebrovasküler hastalıkların %15 ile %30 kadarından sorumludur (16, 17). Trombüsten küçük bir partikül kopup kan dolaşımına geçerek küçük bir artere, genelde distal intrakraniyal dallara gidebilir. Trombüsten embolizasyonun yanı sıra diğer tip partiküller (neoplazm, yağ, hava ve diğer yabancı madde partikülleri) de embolize olabilir.
Kardiyak embolizmin en sık nedenleri; valvüler kalp hastalıkları (mitral stenoz, mitral regurjitasyon, romatik kalp hastalıkları), akut miyokart infarktüsü (AMİ) sonrası sol ventrikül duvarını etkileyen trombus, atriyal fibrilasyonlu (AF) hastalarda sol atriyal apendikste trombus, ventriküler ya da septal anevrizma ve kardiyomyopatilerdir (42). Kardiyak kan akımının yavaşlaması da intrakardiyak trombus oluşması için artmış eğilim yaratır. Diğer serebral embolizm kaynakları; atrial miksoma, infektif endokardit ve şiddetli mitral kapak prolapsusudur. İnfektif endokarditi olan hastaların %54-87’sinde transtorasik
ekokardiyografide tespit edilen vejetasyonlar mevcut olup embolizm için artmış risk faktörü ile ilişkilidir (43).
3. Laküner infarkt (Küçük Damar Hastalığı)
Tüm inme olgularının %15 ile 30 kadarını oluşturur (16, 17). Bu infarktlar tek bir damar alanında tanımlanan küçük iskemik bölgelerde oluşan lezyonlardır. Lakünün patolojik tanımlaması; Çapı ortalama 5 mm (3-15 mm) olan küçük serebral infarktlardır. Lakünler talamus, bazal ganglia, korona radiata, sentrum semiovale, internal kapsül ve beyin sapında görülebilir.
Temel patoloji damar duvarı yıkımı, damarın fokal ekspansiyonu, trombotik tıkanma, hemorajik ekstravazasyon ve fibrinoid depolanmadır (30). Derin penetran arterlerde stenoz, lipohyalinoz ya da mikroateromla oluşan ufak fokuslar gösterilmiştir (44). Laküner infarktlar büyük serebral arterlerin (özellikle arteria serebri media, arteria bazillaris, arteria serebri posterior, arteria serebri anterior ve arteria vertebralis ) derin delici dallarının tıkanması sonucu beyinin derin bölümlerinde ve beyin sapında oluşurlar. Bu arterlerin çapları 40-500 mikron arasındadır ve tümü delici arterler olarak bilinir. Kollateral dolaşımları yoktur. Delici arterlerin kanlandırdığı alanlar değişik olduğundan farklı büyüklükte infarktlar oluşur.
Küçük damar hastalığı (lipohyalinozis) daha çok beyinin derin penetran arterlerini tutar ve arteryel hipertansiyon ile birliktedir, ancak emboli kaynaklı kalp hastalığı ve büyük damar hastalıkları ile birlikte de görülebilir (30). Küçük derin infarktlara neden olabilir. Genellikle çoğuldur. Putamen, kaudat nukleus, globus pallidus, talamus, pons, internal kapsül ve periventriküler ak maddede yerleşir.
Lakünlerin gelişiminde HT, diabetes mellitus (DM), kardiyopatiler, kan basıncında ani düşmeler, polistemi, arterden artere emboliler de nedenler arasındadır (30). Küçük lakünler (2-4 mm) genelde asemptomatiktir. Kaudat nukleus ve putamende pek çok lakün
asemptomatik olabilir. Nekropsi çalışmalarında lakünlerin %30'u asemptomatik bulunmuştur. Bununla birlikte lakünler küçük olsa bile, duyusal ve motor yollarda geliştiklerinde klinik bulgular verirler. Lakünler semptomatik olduğunda lakünün konum ve büyüklüğüne bağlı olarak değişik klinik tablolar ortaya çıkar. Semptomatik lakünlerin altta yatan en önemli mekanizması mikroateromdur. Kronik HT'a bağlı penetran arterlerin lipohyalinozisi de önemli rol oynar. Lipohyalinozis sessiz lakünlerde de sık görülür. Ayrıca damar duvarındaki, kronik HT'a bağlı fibrinoid nekroz da önemlidir. Fibrinoid nekroz sonucu serebral otoregülasyon bozulabilir. Artmış kan basıncı ile damar duvan kalınlaşır. Bu durum hidrostatik kapiller basıncı arttırır ve kapiller zararlanma vasküler nekroz küçük damar hastalığı oluşturur (45). Mikroembolizm de laküner infarkt oluşturabilir. Laküner infarktlarda hemodinamik temelde intra veya ekstrakraniyal karotis stenozu önemli rol oynar. Derin infarktlarda perfüzyon yetmezliği de önemlidir (46). Genel olarak laküner infarkt risk faktörleri geniş arter hastalığı ile aynıdır. Bilateral kapsüler lezyonlarda afoni, anartri, apraksi ve mutizm görülebilir. Multipl lakünlere bağlı frontal lob disfonksiyonu ve demans bildirilmiştir (45).
Laküner infarktların tanısında Bilgisayarlı Beyin Tomografisi (BBT) / Magnetik Rezonans Görüntüleme (MRG) kulanılabilir. MRG tanımlamaları BBT'ye göre daha üstündür (45, 47). BBT'de 10 mm dolayındakiler kolayca tanınabilir ancak 4 mm den küçük ve beyin sapındaki lezyonlar görülemeyebilir (48).
4. Diğer belirlenen etyolojiler
Daha az sıklıkla görülmekle birlikte serebral perfüzyonu azaltıp infarkt oluşturan diğer durumlar Tablo-5'te gösterilmiştir. Bu nedenler iskemik inmenin etyolojisinin yaklaşık %5'ini oluşturur (16, 17).
Tablo-5: İskemik inmenin diğer nedenleri 1- Vazospazm ve sistemik hipotansiyon 2- Primer ya da sekonder vaskülit 3- Hiperkoagulabl durumlar
4- Hiperviskozite (polistemi, disproteinemi ya da trombositozis) 5- Arteryal disseksiyon
6- Beyin drenajını sağlayan venlerin oklüzyonu 7- Moya moya hastalığı
8- Fibromusküler displazi
9- Tümör ile major arterlerin ekstrinsik kompresyonu 10- Beyin drenajını sağlayan venlerin oklüzyonu
5. Etyolojisi bilinmeyenler
Tanımlanmamış nedenler iskemik infarktların %40 kadarını oluşturur (16, 17). Serebral infarkt alt tipleri’nin ayırt edilmesinde inme oluşumunun klinik özellikleri yardımcı olabilir.
İnme etyolojisine yönelik ilk sınıflandırmalar genelikle patolojisine göre yapılmış ve tüm inmeler iskemik ve hemorajik olarak iki ana gruba ayrılmıştır. Daha sonraki çalışmalarda ileri nöroradyolojik, kardiyolojik, hematolojik ve biyokimyasal tetkiklerin kullanılması ile lezyonun patolojisi ile birlikte lezyonun lokalizasyonu ve oluş mekanizması göz önüne alınarak sınıflandırmalar yapılmıştır (49). Bamford ve ark., 1991 yılında klinik bulguları ön planda tutarak bir sınıflandırma yapmış (OCSP), bu sınıflandırmada etyolojiye yer verilmemiştir (50).
Bamford ve arkadaşlarının yaptığı Oxfordshire sınıflandırması: 1. Total anterior sirkülasyon infarktları (TACI)
2. Parsiyel anterior sirkülasyon infarktları (PACI)) 3. Laküner infarktlar (LACI)
4. Posterior sirkülasyon infarktları (POCI)
2.6. İnmenin Risk Faktörleri
Akut inme tedavisindeki önemli gelişmelere karşın, inmeye bağlı ölümler halen ölüm nedenleri arasında üçüncü sırada yer almakta ve inmeye bağlı maluliyet ise büyük ekonomik kayıplara yol açmaktadır. Bu durumda inme risk faktörlerinin epidemiyolojik çalışmalarla belirlenmesi ve önlenmesi önem kazanmaktadır. Risk faktörlerinin, relatif riskinin hesaplanmasının yanı sıra, bu faktörlerin toplumdaki prevalanslarının da bilinmesi, özellikle toplum sağlığı ve ülke ekonomisi açısından önemlidir. Bireysel olarak ele alındığında ise risk faktörlerinin başta yaş olmak üzere diğer risk faktörleri ile etkileşimleri, toplum sağlığı açısından da prevalansları gözönüne alınarak değerlendirilmelidir. Bu bilgiler doğrultusunda inme risk faktörleri Tablo-6'da görüldüğü gibi sınıflandırılmıştır.
2.6.1. Değiştirilemeyen risk faktörleri
a) Yaş: Yaşın ilerlemesi tüm kardiyovasküler sistem için olduğu gibi inme içinde zamanla artan bir risk faktörüdür. 55 yaşından sonra her dekad için inme riski katlanarak artmaktadır (16, 51).
b) Cins: İnme erkeklerde kadınlara göre daha sıktır. Erkeklerde kadınlara göre yine artan yaşla birlikte inme insidansı daha fazladır. Ancak, 35-44 yaşlarında ve 85 yaşından yaşlı kadınlarda, yaşa bağlı inme insidansı erkeklerden biraz daha fazladır. İnmeye bağlı ölümler
Tablo-6: İnmede risk faktörlerinin sınıflandırılması 1. Değiştirilemeyen risk faktörleri
a) Yaş b) Cins c) Irk
d) Aile öyküsü
II. Değiştirilebilen risk faktörleri a) Kesinleşmiş faktörler 1) Hipertansiyon 2) Diabetes Mellitus 3) Kalp hastalıkları 4) Hiperlipidemi 5) Sigara
6) Asemptomatik karotis stenozu 7) Orak hücreli anemi
b) Kesinleşmemiş faktörler
1) Alkol kullanımı
2) Obezite ve Beslenme alışkanlıkları 3) Fiziksel inaktivite
4) Hiperhomosisteinemi 5) İlaç kullanımı ve bağımlılığı 6) Hormon tedavisi
a) Oral kontraseptif kullanımı b) Hormon replasman tedavisi 7) Hiperkoagülabilite
8) Fibrinojen 9) İnflamasyon
c) Irk: Zencilerde, Çinlilerde ve Japonlarda inme insidansı, beyazlara göre daha yüksektir. İnme insidansındaki bu artış, bazı risk faktörlerinin o toplumda daha fazla olması ile açıklanamayacak kadar yüksek bulunmuştur (52, 53).
d) Aile öyküsü: Anne ve babada inme öyküsünün bulunması artmış inme riski ile paralellik taşır. Ailede inme olması genetik faktörlerle inme riskini arttırabileceği gibi paylaşılan kültürel-sosyal yaşam koşullarıda etkide bulunabilir. İkizlerde yapılan çalışmalarda tek yumurta ikizlerinde inme riski, ayrı yumurta ikizlerinden 5 kat yüksek bulunmuştur (54, 55).
2.6.2. Değiştirilebilir risk faktörleri a). Kesinleşmiş risk faktörleri: 1. Hipertansiyon:
HT hem iskemik hemde hemorajik inme için en önemli düzeltilebilir risk faktörüdür. Önemi prevelansının çok sık oluşu yanında uygun tedavi ile oluşturduğu riskin belirgin derecede azaltılabilmesidir (56).
İzole diastolik, izole sistolik veya kombine tip olmak üzere her türlü hipertansiyon inme riskinde belirgin derecede artış yapar. İnme riski ile sistolik kan basıncı arasındaki ilişki diastolik kan basıncına göre daha önemlidir. Hipertansiyonu olmayanlarla karşılaştırıldığında inme riski kan basıncı 140/90 mmHg üstü olanlarda 3-4 kat, kan basıncı 139/85-89 mmHg olanlarda 1.5 kat artmıştır (57, 58). Gözlemsel çalışmalarda 4-5 yıl için diastolik kan basıncının 5-6 mmHg ve sistolik basıncın 9-12 mmHg indirilmesinin inme riskinde %35-42 azalma sağladığı ortaya konulmuştur (58).
2. Diabetes mellitus:
morbiditeyi arttırır. Diabet hastalarında makrovasküler komplikasyonlar ölümün en başta gelen nedenidir. Diabete sekonder inme mekanizması serebrovasküler ateroskleroz ve kardiyak embolizm ile açıklanabilir. Retinopati ve otonomik nöropatinin eşlik ettiği hastalar iskemik inme için daha riskli görünmektedir. Yüksek insülin seviyesi ateroskleroz ve serebral küçük damar hastalığında patogenetik faktör olarak rol alabilir. Sıkı diabetik kontrol veya normal HbA1c seviyesinin inme rekürrensini veya inme riskini azalttığına dair kanıt yoktur. Yoğun bakım ünitelerinde glukoz seviyesinin sıkı takibi mortalite ve morbidite azalması ile ilişkili bulunmuş ancak henüz kesinlik kazanmamıştır (59, 60, 61). 3. Kalp hastalıkları: Kalp hastalıkları, artmış iskemik inme riski ile ilişkilidir. Özellikle AF, AMİ, koroner arter hastalığı (KAH), valvüler kalp hastalığı (VKH), konjestif kalp yetmezliği (KKY), Elektrokardiyografi (EKG)’de sol ventrikül hipertrofisi (LVH) ve mitral valv prolapsusu (MVP) risk faktörleri olarak kabul edilir (18, 58, 62). Kronik AF yaşla artış göstermektedir. Framingham çalışmasında AF'nin inmeyle önemli ölçüde ilişkili olduğu bulunmuştur. KAH ve/veya KKY, AF ile birleşince inme riski erkeklerde 2, kadınlarda 3 kat artmaktadır. VKH ve AF birlikteliğinde ise inme riski daha da yüksektir (18, 58, 62). Ekokardiyografide (EKO) sol ventrikül disfonksiyonu ve sol atriyal çap artışı tromboembolik riski arttıran diğer önemli bir belirleyicidir. Önceden KAH varsa inme riski 2 katına, KKY’inde 4 katına çıkmaktadır. LVH’si inme riskini 2.3 kat, mitral annüler kalsifikasyon inme riskini 2.1 kat arttırmaktadır. Kardiyak görüntülemenin gelişmesiyle; mitral kapak prolapsusu, patent foramen ovale, aortik ark aterosklerotik hastalığı, atriyal septal anevrizma gibi potansiyel inme risk faktörleri tanımlanmıştır (18, 57, 59). Yaş gruplarına göre en sık emboli nedenleri farklılık göstermektedir. Gençlerdeki en önemli emboliye neden olan kalp hastalıkları, AF ile birlikte veya yalnız olarak görülen mitral stenoz, kapak replasmanı, infektif endokardit, kardiyak tümörler, mitral yetmezlikler veya
AF ile birlikte olan MVP, Libman-Sack endokarditi, dilate kardiyomyopatilerdir. Orta yaş ve üzerinde ise en sık görülen kardioemboli sebebi Mİ’dür (42, 43).
4. Hiperlipidemi: Serebrovasküler hastalıklarda lipid metabolizması bozuklukları arasındaki ilişki sıklıkla büyük arter hastalığına bağlı iskemik inmeli olgularda incelenmiştir. Koroner arter hastalığına benzer bir mekanizmanın sözkonusu olduğu belirtilmiş, özellikle ekstrakranyal karotid ve vertebrobaziler arter stenozlarında lipid metabolizması bozukluklarının rolü üzerinde durulmuştur (63). Semptomatik ya da asemptomatik ekstrakranyal karotid aterosklerozu trombotik veya embolik inme için önemli bir risk faktörüdür. Medikal veya endarterektomi ile iskemik inmelerin önlenmesi mümkündür (64, 65).
Total kolesterol ve düşük dansiteli lipoprotein (LDL) yüksekliği ateroskleroz ile ilişkilidir. Buna karşın yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) seviyesi ile ateroskleroz zıt bağlantılıdır. Bazı çalışmalar LDL ve HDL seviyelerinin yanında HDL/LDL oranının önemine dikkat çekmişlerdir (66). Güncel meta-analizler artmış serum kolesterol seviyelerinin iskemik inme riskini arttırdığını ve 3-hidroksi 3-metilglutaril koenzim A redüktaz inhibitörlerinin (statin) artmış LDL kolesterol seviyelerini düşürerek iskemik inme riskini azalttığını göstermektedir (67).
5. Sigara: Sigara içme inme için bağımsız bir risk faktörüdür. Sigara aynı zamanda karotis arter plak kalınlığının bağımsız belirleyicisidir. Sigara en çok aterosklerotik infarktla ilişkilidir (42, 53). Sigara üzerinde 1980'li yıllardan beri yapılan çalışmalarda, iskemik inme için relatif riskin 1.8-6 arasında olduğu bulunmuştur. Framingham Heart Study çalışmasında bu risk 1.8 olarak bulunmuştur. Bu risk sigara bırakıldıktan 5 yı1 sonra içmeyenlerin düzeyine inmekte, diğer çalışmalarda ise 1.2-1.3 arasında bulunmaktadır Diğer tütün ürünlerine geçişin riski azaltmadığı yönünde çalışmalar mevcuttur (52, 54).
Honolulu Heart Study çalışmasında ise iskemik inmenin yanısıra, subaraknoid kanama riski de oldukça yüksek bulunmuştur (68).
6. Asemptomatik karotis stenozu: Asemptomatik karotis arter hastalığı, nonstenoze plak ya da karotis stenozu artmış inme riski ile ilişkili bulunmuştur. Yıllık inme riski %75'in altındaki darlıklarda %1.3, %75'in üstü darlıklarda %3.3, aynı taraflı inme riski ise %2.5'dir (69). Ayrıca %75 den fazla darlıklarda geçici iskemik atak (GİA) ve inme geçirme riski her yıl için %10.5'tir (18, 58, 62, 69, 70). Asemptomatik karotis arter hastalığı olan kişilerdeki semptomların oluşması; stenozun şiddeti, kollateral sirkülasyonun gelişimi, aterosklerotik plağın karakteri, stenozun tarafı ve trombus formasyonuna bağlıdır Özellikle stabil darlıklara göre hızla progresyon gösteren darlıklarda risk daha yüksektir (62, 69, 70).
7. Orak hücreli anemi: Otozomal resesif geçiş gösteren orak hücre sendromları β-globin geninde 6’ıncı aminoasit olan glutamik asiti valine değiştiren mutasyon nedeniyle oluşur. Orak hücreli anemide (HbSS) serebrovasküler hastalık mortalite ve morbiditenin major nedenidir. Orak hücreli anemi mikrovasküler alanda hipervizköz duruma neden olur. Düşük oksijen stresinde hemoglobin S içeren eritrositler orak hücre görünümünü meydana getirir. Küçük damarlarda birikme meydana gelir ve etkilenen organlarda mikro-infarktlar oluşur. Hemoglobin S’in %30’un altında tutulması orak hücre anemili çocuklarda iskemik inme riskini azaltmakta etkili bulunmuştur (71).
Kesinleşmemiş risk faktörleri
1. Alkol kullanımı: Alkol tüketimi ile inme arasındaki ilişki tartışmalıdır. Günde 2 kadehe kadar alkol tüketiminin HDL kolesterol artışı, trombosit agregasyonunda azalma, fibrinojen azalması gibi mekanizmalarla iskemik inme riskini azalttığı öne sürülmektedir. Fakat daha yüksek miktarlarda kullanılan alkol, hipertansiyon, hiperkoagülabilite ve kardiyak aritmilerde artışa yol açarak inme riskini arttırmaktadır (72, 73). Ayrıca çeşitli
çalışmalarda, sürekli ve fazla miktarda alkol tüketen kişilerde, anevrizmal ve nonanevrizmal intraserebral kanamalarda en az 3 kat artış olduğu tespit edilmiştir (74). 2. Obezite: Beden kitle indeksinin 30 kg/m2'nin üzerinde olması ile karakterize olan ve özellikle erkeklerde sık görülen abdominal obezitenin, inme riskini 1.75-2.37 kat arttırdığı tespit edilmiştir (62).
3. Fiziksel inaktivite: Çeşitli çalışmalarda düzenli fiziksel egzersizin inme riskini azalttığına ilişkin bulgular mevcuttur. Bu azalma, diğer bilinen risk faktörlerinin (obezite, hipertansiyon, hiperglisemi vb) yanısıra, plazma fibrinojen düzeyinin azalması ve doku tipi plazminojen aktivatörü (tPA) ve HDL kolesterol seviyesinin artışına bağlı olabilir. Koruyucu fiziksel aktivitenin sıklığı ve süresi tam olarak belirlenmemiş olmakla birlikte, hergün ortalama 30 dakikalık egzersiz önerilmektedir (75).
4. Hiperhomosisteinemi: Artmış homosistein düzeyi prematür ateroskleroz gelişimine ve endotel disfonksiyonuna yol açar. Artmış homosistein serebrovasküler, koroner ve periferik arter hastalıklarında bağımsız risk faktörü olarak bulunmuştur(76). 5,10 metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) gen mutasyonu, metionin metabolizmasında rol oynayan sistation beta sentetaz eksikliği, B12, B6 ve folat eksiklikleri hiperhomosisteinemiye yol açarak özellikle gençlerde iskemik arteriyel strok riskini arttırabilir (77, 78).
5. İlaç kullanımı ve bağımlılığı: Amfetamin, kokain ve eroin gibi bağımlılık yapan maddelerin kullanımının, hem hemorajik hem de iskemik inmeye yol açtığı bilinmekteyse de, bu konuda geniş epidemiyolojik çalışmalar mevcut değildir. Sınırlı çalışmalarda, inme riskinin yaklaşık 7 kat arttığı bildirilmektedir. Bu maddelerin etkileri multifaktöriyel olup, ani kan basıncı yükselmesi, vaskülit ve hematolojik bozukluklara yol açmaları en önde gelen inme nedenleridir (79).
6. Hormon Tedavisi:
a) Oral kontraseptif kullanımı: Oral kontraseptiflerin inme riski, içerdikleri estradiol miktarı ile ilişkili olup, 50 mikrogram'dan fazla estradiol içeren ilk jenerasyon ilaçlarda bu risk yüksektir. Son zamanlarda kullanılan düşük estradiollu ve kombine preparatlarla yapılan çalışmalarda ise, iskemik ve hemorajik inme riskinde hafif bir artış gözlenmiştir. Ayrıca, yüksek estradiol içeren preparatlarda olduğu gibi düşük estradiollu ilaçlarda da, özellikle trombofilili hastalarda yüksek serebral sinus trombozu riski bulunmaktadır (80). Hipertansiyon, sigara kullanan, 35 yaş üstü kadınlarda iskemik inme riskinde artış mevcuttur (81).
b) Hormon replasman tedavisi: İnme riskinde 2.6 katlık bir artışın gözlendiği Framingham kalp çalışması dışında (83), pek çok gözlem çalışması menapoz sonrası kadınlarda östrojen replasman tedavisi ile vasküler olayların sıklığında azalma olduğunu göstermiştir (82).
7. Hiperkoagülabilite: Değişik hematolojik durumlar iskemik stroka neden olabilir. Stroklu hastaların %1’de hiperkoagülasyona yol açan hastalıklar gözlenirken, genç stroklularda %2-7 arası bulunmuştur(84). Protein S, Protein C, antitrombin III eksiklikleri, faktör V Leiden ve protrombin gen mutasyonu, aktive protein C rezistansı hiperkoagülasyona yol açarak daha çok venöz trombozlara neden olurlar. Bununla beraber genç stroklu hastalarda kriptojenik arteriyel stroklara neden olduklarını belirten çalışmalarda vardır (85, 86). Antikardiolipin (aCL) ve lupus antikoagulanı (LA) ile iskemik strok arasında anlamlı ilişki bulunmuştur (87).
8. Fibrinojen: Artmış fibrinojen düzeyi iskemik strok riskini arttırabilir ancak sigara, obesite, diabet ve artmış hematokrit de fibrinojen düzeyi ile yakın ilişki içinde olduğundan çok değişkenli bir ilişkinin varlığı söz konusudur (46).
9. İnflamasyon: Hem fokal hem de global iskemiden sonra, inflamatuvar süreç aktive olur. İnflamatuvar hücreler otopsi materyallerinde akut inmeden 12-72 saat sonra gösterilmiştir (37). Post-iskemik inflamasyonun nöron üzerine olumsuz etkisi vardır. Ancak inflamasyon reaksiyonlarının ortaya çıkış zamanı önemlidir. Erken inflamatuvar yanıt iskemik hasarı artırıcı role sahipken, geç inflamasyonun rejenerasyon ve iyileşmede yararlı olduğu düşünülmektedir (28).
2.7. Geçici İskemik Atak
Geçici İskemik Atak (GİA); 24 saatten kısa süren, geçici, ani başlangıçlı, ilerleyici olmayan, beyin, retina ve kohlea fokal iskemisine bağlı oluşan nörolojik defisit olarak tanımlanır. GİA semptomlarının başlangıcı anidir ve maksimum şiddete hemen ulaşır. GİA olarak tanımlanması için tamamen düzelme olmalıdır. Birçok GİA 5-20 dakika arasında sonlanır. Bir saatten uzun süren epizotlar sıklıkla küçük infarktlarla sonlanır. GİA inme için prognostik belirteç olup tedavi edilmeyen GİA hastalarının 1/3’ü 3 ay içinde inmeye maruz kalır. İnme riski açısından son GİA’dan sonraki dönem önemli olup %21 hastada GİA sonrası ilk bir ayda, %51 hastada ilk bir yılda inme meydana gelir (88).
Karotis ve vertebrobaziler sistem sulama alanlarındaki GİA'lar, beynin etkilenmiş bölgelerine bağlı olarak, çeşitli belirtiler ya da farklı kombinasyonlar gösterebilir. Karotis sistemindeki GİA‘lar tipik olarak ipsilateral amarozis fugaks, vücudun bir yarısına sınırlanan kontrlateral duyusal ve motor disfonksiyon, afazi, kontrlateral homonim hemianopsi veya bunların herhangi bir kombinasyonudur.
Vertebrobaziller sistemdeki GİA’lar bilateral veya yer değiştiren motor veya duysal disfonksiyon, her iki gözün homonim alanlarında komplet veya parsiyel görme kaybı veya bu semptomların herhangi bir kombinasyonudur. Ayrıca perioral uyuşma, izole diplopi, vertigo, dizartri ve disfaji eşlik edebilir. GİA ayırıcı tanısında; kardiyak aritmi, epileptik
nöbetler, migren aurası, paroksismal vertigo, metabolik ve psikojenik bozukluklar düşünülebilir (44, 89).
2.8. İskemik İnmede Prognoz
Prognoz altta yatan etyolojik nedenlere ve takibinde gelişebilecek medikal komplikasyonlara bağlıdır. İnme prognozunun saptanmasında spesifik klinik muayene bulgularından faydalanılabilmektedir.
Başlangıçtaki şuur düzeyi önemli bir göstergedir ve bilinç düzeyinde azalma kötü prognozu göstermektedir. Bakış deviasyonu varlığı genellikle kötü prognozla ilişkili bulunmaktadır. Bakış deviasyonu nispeten küçük sağ hemisfer infarktlarında olabilmekte ancak genellikle sol hemisfer lezyonlarında (fronto-temporal bölge ile ilişkili) daha büyük infarkt alanları ile ilişkili bulunmaktadır.
Baş ağrısı, bulantı, kusma klinik olarak şiddetli inme sonucu görülebilir ve ilk 24 saatte bu klinik bulguların varlığı fetal beyin ödeminin varlığını gösterebilmektedir (90).
HT, yaş, kardiyak hastalık (Mİ, AF, KKY) ve DM gibi eşlik eden hastalıklar klinik gidişte önemlidir. Yaşlı hastaların benzer boyuttaki iskemide daha genç yaştaki hastalara göre iyileşme daha azdır. Kötü sonuç yaşlı hastalarda sekonder komplikasyonların daha sık görülmesi ile açıklanabilir. Şiddetli nörolojik defisitli 75 yaş üstü hastalarda prognozun genellikle kötü olduğu gösterilmiştir (90).
Kan basıncı prognozu etkiler. Hayvan modellerinde enfarktüs boyutu ile kan basıncı arasında ilişki gösterilmiş, kan basıncı düştükçe enfarktüs boyutunda artış saptanmıştır. Kan basıncının düşürüldüğü klinik çalışmalarda lezyonlu alanda serebral kan akımında azalma gösterilmiştir (88, 89). İnme sonrası optimal arteryel kan basıncı sistolik için 160-200 mmHg, diyastolik için 70-110 mmHg olarak benimsenmiştir (92).
Erken inme rekürrensi nörolojik defisitleri, mortalite ve hastanede kalma süresini arttırır. İlk 30 gündeki rekürrens riski inme alttiplerine göre farklılık gösterebilir. En büyük
oran aterosklerotik infarktta, en düşük oran laküner infarktta bulunmuştur. Laküner infarktlı hastalarda diğer inme tiplerine göre prognoz daha iyidir (93).
Öyküde geçirilmiş inme olması daha yüksek ölümle ilişkili bulunmuştur (90). Bilinç seviyesinde bozulma, başlangıç klinik semptomlarının şiddeti, hiperglisemi, infeksiyon ve yaş erken mortalite ile ilişkilidir. Yıllık tahmin edilen ölüm oranı minor inme için %5, major inme için %8 bulunmuştur (94).
2.9. Renin Anjiotensin Sistemi
Renin, böbrekteki glomerüllerin afferent arteriollerini çevreleyen jukstaglomerüler hücrelerin granüllerinde üretilen ve depolanan proteolitik bir enzimdir. Renin hem aktif hemde inaktif formlarda bulunur. Salınan renin miktarı birbirine bağımlı dört faktörün kombine etkilerini yansıtır.
Afferent arteriyolleri saran özelleşmiş miyoepitel hücreleri olan jukstaglomerüler hücreler, renal perfüzyon basıncını afferent arteriyol perfüzyon basınçlarındaki ilgili değişikliklerle algılarlar. Örneğin; dolaşan kan volümünde bir azalma durumunda renal perfüzyon basıncında ve bu nedenle de afferent arteriyol basıncında uygun bir azalma vardır. Bu değişiklik, jukstaglomerüler hücreler tarafından afferent arteriyol duvarlarına uygulanan gerilimde bir azalma olarak algılanır ve jukstaglomerüler hücreler renal sirkülasyona daha fazla renin salgılar.
Renin salınımı için ikinci kontrol mekanizması, jukstaglomerüler hücreleri direk olarak eşleştiren bir grup distal kıvrımlı tübül epitelyum hücreleri olan makula densa hücrelerinde odaklanır. Distal tübüle geçen sodyum (veya klorid) yükünü monitorize eden kemoreseptör gibi fonksiyon görebilirler ve bu bilgi renin salınımında uygun modifikasyonların gerçekleşeceği jukstaglomerüler hücrelerine aktarılabilir. Filtre edilen
sodyumun makula densaya daha fazla iletilmesi durumunda reninin artmış salınımı, glomerül filtrasyon hızını azaltır, bu nedenle de sodyumun filtre edilen yükünü azaltır.
Sempatik sinir sistemi ayakta iken pozisyona cevap olarak renin salınımını regüle eder. Mekanizması; jukstaglomerüler hücre üzerine adenil siklaz aktivitesini artırmak amacıyla direk etki ya da afferent arteriyolün vazokonstrüksiyonu aracılığıyla jukstaglomerül veya makula densa hücreleri üzerine indirekt etki şeklindedir. Sonuç olarak dolaşımdaki faktörler renin salınımını etkilerler. Diyet ile potasyum alımının artması renin salınımını azaltır, potasyum alımının azalması ise renin salınımını artırır.
Renin, dekapeptit olan anjiotensin I’i oluşturmak için karaciğerde sentezlenen anjiotensinojen’e etki eder. Anjiotensin I daha sonra, birçok dokuda (özellikle pulmoner vasküler endotelde) bulunan anjiotensin converting (dönüştürücü) enzim (ACE) tarafından enzimatik olarak C-terminal aminoasidinin çıkarılmasıyla oktapeptid olan anjiotensin II’ye dönüştürülür. Anjiotensin I’in anjiotensin II haline çevrilmesi ACE yolundan başka kalp ve damarlarda bulunan kimaz (chymotrypsin-like proteinase) ile de gerçekleşebilir.
Anjiotensin reseptörlerinin iki ana sınıfı AT I ve AT II’ dir. Anjiotensin II etkilerinin büyük bir kısmını AT I reseptörü aracılığı ile gerçekleştirir.
Plazma hacmi azaldığında renin anjiotensin sistemi (RAS) aktive olur. Oluşan Anjiotensin II, sodyum homeostazisini iki ana mekanizma ile etkiler; sabit bir glomerül filtrasyon oluşturmak amacıyla renal kan akımını değiştirir. Böylece sodyumun filtrasyon fraksiyonunu değişir ve adrenal korteksin zona glomerulozasından aldosteron üretimini stimüle eder. Anjiotensin II ayrıca sempatik sinir uçlarını uyararak norepinefrin salınımını ve beyin sapında kardiyovasküler merkezleri etkileyerek sempatik efferent aktiviteyide artırır.
Artan plazma aldosteron düzeyleri renal sodyum retansiyonunu artırır ve ekstraselüler sıvı volümünde artışa yol açar. Sonuçta renin salınım uyarısında negatif
inhibisyona yol açar. Aldosteron ayrıca miyokardiyal fibrozisin meydana gelmesi ve baroreseptör disfonksiyonuna da katkıda bulunur. Genel anlamda, RAS sistemi renal hemodinamiyi ve tübüler sodyum transportunu modifiye ederek volümü regüle eder.
Anjiotensin II renal kan akımı, kan basıncı veya aldosteron sekresyonundaki değişikliklerden bağımsız olarak renin salınımı üzerine negatif feedback uygular. Atrial natriüretik peptit (ANP)’de renin salınımını inhibe eder. Böylece renin salınımının kontrolü, hem intrarenal (basınç reseptörü ve makula densa) hem de ekstrarenal (sempatik sinir sistemi, potasyum, anjiotensin vb.) mekanizmaları ilgilendirir (95, 96).
Tablo-7: Renin anjiotensin sistemi
Anjiotensinojen
↓
← ReninAnjiotensin I Bradikinin Kimaz → ↓ ← ACE→ ↓
Anjiotensin II Yıkım ürünleri
AT I reseptör AT II reseptör Vazokonstrüksiyon Etkileri?
Sempatik tonusta artma Aldosteron artışı
Hipertrofik etki
Renin anjiotensin sisteminde en sık araştırılan polimorfizm ACE İnsersiyon / Delesyon (I/D) polimorfizmidir. ACE geni insan genomunun 17q23 lokusunda bulunan 26 ekson ve 21 Kb ağırlığına sahip gendir. Genin 16 introndaki 287 baz çiftinin olup olmamasına bağlı olarak Insersiyon/ Delesyon (I/D) polimorfizmi oluşmaktadır.
Polimorfizmin üç genotipi bulunmaktadır; 1- Delesyon/Delesyon (DD)
2- İnsersiyon/İnsersiyon (II) 3- İnsersiyon/Delesyon (ID)
Bu polimorfizmde ACE D/D ve I/I homozigot, ACE I/D heterozigottur. ACE genindeki insersiyon ACE seviyesini azalttır. Böylece II homozigotlara göre DD homozigotlar %65, ID heterozigotlar ise %31 daha fazla ACE’ye sahiptir (97).
Son yıllarda ACE gen polimorfizmi kardiyovasküler hastalıklarda yaygın olarak çalışılmış ve bölgesel heterojenite gözlenmiştir.
ACE geni ve hipertansiyon arasında çelişkili sonuçlar bildirilmiştir. Bu çelişkili sonuçlar ACE geninin tek başına yüksek kan basıncı üzerine zayıf bir etkisinin olabileceğini ancak hipertansiyon açısından diğer risk faktörlerinin varlığında önem kazanacağını düşündürmektedir. DD polimorfizmine sahip insanlarda serum ACE ve AT II seviyesi yüksek olacağından kan basıncıda yüksektir. Bununla birlikte ACE ve kan basıncı arasındaki ilişki daha kompleks görünmektedir (98).
Bedir ve ark., ülkemizde yaptıkları çalışmada DD polimorfizmi ile hipertansiyon arasında anlamlı korelasyon saptanmıştır (99). Higaki va ark., Japon erkeklerinde yaptıkları çalışmada DD genotipinin esansiyel hipertansiyon için risk faktörü olduğunu belirtmiş ancak aynı toplumda zıt sonuçlarda bildirilmiştir (100, 101).
ACE gen polimorfizmi ile sol ventrikül hipertrofisi arasındaki ilişki genel olarak kabul edilmiştir. DD genotipine sahip kişilerde sol ventrikül ve kalp kitlesinin daha fazla olduğu gözlenmiştir (102).
RAS ateroskleroz patogenezinde önemli rol oynamaktadır. AT II, makrofaj kaynaklı büyüme faktörü (MDGF), fibroblast kaynaklı büyüme faktörü (FDGF) ve trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF) gibi ateroskleroz gelişiminde önemli olan büyüme faktörlerinin artışına yol açar, lokal etkiyle hipertrofi ve hiperplaziyi arttırır, LDL partikülünün oksidasyonunu kolaylaştırır. Ayrıca AT II’nin nötrofil, monosit ve T lenfositler için kemotaktik olduğu bilinmektedir (103, 104).
ACE, bradikinin ve substans P gibi inflamasyon ve immünolojik cevaplarda etkili maddelerin yıkımında rol oynar, bradikinin-kallikrein sistemi üzerinden nitrik oksit (NO) salınımını azaltarak aterosklerozun öncüsü olan endotel disfonksiyonuna yol açar (105). Ayrıca aldosteron yüksekliği ateroskleroz ve kardiyak olaylar ile yakından ilişkili olan HDL düzeyinin düşmesine yol açar (106).
Yapılan çalışmalarda benzer risk profiline sahip hastalarda DD genotipinin ateroskleroz için bağımsız bir risk faktörü olduğu görülmüştür (107). AT II ayrıca aterom plak insitabilitesinde önemli bir faktördür. Şiddetli düz kas kasılması yumuşak plakta çatlama, trombosit agregasyonu ve trombüs döngüsünü başlatabilir (108). Ayrıca deneysel çalışmalarda AT II nin plazminojen aktivatör inhibitörü-1 (PAI-1) salınımınıda arttırdığı gösterilmiştir. PAI-1 endojen plazminojen aktivatörünü nötralize eder. Böylece fibrinolitik yolun blokajı, trombozun kontrolsüz büyümesine yol açar (109-115).
ACE vasküler hemostazis, hipertansiyon ve ateroskleroz patogenezinde hayati rol oynamaktadır. ACE nin serebrovasküler hastalıklardaki rolu birçok mekanizma ile açıklanmaktadır. Artmış AT II oluşumu, bradikinin yıkımı, vasküler düz kas hücre
birlikte mekanizma net değildir (116). Son yıllarda ACE gen polimorfizmi ile iskemik inme arasındaki ilişkiyi tanımlamak için birçok ülkede çalışmalar yapılmış ve farklı sonuçlar elde edilmiştir (116-123).
3. MATERYAL VE METOD 3.1.Çalışma Grubu
Bu çalışmaya Ocak–Ağustos 2008 tarihleri arasında Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı’na, bilinç değişikliği ve kuvvet kaybı şikayeti ile başvuran, klinik ve radyolojik olarak serebrovasküler infarkt olarak kabul edilen, özgeçmişinde serebrovasküler hastalık bulunmayan 54 hasta ile 25 sağlıklı kontrol grubu dahil edildi.
Çalışmaya dahil edilme ölçüleri;
- İlk kez serebrovasküler infarkt geçirenler
- Klinik ve MRG ve/veya BBT ile kesin tanı konulanlar Çalışmadan dışlanma ölçüleri;
- İntrakranial hemoraji - Atrial fibrilasyon 3.2. Yapılan İncelemeler
Çalışmaya alınan tüm hastaların ayrıntılı nörolojik ve sistemik muayeneleri yapılmış, hasta ve kontrol grubunun tam kan ve rutin biyokimya tetkikleri çalışılmıştır. Hasta grubunda BBT ve/veya MRG, transtorasik ekokardiyografi (EKO), bilateral karotis renkli dopler ultrasonografi (USG) incelemeleri yapılmıştır.
İnfarkt yerinin belirlenmesi akut olaydan sonra ilk 48 saat içinde çekilen (BBT) ve/veya MRG ile gerçekleştirilmiştir. Kranial MRG çekimleri 1 Tesla gücündeki Magneton-Expert Siemens marka, BBT çekimleri Toshiba X Vision cihazı ile yapılmıştır.
Serebral iskemik inmeli hastalar, Bamford ve ark., Oxfordshire Toplumda İnme Projesi Sınıflandırmasına (OCSP) (50) göre alt tiplere ayrılmıştır. Bu alt tipler;
bulunduğu düşünüldü (LACI). Karotid bölgede kortikal infarktüs, total anterior sirkülasyon infarktüsü(TACI) yada kısmi anterior sirkülasyon infarktüsü (PACI) varlığında, büyük damar tıkayıcı muhtemel bir hastalık olarak kabul edildi. Posterior infarktlı hastalar (POCI) olarak adlandırıldı.
Bilateral karotis renkli Doppler incelemeleri Toshiba SSA 270A Renkli Doppler ile yapıldı. Hasta supin pozisyonda baş hafif ekstansiyonda kontrlaterale bakarken incelendi. İnternal Karotid arterde stenozun varlığı ve var ise derecesi belirlendi. Stenozun derecesi NASCET çalışması örnek alınarak %0-29 normal, %30-49 hafif, %50-69 orta, %70-99 ileri derecede karotis stenozu olarak kabul edildi (124). Hastaların ekokardiyografisi PHILIPS HP sonos 7500 cihazı ile gerçekleştirildi.
İnmenin risk faktörleri yaş, cinsiyet, sigara içimi, alkol kullanımı, diabetes mellitus, hipertansiyon, hiperlipidemi, koroner ve beyin damar hastalığı araştırıldı. Vasküler risk faktörleri aşağıdaki şekilde değerlendirilmiştir.
1. Hipertansiyon: İstirahatte sistolik kan basıncı 140 mmHg, diastolik kan basıncı 90 mmHg üstü olan ve tedavi öyküsü olanlar hipertansif kabul edildi (125).
2. Diabetes mellitus: En az sekiz saatlik açlık kan şekeri 126 mg/dl üstü veya diabet tanı ve tedavi öyküsü olanlar (126).
3. Hiperkolesterolemi: Tanı, tedavi öyküsü veya en az sekiz saatlik açlık kan ölçümünde 200 mg/dl üzeri kolesterol değerinin bulunması (127).
4. LDL kolesterol yüksekliği: En az sekiz saatlik açlık kan ölçümünde LDL kolesterol seviyesinin 129 mg/dl üzeri olması (127).
5. Hipertrigliseridemi: En az sekiz saatlik açlık kan ölçümünde trigliserit değerinin 150 mg/dl üzeri olması (127).
6. HDL kolesterol düşüklüğü: En az sekiz saatlik açlık kan ölçümünde HDL kolesterol düzeyinin 40 mg/dl altında olması (127).
7. Sigara kullanımı: Önceki ve şu anki sigara kullanımı 8. Alkol kullanımı: Önceki ve şu anki alkol kullanımı 3.3. Genotiplendirme
Hasta ve kontrol grubundan 8 saatlik açlık sonrası alınan tam kanlar EDTA’lı tüplere bırakıldı. İlk yarım saat içinde laboratuara ulaştırıldı. Kanlar çalışılıncaya kadar +4 °C’de bekletildi. Genotiplendirmede ters hibridizasyon yöntemiyle çalışan CVD StripAssay (ViennaLab Labordiagnostika Gmbh, Austria) kitleri kullanıldı.
Bu işlem üç aşamadan oluşmaktadır; Birinci aşamada antikoagüle kandan hızla genomik DNA’lar elde edildi. İkinci aşamada ilgili gen sekansları invitro ortamda Polymerase chain reaction (PCR) ile çoğaltıldı ve biotin ile işaretlendi. Üçüncü aşamada ise paralel çizgiler halinde oluşan sabitlenmiş oligonükleotid propları test stribi ile hibridize edilerek seçildi. Biotinle sınırlanmış sekanslar streptavidin alkalin fosfataz ve renk substratları kullanılarak saptanır. Bir örneğin genotipi kolektör tabakası kullanılarak belirlenir. Prosedür uygulanan test stribi belirlenmiş alanların birine yerleştirilir. Şematik olarak üst kırmızı çizgi ile alt yeşil çizgi arasına yapışkan bant ile sabitlenir. Üst kontrol bandının pozitif reaksiyonu bağlayıcı solusyon ve renk gelişiminin doğruluğunu gösterir. Sonuçta her polimorfik pozisyon için farklı bir boyama paterni elde edilmiş olunur. II (İnsersiyon/İnsersiyon), ID (İnsersiyon/Delesyon), DD (Delesyon/Delesyon).
3.4. İstatistiksel Değerlendirme
İstatistiksel değerlendirmeler SPSS 13.0 İstatistik programı kullanılarak gerçekleştirildi. Hastaların sosyodemografik verileri, sıklıklar yüzde olarak verildi. Grup ortalamalarının karşılaştırılmasında student’s t testi uygulandı. Kategorik değişkenlerin değerlendirilmesinde ki kare testi kullanıldı. İstatistiksel anlamlılık düzeyi tüm analizler için p<0.05 olarak alındı.
4. BULGULAR
Çalışmaya klinik ve rayolojik olarak tanı konulan serebral iskemik inmeli 54 hasta ve 25 sağlıklı kontrol grubu alındı. Hasta ve kontrol grubunda sosyodemografik veriler ve inme risk faktörleri değerlendirildi. Her iki grupta tam kan ve rutin biyokimyasal parametreler çalışıldı.
Sosyodemografik ve inme risk faktörleri; yaş, cinsiyet, aile öyküsü, HT, DM, alkol/sigara kullanımı ve iskemik kalp hastalığı öyküsü değerlendirildi (Tablo-8).
Hasta grubunda yaş ortalaması 56,48±10,97 yıl, kontrol grubunda 53,08±6,17 yıl olarak bulundu. İki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p>0.05). Hasta grubunda 26 kadın/28 erkek, kontrol grubunda ise 11 kadın/ 14 erkek idi. İki grup arasında cinsiyet açısından istatistiksel anlamlı fark bulunmadı (p>0.05). Her iki grup arasında strok aile öyküsü, alkol/ sigara kullanımı açısından anlamlı fark yoktu (p>0.05).
Hasta grubunda 38 (%70), kontrol grubunda 1 (%4) hastada HT mevcuttu (p<0.05). DM 18 (%33) hastada mevcuttu (p<0.05). İskemik kalp hastalığı öyküsü 18 (%33) hastada mevcuttu (p<0.05).
Hasta ve kontrol grubunun tam kan ve rutin biyokimyasal parametreleri değerlendirildi (Tablo-9). Her iki grubun lökosit (WBC), total kolesterol, HDL, LDL, üre, hemoglobin (Hgb), hemotokrit (Hct), Proteni C, Protein S, Antitrombin III düzeyleri arasında anlamlı fark bulunmadı (p>0.05).
Hasta grubu açlık kan şekeri 130.03±51.39 mg/dl, kontrol grubu 105.92±13.53 mg/dl olarak bulundu (p<0.05). Hasta grubun kreatinin seviyesi 1.04±0.35 mg/dl, kontrol grubu 0.86±0.21 mg/dl idi (p<0.05).
Trigliserit düzeyi hasta grubunda 137.57±90.88 mg/dl, kontrol grubunda 105.96±23.64 mg/dl olarak bulundu (p<0.05). Trombosit (Plt) sayısı hasta grubunda 299.09±112.91 K/UL, kontrol grubunda 242.96±76.72 K/UL idi (p<0.05).
Total protein düzeyi hasta grubunda 6.59±0.63 g/dl, kontrol grubunda 7.15±0.49 g/dl idi (p<0.05). Albumin düzeyi hasta grubunda 3.28±0.62 g/dl, kontrol grubunda 4.01±0.41 g/dl olarak bulundu (p<0.05).
Homosistein düzeyi hasta grubunda 15.59±7.85 umol/l, kontrol grubunda 11.96±3.95 umol/l idi (p<0.05). Fibrinojen düzeyi hasta grubunda 380.40±140.49 mg/dl, kontrol grubunda 256.40±64.67 mg/dl idi (p<0.05).
Hasta grubunda yapılan transtorasik ekokardiyografik (EKO) incelemede Sol ventrikül hipertrofisi (LVH) 29 (%53) hastada belirlendi (p<0.05).
Tablo-8: Hasta ve kontrol grubunun sosyodemografik ve inme risk faktörleri
İskemik inme Kontrol P
Yaş (yıl) 56.48±10.97 53.08±6.17 p>0.05 Cinsiyet (K/E) 26/28 11/14 p>0.05 Aile öyküsü 20 (%37) 5 (%20) p>0.05 Hipertansiyon 38 (%70) 1 (%4) p<0.05 DM 18 (%33) - p<0.05 Alkol 3 (%5) 2 (%8) p>0.05 Sigara 22 (%40) 9 (%37) p>0.05
İskemik kalp hastalığı
