3. MATERYAL VE METOT
3.3. Sonlu Elemanlar Analizleri ile Parametrelerin Optimizasyonu
3.3.1. Proses modelleme
O estudo de pureza do mebendazol de referência, genérica e similar foi realizado utilizando a lei de depreciação do ponto de fusão de Van’t Hoff, que prevê a depreciação do ponto de fusão do composto puro devido à presença de impurezas (ASTM E 928-03).
A farmacopéia brasileira (2010, p.1035) não apresenta dado referente ao ponto de fusão do mebendazol. Neste sentido, foi realizada uma pesquisa e nesta foi visto que este fármaco apresenta polimorfismo, existindo em três formas, ora denominada: A, B e C.
Villiers et al., (2005) realizou a o estudo termoanalítico das três formas polimórficas do mebendazol. Através da técnica DSC, ele obteve os picos de fusão das três formas (denominada A, B e C) polimórficas do mebendazol. A forma A apresentou uma única transição endo/exotérmica a 250-255 °C e um pico final de fusão a 330 °C; A forma B foi caracterizada por três largos Picos de fusão a 220, 263 e 330 °C, respectivamente. Já a forma
C, preferida pelas indústrias de medicamentos por apresentar ótima biodisponibilidade e baixa toxicidade do fármaco, apresentou três eventos: um evento endotérmico/exotérmico a 195 °C, seguindo por um evento endotérmico a 225 °C e dois eventos endotérmicos bem definidos a 253 °C, na qual é seguido por um segundo e final pico de fusão a 330 °C.
Figura 27- Curvas DSC dos três polimorfos do mebendazol
Fonte: Villiers et al., 2005.
Morais (2011) realizou as análises por DSC do mebendazol PA e medicamentos de referência, genérico e similar. Nele ficou descrito como sendo o ponto de fusão do mebendazol PA, de referência, genérico e similar respectivamente: 244,8, 239,0, 216,0 e 211,5 °C respectivamente.
Nesse sentido, o pico de fusão escolhido para cálculo e pureza foi o mais aproximado da temperatura de fusão do mebendazol puro estudado por Morais (2011).
As Figuras 28 a, b e c ilustram os gráficos de DSC adquiridos para o composto mebendazol de referência, genérica e similar e os valores encontrados a partir do cálculo descrito na metodologia e empregado na quantificação do teor de pureza do material.
Figura 28- Curvas DSC dos comprimidos com mebendazol: a) Referência, b) genérico e c) similar.
De acordo com os gráficos obtidos (Figura 28), neste estudo, do mebendazol de referência, genérico e similar tem-se que ocorreram os seguintes eventos:
9 Para o mebendazol de referência: foram obtidos quatro picos endotérmicos sendo o primeiro referente desidratação do amido e estearato de magnésio, o segundo a fusão da lactose, o terceiro a fusão do mebendazol e o quarto a decomposição. Foi observado também um evento exotérmico e este é atribuído possivelmente a transição cristalina da lactose da forma α para a β.
9 Para o mebendazol genérico: foram obtidos três eventos endotérmicos sendo o primeiro relacionado a desidratação do amido e estearato de magnésio, o segundo a fusão do excipiente manitol e o terceiro a fusão do fármaco.
9 Para o mebendazol similar: Foram obtidos quatro picos de endotérmicos. O primeiro refere-se a desidratação, o segundo a fusão do manitol, o terceiro a fusão do mebendazol e o quarto a decomposição do medicamento.
O evento relacionado à fusão do manitol ocorre apenas nos medicamentos genérico e similar, pois o mesmo está presente apenas na formulação farmacêutica destes fármacos. Ele é mais evidente no genérico, provavelmente por que a proporção dele deve ser maior neste medicamento ou a amostragem do mesmo tinha maior presença deste excipiente.
Como observado na Figura 28, o excipiente lactose, utilizada, neste caso, apenas no medicamento de referência, parece interagir com o princípio ativo mebendazol do medicamento. Isto se justifica pelo deslocamento da temperatura de fusão do mebendazol.
A determinação da pureza dos comprimidos de mebendazol de referência, genérico e similar foi calculada através da aplicação da equação de Van’t Hoff, na linearização do evento de fusão. Através da aplicação desta equação, a pureza do mebendazol encontrada por meio da DSC está descrita no Quadro 15. O resultado encontrado para a pureza é comparável com o descrito na literatura.
Quadro 15- Relaciona os dados de pureza, ponto de fusão e entalpia dos comprimidos com mebendazol de
referência, genérico e similar.
Referência Genérico Similar
Pureza (%mol) 93,6 95,0 89,0
Ponto de Fusão (°C) 253,4 225,8 212,3
Entalpia (kJ mol-1) 38,6 28,7 43,5
Fonte: Autor, 2014.
De acordo com o Quadro 15 podemos observar que os medicamentos de mebendazol apresentaram baixa pureza e este método de análise não se aplica, visto que, o limite estabelecido pela equação de Van’t Hoff é de, no máximo, 2,4% de impureza.
Comparando-se os dados de fusão encontrados para os medicamentos de mebendazol de referência, genérico e similar com os dados determinados por Morais (2011), temos que ficaram muito próximos, e que houve, provavelmente, interação dos excipientes lactose, para o medicamento de referência e manitol para os medicamentos genérico e similar, visto que, quando comparadas às temperaturas de fusão deste princípio ativo dos medicamentos com o princípio ativo puro encontrado por Morais (2011) que foi de 244,8 °C, observa-se uma diminuição de temperatura de fusão do mebendazol.
7 CONCLUSÃO
Neste trabalho foram utilizadas as técnicas termoanalíticas termogravimetria (TG) e calorimetria exploratória diferencial (DSC) objetivando realizar o estudo de cinética, parâmetro energia de ativação, e determinar a pureza dos medicamentos, e com isso, fazer um estudo comparativo entre as formulações farmacêuticas de referência, genérico e similar.
Os medicamentos de referência, genérico e similar com os princípios ativos de ácido acetil salicílico, paracetamol, captopril, hidroclorotiazida e mebendazol, apresentaram em algumas situações variações de energia de ativação e ponto de fusão, consequentemente na pureza. Isso ocorreu em função dos medicamentos adquiridos apresentarem excipientes diferentes ou os mesmos com proporções desconhecidas (segredo industrial) e estes influenciarem no comportamento dos princípios ativos.
Os medicamentos apresentaram eventos de desidratação devido aos excipientes, principalmente o amido de milho.
De uma forma geral o comportamento térmico dos medicamentos foi semelhante. As curvas TG das formulações farmacêuticas do Paracetamol de referência, genérico e similar apresentaram características semelhantes no comportamento térmico, com uma excelente reprodutibilidade devido a maior quantidade do princípio ativo nestes medicamentos. Os resultados mostraram que as curvas ficaram quase sobrepostas, ou seja, com os eventos muito próximos.
Na primeira etapa do trabalho foi realizado o estudo cinético não isotérmico, com o método de Ozawa, utilizando a termogravimetria e, a partir da análise das curvas foi possível calcular o parâmetro cinético energia de ativação. E esta mostrou, de certo modo, boa correlação com o modelo de Ozawa. A exceção foi o medicamento de referência do ácido acetil salicílico que apresentou perfil diferente dos demais (genérico e similar) indicando, provavelmente interação entre os excipientes e o princípio ativo nesta formulação farmacêutica. Foi observado no gráfico do log da razão de aquecimento pelo inverso da temperatura que não houve linearidade dos dados, isto é, não houve correlação entre os percentuais de perda de massa e a energia de ativação envolvida na decomposição térmica da formulação farmacêutica do AAS de referência. Neste caso, devem-se repetir os ensaios utilizando razões de aquecimento diferentes das utilizadas neste estudo que foram de 5, 10 e 20 °C min-1.
que correspondeu a um alto valor de pureza encontrado, e com isso, confirmando que não ocorre interação entre o princípio ativo e os excipientes. A hidroclorotiazida apresentou um ponto de fusão bastante inferior ao encontrado na literatura, o que pode ser justificado devido à interação do princípio ativo com o excipiente lactose.
O teor de impureza encontrada para a formulação farmacêutica de referência da hidroclorotiazida foi de 2,5%, valor este superior ao estabelecido na norma que é de no máximo 2,4%. . O mebendazol de referência, genérico e similar foi bastante inferior ao esperado e encontra-se fora do parâmetro da equação de Van’t Hoff, no que se refere ao percentual máximo de impureza que deve ser menor que 2,5%mol.
Com isso, os dados das curvas DSC encontradas sobre o ponto de fusão e pureza foram, exceto para a hidroclorotiazida de referência e as formulações farmacêuticas de mebendazol de referência, genérico e similar, condizentes com a literatura.
Sendo assim, as técnicas termoanalíticas termogravimetria e calorimetria exploratória diferencial podem ser aplicadas na determinação dos parâmetros cinéticos e de pureza de fármacos com segurança e eficácia, substituindo a técnica padrão de análise, a cromatografia. A cromatografia é muito onerosa, visto que, utiliza vários padrões, central de gases (com hélio, nitrogênio, ar sintético, hidrogênio). Estes gases utilizados na central analítica são bastante dispendiosos e os padrões além de caros, nem sempre são encontrados. Neste sentido, todas estas análises realizadas por cromatografia visando testar a qualidade destes medicamentos onera também o valor final dos medicamentos. Sendo assim, as técnicas termoanalíticas são uma opção na substituição desta técnica, visto que, conforme descrito neste trabalho, foi verificado que a resposta obtida por termogravimetria e calorimetria exploratória diferencial é bastante similar ao encontrado por esta técnica instrumental.
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