C Reaktif Protein

CRP, inflamasyonun akut faz cevabıyla izlenmesinde kullanılabilen başlıca akut faz proteinlerindendir. İnflamasyon, enfeksiyon, malignensi ve otoimmun hastalıklar gibi birçok durum CRP serum düzeylerinde artışına yol açar. Bu test nonspesifiktir. Doku hasarının oluş nedenini ve hastalığın etyolojisini belirlemez. Ancak ciddi enfeksiyonların oldukça güvenilir bir endikatörüdür. Doku hasarı veya inflamasyon oluştuğunda, 24-48 saat gibi bir sürede normalin 100-1000 katına kadar artabilir. Hasarın kontrol edilmesinden sonra hızla azalarak negatifleşir (112).

CRP yıllarca doku hasarı ve inflamasyonun teşhisinde kullanılmasına rağmen son yıllarda ateroskleroz ve akut koroner sendromların gelişiminde inflamasyonun rolünün daha iyi anlaşılması ile birlikte kardiyovasküler hastalıklarda riskinin belirlenmesinde de kullanılmaya başlanmıştır. Fakat bu alanda CRP’nin kullanılabilmesi için daha hassas olarak ölçümüne gerek vardır. Bu amaçla yüksek sensitiviteli CRP (high sensitivity-CRP, hs-CRP) ölçüm metodları geliştirilmiştir. hs- CRP konsantrasyonu ilk miyokard infarktüsü (MI) riskini belirlemede güçlü bir göstergedir. İnfarktüs sonrası hs-CRP değerlerindeki ani artış, infarktüs sonrası morbidite ve mortalite riskini yansıtır. İlk miyokard infarktüsü sonrası hs-CRP

konsantrasyonundaki artış, sonraki kardiak problemlerin insidansı ile ilişkilidir. hs- CRP konsantrasyonunda artış periferik arter hastalıkları ve inme ile de ilişkili olabilir (113-115). CRP’nin konak immün savunmasında rol oynadığı kabul edilmekle birlikte, özellikle uzun süren ve sık tekrarlayan yüksek CRP düzeylerinin bazı zararlı etkileri de son yıllarda anlaşılmıştır. CRP aterosklerotik plaklarda selektif olarak LDL’ye bağlanmakta, komplemanı aktive ederek mevcut inflamasyonun artmaşına ve makrofajlardaki doku faktörünü arttırarak trombotik olaylara zemin oluşturabilmektedir. CRP’nin bu nitelikleri ile, muhtemelen aterotromboz patogenezine katılarak iskemik hasarı büyüttüğü sanılmaktadır (116).

2.11.Miyeloperoksidaz

Ateroskleroz orta ve büyük çaplı arterlerin kan akımını azaltabilen veya tıkayabilen subintimal kalınlaşmalarıyla (aterom) karakterize bir arterioskleroz formudur. Gelişmiş ülkelerdeki en sık ölüm nedeni aterosklerozdur (117). Aterosklerotik lezyonun bulunduğu yere göre klinik sonuçlar değişkenlik gösterir, örneğin koroner arterin aterosklerozu miyokard enfarktüsü ve anjina pektorise yol açarken, merkezi sinir sistemini besleyen arterlerin aterosklerozunda felç ya da geçici iskemik atak görülebilir. Aterosklerotik lezyonlar sıklıkla kan akımının bozulduğu yer olan arterlerin ayrım noktalarında oluşur (117).

Aterosklerotik plak, birikmiş intrasellüler ve ekstrasellüler lipitler, düz kas hücreleri, bağ dokusu ve glukozaminoglikanlardan oluşur. Aterosklerozun belirlenebilen en erken lezyonu lipit yüklü köpük hücrelerinin oluşturduğu yağlı çizgilenmedir. Bu daha sonra, bağ dokusuyla çevrilmiş intimal düz kas hücreleri ile intrasellüler ve ekstrasellüler lipitten oluşan fibröz plağa dönüşür.

LDL, damarda aterosklerozun erken evrelerinde önemli rol oynadığı düşünülen okside-LDL'ye dönüşmek üzere oksitlenir. Okside-LDL birçok biyolojik özelliklere sahiptir; örneğin, dolaşımdaki monositler için kemoattraktandır, hücre çoğalmasını ve sitotoksisiteyi indükler. Endotel hücreleri ve makrofajları uyararak monosit kemotaktik protein-1 (MCP-1) ve makrofaj koloni-stimüle edici faktör (MCSF) gibi çeşitli sitokinlerin üretimini de indükler. Dahası, okside LDL endotel hücreleri ve monositleri uyararak hücre yüzeyinde adezyon moleküllerinin ekspresyonuna yol açar. Monositten türemiş makrofajlar okside-LDL'yi çöpçü reseptörler yoluyla

tanıyarak alır ve köpük hücrelerine dönüşürler. Arter duvarındaki kalınlaşmayı artıran düz kas hücre çoğalması da sitokinler ve okside-LDL'nin indüklemesiyle gerçekleşir (118).

LDL oksidasyonunun olası mekanizmaları arasında serbest radikaller, reaktif oksijen türleri (örneğin; süperoksit), bakır ve demir iyonları, lipooksijenazlar, homosistein, miyeloperoksidaz ve reaktif nitrojen türleri suçlanmaktadır (118).

Miyeloperoksidaz (MPO) enzimi, oksidatif strese yanıt olarak lökositlerden salgılanan lizozomal bir enzimdir. MPO; tetramerik, glikolize, hem prostetik grubu içeren bir proteindir (119). Oksidatif stres ve inflamasyon, aterosklerozun patogenezine katkıda bulunur. Lökositelerde bolca bulunan ve reaktif oksidan ürünler oluşturan MPO aterosklerotik reaksiyonlarda bulunur ve katalitik aktivite gösterir. İlerlemiş aterom plakları yüksek düzeyde hipoklorik asid (HOCl) gibi prooksidan üreten MPO enzimi içerir (120, 121).

Miyeloperoksidaz sentezi kemik iliğinde miyeloid farklılaşması sırasında meydana gelir ve granülositlerin içinde dolaşıma girmesinden önce tamamlanır (122, 123). Enzim, nötrofillerin ve monositlerin birinci granüllerinde saklanır ve lökosit aktivasyonu ve degranülasyona kadar serbest bırakılmaz (122,123). Miyeloperoksidaz antimikrobiyal aktiviteyle serbest radikaller ve yayılabilir oksidanlar oluşturur. Ancak, MPO inflamasyon bölgelerinde aterosklerotik lezyonlar dahil ana dokuların oksidatif hasarını da destekler (124, 125).

İnflamasyon, başlangıçtaki lipid birikiminden plak yırtılması ve trombotik komplikasyonlara kadar, aterosklerotik olayın tüm evrelerinde rol almaktadır. Kararsız anginalı hastalarda lökosit aktivasyonu ve degranülasyonu olduğu (126, 127) ve tromboze plaklarda fissür içine aşırı monosit ve nötrofil infiltrasyonu bulunduğu saptanmıştır (128, 129). In vitro çalışmalar, akut koroner sendromlarda lökositlerin birçok mekanizmayla plak stabilitesini etkileyebildiğini göstermiştir. Bunlardan en önemlisi lökosit enzimi olan miyeloperoksidazdır (MPO). Bu enzim aktivitesinin, anjiyografik olarak kanıtlanmış koroner arter hastalığı olan ve koronerlerinde yırtılmaya eğilimli lezyonu olan kişilerde arttığı gösterilmiştir (130, 131).

İmmünohistokimyasal çalışmalar insan aterosklerotik lezyonlarında MPO varlığını (132), kütle spektrometrisi çalışmaları ise MPO tarafından oluşturulan oksidasyon ürünlerinin insan ateromunda ve hastalıklı arteryal dokudan kurtarılmış düşük yoğunluklu lipoproteinde (LDL) zenginleştiğini ortaya koymuştur (124, 125, 133-135). Miyeloperoksidaz, lipoproteini makrofaj yüksek alım haline dönüştürerek kolesterol birikimine ve köpük hücre oluşumuna yol açan in vivo LDL oksidasyonunun enzimatik bir katalisti olarak görülmektedir (136, 137).

Akut koroner sendromlu hastalarda inflamasyonun bir göstergesi olan C-reaktif protein (CRP) ile ilgili birçok çalışma yapılmış, artmış CRP aktivitesinin kötü prognoz işareti olduğu gösterilmiştir (138, 139). Ancak, serum MPO aktivitesinin akut koroner sendromlu hastalarda ileride gelişebilecek akut miyokard infarktüsü (AMİ) ve ölüm gibi kardiyak olayların belirleyicisi olup olmadığı hakkında yayın sayısı azdır (140, 141). Akut iskemik inmede ise bugüne kadar sadece bir çalışmada (142) MPO düzeyleri değerlendirilmiş olup, bu çalışmada ilk 24 saate bakılan MPO düzeyleri anlamlı şekilde yüksek bulunmuş ve iskemik inmede prognostik bir değere sahip olabileceği vurgulanmıştır.