Öyküsünde ve fizik muayenesinde kanama yönünden anormallik bulunan hastalarda, koagülasyon testlerinin bozuk olarak saptanması büyük bir olasılıktır. Ancak laboratuvar yanılgısını önlemek amacıyla anormal olarak saptanan koagülasyon testlerinin tekrarı da zorunludur. Anormal olarak saptanan bazı testler, klinikte her zaman bir anlam içermeyebilir. Örneğin; Faktör XII, Prekalikrein (PK) ve yüksek molekül ağırlıklı kininojen (HMWK) eksikliği olan hastalarda bu faktörlerin eksiklikleri, aPTT ’de uzamaya neden olmasına karşın, klinik olarak herhangi bir kanama görülmez ve bu durum sadece biyokimyasal bir bozukluk olarak nitelendirilir (43-45).
Koagülasyon tarama testleri; dolaşan trombositler ve koagülasyon yolları gibi hemostazın değişik bileşenlerini incelemede yardımcı olur. En önemli tarama testleri arasında, trombosit sayımı, protrombin zamanı (PT), aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) ve Trombin zamanı vardır (46). Eğer bu testlerde herhangi bir anormallik varsa, daha spesifik testlere geçilerek, bozukluğun nerede olduğunu saptamak gerekir.
Tablo 3 : Kanamayı değerlendirmeye yönelik rutin pıhtılaşma testleri(47)
Test Normal değerler (a)
Trombosit sayısı 150,000-450,000 mm3 Kanama zamanı ( KZ ) template 3-8dk
PFA-100 ( Kollajen/Epinefrin ) 82-150sn PFA-100 ( Kollajen/ADP ) 60-100sn Protrombin zamanı ( PT ) 10-14sn Uluslar arası normalleştirilmiş oran ( INR ) 0,80-1,30 Parsiyel tromboplastin zamanı ( aPTT ) 22-35sn Trombin zamanı ( TZ ) 9-25sn Fibrinojen testi
Sağlıklı bireyler 200-400 mg/dL Ağır hastalığı olan bireyler 400-800 mg/dL Fibrin/fibrinojen parçacıkları
Lateks aglütinasyon 0-1+ (<10 µ/mL) D-dimer testi < 2,5 µ/mL α2-antiplazmin düzeyi %80-120
(a)Tablodaki referans aralıklarının üretici ya da tek bir kurum tarafından tayin edilmiş olduğuna dikkat ediniz.tüm laboratuvarlar kendi referans aralıklarını oluşturmalıdır.
2.2.1. Trombositler
Sayıları normalde 150.000-450.000/mm3 ’tür (47). Sayılarının 150.000 altına düşmesine trombositopeni, 450.000 üzerine çıkmasına ise trombositoz denir (48). Trombosit sayımı otomatik kan sayım cihazları ile yapılmaktadır. Tam otomatik sayım yöntemlerinde EDTA ile antikoagüle edilen kandaki eritrositler hemolize uğratıldıktan sonra kalan trombositler optik sayıcı ile sayılır.
2.2.1.1.Trombosit fonksiyon testleri
Temel bir fizyolojik süreç olan trombosit agregasyonu, optik dansiteli veya empedans agregometrisi kullanılarak vücut dışında ölçülebilir. Bu testte hastadan alınan kan örneği sitrat gibi uygun antikoagülan ile karıştırılır. Deney tam kan kullanılarak yapılabildiği gibi, santrifuj kullanılarak trombositten zengin plazma (PRP) veya trombositten fakir plazma (PPP) ile de yapılabilir. Genellikle çözünür formda aktive edici bir bileşen veya agonist plazmaya eklenir. Amaç bir trombosit yüzey reseptörünün (yani GPIIb- IIIa veya integrin αIIbβ3) bir plazma proteini ile (yani fibrinojen) etkileşimini destekleyip bunun düzeyini ölçmektir. Tipik olarak kollajen, epinefrin, ATP ve arasidonik asit şeklinde bir dizi agonist PRP ’ye iki veya üç ayrı konsantrasyonda eklenir ve zamana karşı yanıt izlenir. Yanıt şekli daha sonra tipik bazı özel defektlerle karşılaştırılır. Örneğin, Glanzmann trombastenisi olan hastalardaki trombositler ristosetin hariç tüm diğer agonistlere karşı genel bir yanıt eksikliği gösterirler. Von Willebrand hastalığı veya Bernard-Soulier sendromu olan hastalar ise, sadece ristosetine karşı yanıt eksiliği içerirler. Aspirinin etkileri arasidonik asit ve kollajen tarafından indüklenen agregasyon üzerinde belirgindir. Epinefrin veya adenozin difosfatın uyardığı aggregasyonda sekonder agregasyon dalgası bulunmayan hastalarda bir sinyalleme defekti veya depolama havuzu defekti olabilir (49-52).
Platelet Function Analyzer (PFA-100), kanama zamanına göre trombosit fonksiyonlarını çok daha duyarlı ve tekrarlanabilir olarak değerlendirebilmektedir. Trombosit fonksiyon tarama testi olarak, kanama zamanının yerine kullanılmaya başlanmıştır. İki adet kullan-at kartuş kullanılarak çalışma yapılır. Kartuşların membranı agonist (kollajen-epinefrin veya kollajen-ADP) ile kaplıdır. Bu membranın ortasında ise bir delik bulunur. Trombositler bu delikten yüksek akım hızı ile geçerler. Cihaz trombositlerin bu membrana yapışıp, agrege olup ve daha sonra da açıklığın tıkanması için gecen kapanma zamanını ölçer. Bu cihaz antikoagülan ilaç kullanımına bağlı durumlar ile daha ağır fonksiyon bozukluklarının ayrımını yapabilmektedir. Normal sonuç daha pahalı olan trombosit fonksiyon testlerinin yapılmasına olan gereksinimi ortadan kaldırmaktadır. Ancak PFA-100, in vivo bir test olan kanama zamanı gibi vasküler fonksiyonu değerlendirememektedir.
PFA-100 standart agregasyon ile karşılaştırıldığında ilaçlara bağlı durumlar, von willebrand hastalığı ve glanzmann trombastenisi tanısında hassasiyeti yüksektir (53).
2.2.2. Kanama zamanı
Primer hemostazın değerlendirilmesinde kullanılan bir testtir. İlk kez 1910 yılında kulak memesi veya parmak ucunun delinmesine dayanan, Duke yöntemi ile uygulanmaya başlanmıştır. Bu testle kanama zamanının trombositopeni varlığında uzadığı fakat hemofili hastalarında normal değerlerinde olduğu bildirilmiştir (54). Kanama zamanının tayininde en yaygın ''Ivy''yöntemi kullanılır. Bu test yapılırken kol tansiyon aletiyle 40 mmHg ’lik bir basınç altında tutulur ve ön kolun ön yüzünde damarsız bir alanda 1cm uzunluğunda küçük bir kesi yapılır. Bu yöntemin yerini de zaman içinde Mielke kanama zamanı (template, simplate) almıştır. Ticari olarak sağlanan cihazlar belirli bir kalıp içinde yer alan kesicilerden oluşur. Kolda 40 mmHg ’lik sabit basınç sağlandıktan sonra kalıptaki bir yarık aracılığıyla cihaz içindeki sustalı kesicilerle ön kol derisinde derinliği ve boyu standart (2,5mm) bir kesi oluşturulur ve kanamanın devamı 30 sn ’lik aralarla izlenir. Testin referans aralığı 1-9dk’dır. Trombositopenilerde, kalitatif trombosit hastalıklarında ve Von Willebrand hastalığında (VWD), Glanzman trombastenisi, Bernard Soulier sendromu, aspirin, NSAİİ gibi ilaçların kullanımında kanama zamanı uzundur (53,55,56).
2.2.3. Protrombin zamanı (PT)
Koagülasyon mekanizmasındaki ekstrensik ve ana yolda gelişebilen bozuklukların göstergesidir. PT; kalsiyum, doku tromboplastini ve sitratlanmış plazmanın etkileşimi ile koagülasyonun gerçekleşmesi arasındaki zamanı ifade eder ve normal değeri 10-15sn ’dir (57-60). Faktörlerden üçü (faktör VII, X ve protrombin) K vitamine bağımlı faktörlerdir ve kumadin benzeri ilaçlarla baskılanabilirler. Böylece PT testi kumadin benzeri ilaçların yaptığı antikoagülasyonun düzeyini değerlendirmek için kullanılır (61,62).
Test, tek aşamalı Quick Metodu ile sitrat içeren plazma örneklerine tam doku tromboplastini (akciğer, beyin veya plasenta kaynaklı doku tromboplastini),
fosfolipid (ekstraktı) ve kalsiyum eklenmesinden sonra, fibrin pıhtı oluşum süresinin ölçülmesi esasına dayanmaktadır (58-60).
2.2.4 Aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT)
Aktive parsiyel tromboplastin zamanı kalıtsal veya edinsel FVIII, FIX ve FXI eksiklikleri veya inhibitörlerini taramak için kullanılan bir testtir. Bu test sırasında plazmaya fosfolipid, kalsiyum ve bir aktivatör eklenerek intrensek yoldan pıhtı oluşumuna kadar geçen zaman ölçülür. Özellikle FIX ve FVIII eksikliklerinde daha duyarlı olmakla birlikte, intrensek ve ortak yolda fibrin oluşumuna kadar olan reaksiyonlarda yer alan tüm faktörlerin eksikliklerinde (FV, FX, protrombin ve fibrinojen) aPTT uzayabilir. Heparin tedavisinin monitorizasyonunda aPTT kullanılır (54). Ayrıca hemofili A ve B tanı ve tedavi takibinde kullanır. aPTT ’nin normal sınırları genelde 28-34 saniye arasında değişmektedir. aPTT yöntemleri, INR ’de olduğu gibi standardize edilmediğinden değişik reaktif ve aletler kullanıldığında test sonuçlarında farklılıklar görülebilir (63).
2.2.5. Trombin zamanı
Fibrinojenin, trombin tarafından fibrine çevrilme reaksiyonunu yansıtan bir testtir. Bu testte sitratlı plazma örneğine trombin ilave edilerek pıhtı oluşma zamanı ölçülür. Referans aralığı kullanılan trombinin konsantrasyonuna göre 15-20 sn, 20-25 sn olabilir. Trombin zamanının uzadığı durumlar, hipofibrinojenemi (plazma fibrinojen düzeyi <100 mg/dL), heparin tedavisi, kanda fibrinojen/fibrin yıkım ürünlerinin varlığı, disfibrinojenemi ve paraproteinemi ile birlikte olan hastalıklardır (53).
2.2.6. International normalızed ratıo (INR)
1982 yılında Dünya Sağlık Örgütü (WHO) uluslararası normalize değeri tanımlamıştır. INR; hemostatik sistemin veya trombotik durumların başlangıç değerlendirilmesi için kullanılmaktadır. En önemli avantajı, bütün laboratuvarlar arasında standart ve bütünlük sağlayarak hastalara daha iyi bir antikoagulan tedavisi uygulamasını sağlamasıdır. Normal INR değeri 1 ’dir (53,62). INR hastanın
protrombin zamanının, kontrol protrombin zamanına bölündükten sonra, ISI değer kuvvetine yükseltilmesiyle bulunur.
[ INR= (PT hasta / PT normal) ISI ]. ISI, uluslararası duyarlılık indeksi [international sensitivity index (ISI)] olarak bilinir. Her üretici firma, ürettiği doku tromboplastinini (faktörünü) dünya sağlık örgütüne (WHO) yollayarak oradan bir ISI değeri almak zorundadır veya diğer bir deyişle yeni üretilen bu doku tromboplastini, uluslararası olarak standardize edilen plazma örneklerinde kullanılan WHO ’daki doku faktörü (genelde tavşan tromboplastini) ile kıyaslanmaktadır (64,65). Warfarin alan hastaların değişik laboratuvarlarda ölçülen protrombin zamanları böylelikle standardize edilmiş olmaktadır (66).
Anormal pıhtılaşma zamanlarının incelenmesi:
Yukarıda kısaca tartışılan pıhtılaşma zamanları, kanama diyatezi olan bir hastaya yaklaşımda yardımcı olabileceği gibi, heparin ve warfarin tedavisinin monitöründe de büyük fayda sağlar. Bunları üç ayrı bölümde incelemek mümkündür.
Sadece protrombin zamanının (INR) uzadığı durumlar:
Bu durum genelde problemin ektrensek yolda olduğunu gösterir. Protrombin zamanının uzadığı durumlar ise aşağıdaki gibi özetlenebilir:
Faktör VII eksikliği (doğumsal, varfarin kullanımı, karaciğer hastalığı, K vitamini eksikliği)
Faktör VII inhibitörleri (nadir)
Sadece aktive parsiyel tromboplastin zamanının uzadığı durumlar:
Bu durum genelde problemin intrensek yolda olduğunu gösterir. aPTT ’nin uzadığı durumlar ise aşağıdaki gibi özetlenebilir:
Faktör VIII, IX, XI eksiklikleri (doğumsal veya edinsel) Faktör VIII, IX, XI inhibitörleri
Faktör XII, Prekalikrein, HMWK eksiklikleri (klinikte kanama görülmez) Heparin kullanımı
Lupus antikoagülan ve/veya antifosfolipid antikorların varlığı
Hem aktive parsiyel tromboplastin zamanının ve hem de protrombin zamanının (INR) birlikte uzadığı durumlar:
Faktör II (protrombin), V ve X eksiklikleri (doğumsal, karaciğer hastalığı, DIC, aşırı antikoagülasyon)
Faktör II (protrombin), V ve X antikorları
Eğer PT ve aPTT ’nin yanı sıra TZ de uzamışsa, trombin zamanı altında yukarıda anlatılan bozuklukları düşünmek gerekir.
PT ve aPTT ’si normal fakat klinikte belirgin kanaması olanlarda ise aşağıdaki durumlar düşünülmelidir:
Trombositopeni
İşlevsel trombosit bozuklukları Hafif von Willebrand hastalığı Vasküler bozukluklar
Faktör XIII eksikliği
Bazı özel durumların; PT, aPTT, kanama zamanı ve trombositlerle olan ilişkileri Tablo 4’te özetlenmiştir (67).
Tablo 4:Bazı özel durumların, PT, aPTT, Kanama Zamanı ve trombositlerle olan ilişkileri
Koşul PT aPTT Kanama
zamanı
Trombositler
K vitamini eksikliği Uzun Uzun Normal Normal
Varfarin tedavisi Uzun Uzun Normal Normal
DIC Uzun Uzun Uzun Azalmış
VWD Normal Uzun Uzun Normal
Hemofili Normal Uzun Normal Normal
Asetil salisilik asit Normal Normal Uzun Normal
Trombositopeni Normal Normal Uzun Azalmış
Karaciğer hastalığı erken
Uzun Normal Normal Normal
Karaciğer hastalığı geç
Uzun Uzun Uzun Azalmış
Üremi Normal Normal Uzun Normal
Afibrinojenemi Uzun Uzun Uzun Normal
Faktör V eksikliği Uzun Uzun Normal Normal
Faktör X eksikliği Uzun Uzun Normal Normal
Glanzman Trombastenisi
Normal Normal Uzun Normal
Bernard-Solier sendromu
Normal Normal Uzun Azalmış
Tarama testlerinde alınan normal sonuçlar birçok kanama diatezinin ekarte edilmesinde yardımcı olur. Ancak, unutmamak gerekir ki, tarama sürecinde bazı kural dışı nedenler de olabilir. Bunların arasında; Faktör XIII eksikliğini, hafif von Willebrand hastalığını, hafif Faktör XI eksikliğini (hastanın genelde kanaması yok ancak cerrahi girişimlerden sonra görülen kanamalar) ve ender görülen fibrinolitik sistemi kontrol eden faktör eksikliklerini sayabiliriz. PT ve aPTT ’de uzama olması için koagülasyon faktörlerinde % 70 azalma olması gerektiğinden eğer hastanın kanama öyküsü pozitif ise, PT ve aPTT ’nin normal olmasına karşın bazı koagülasyon faktör aktivitelerinin direkt olarak ölçülmesinde büyük yarar vardır (68).
2.3.1.Tanım ve genel özellikler
Hemofili, faktör VIII veya IX eksikliği sonucunda gelişen nadir bir kalıtsal kanama bozukluğu olup, eklem içi (hemartroz) ve kas içi (hematom) kanamalarla kendini gösteren bir grup hastalıktır. Faktör VIII eksikliği Hemofili A, faktör IX eksikliği ise Hemofili B olarak adlandırılır (69). FVIII ve IX ’un eksikliğinde, FX aktif hale dönüştürülemez ve pıhtılaşma reaksiyonlarının son ürünü olan fibrin oluşumu gerçekleşmez. Bunun sonucunda, kanamanın başlamasıyla aktifleşen trombositlerin adezyon ve agregasyon sonucu meydana getirdiği primer tıkaç fibrin ile desteklenemez, yani sekonder tıkaç oluşamaz. Bu da hemofili hastalarında görülen sızma şeklindeki kanamaların başlıca sebebidir (70).
Hemofili A yaklaşık 5.000-10.000 erkek doğumunda bir olarak görülürken, sıklığı Hemofili B ’ye göre 5-6 kat daha fazladır. Tüm hemofiliklerin %85 ’ini Hemofili A, %15 kadarını ise hemofili B oluşturmaktadır. Hastalık insidansı tüm coğrafyalarda aynı olup ırksal farklılık göstermez (69).
2.3.2.Genetik
Hemofili, X ’e bağlı resesif geçiş gösteren doğumsal bir kanama bozukluğudur. FVIII ve IX geni X. kromozomun uzun kolunda yerleşiktir (sırasıyla Xq27 ve Xq28). Hastalık çoğunlukla taşıyıcı kadınlardan, erkek çocuklarına geçmektedir. Hastalık çok nadir olmakla birlikte kız çocuklarda da görülebilir. Örneğin taşıyıcı bir kadın ile hasta bir erkeğin birlikteliğinde veya Turner Sendromu gibi tek X kromozomu varlığında hastalık kız çocuklarda da ortaya çıkabilir. Olguların yaklaşık 1/3 kadarında aile öyküsü olmaksızın hastalık spontan de-novo mutasyonlar ile ortaya çıkabilir (69).
Faktör VIII geninin bulunduğu genomik bölge toplam 2332 amino asiti kodlamaktadır. Faktör VIII geni üzerinde bu güne kadar 600 ’ün üzerinde mutasyon belirlenmiştir. Serum faktör VIII oranını düşüren bu mutasyonlar tip itibariyle büyük değişimler göstermektedir, hastaların %40 ’ında intron 22 inversiyonuna rastlanırken %30-35 ’inde nükleotid değişimlerden oluşan noktasal mutasyonlar görülür. Hastaların %5-10 ’unda küçük delesyonlar ve insersiyonlar %5 ’inde büyük delesyonlar tanımlanmıştır (71-75).
Hemofili B hastalarında çok sayıda nokta mutasyonu ve delesyonlar tanımlanmıştır. Bunlar sıklıkla hatalı, işlev görmeyen ancak immünolojik olarak saptanabilen faktör IX proteininin (''çapraz reaksiyon gösteren ürün'' veya CRM+) plazmada üretilmesiyle sonuçlanır. Büyük gen delesyonları ve nonsense mutasyonları olan bireyler genellikle CRM−olup, faktör IX allo antikorları geliştirme yönünden en duyarlı kişilerdir (76).
X ’e bağlı resessif geçiş ile ortaya çıkan hemofililerde vakaların tümüne yakını erkektir. Hasta bir erkek genotip olarak sağlam bir kadınla evlendiği takdirde, bu çiftin tüm kız çocukları X kromozomlarından birini mutlaka babalarından almak zorunda olduklarından taşıyıcı, erkek çocuklar babadan Y kromozomunu, anneden X kromozomunu alacakları için normal olacaklardır (77). (Şekil 7)
Hemofili tanısı; klinik bulguların irdelenmesi, dikkatli bir anamnez alınması, soyağacı çıkarılmasıyla konur. Hemofili A veya B ’nin doğum sonrası tanısı diğer aile bireylerinde hemofili olduğu bilindiğinde kolaylaşır (67).
Sıyrık ve kesilerin uzun süre kanaması, eklemler ve kaslar başta olmak üzere derin doku içi kanamalar, doğumda gelişen göbek kordonu kanamaları, adolesan dönemde uzun süren menorajiler hemofiliyi düşündürmelidir. Hemofili tanısı bu klinik bulguların nedenlerinin araştırılması ile konur (78).
Etkilenen bireylerde faktör VIII veya IX aktivitesinin ölçülmesi tanının konması yönünden gereklidir. Hemofili A için faktör VIII aktivitesi direkt olarak plazma kökenli bir pıhtılaşma testi ile veya kromojenik substrat kökenli bir yöntemle saptanabilir. Faktör IX aktivite düzeyleri de plazma kökenli bir pıhtılaşma testi ile ölçülebilir (67).
2.3.4. Laboratuvar
Hemofili A ve B tanısı kolayca morluk ve anormal kanama gösteren ve izole aktive parsiyel tromboplasti zamanı (aPTT) uzun olan erkek hastalarda düşünülmelidir. Hemofilili hastalarda protrombin zamanı, trombosit sayım ve fonksiyonları normaldir. Kanama zamanı genelde normal olarak saptanır. Eşit düzeyde hasta plazması ile normal havuzlanmış plazma karıştırılıp 37°C’de inkübe edilmesiyle yapılan karışım testinde uzamış aPTT’nin kısa bir süre içinde düzeltildiğini göstermek zorunludur. Karışım deneyinde 0 ve 120 dakikalık inkübasyonlarda aPTT ’nin düzelmesi temel olarak belirli bir pıhtılaşma faktörüne karşı oluşan bir alloantikor inhibitörünün varlığını ve PTT test sisteminde fosfolipidlere karşı lupus benzeri bir antikoagülan varlığını dışlar. Spesifik pıhtılaşma faktörü testleri genelde PTT kökenli ve tek aşamalı bir pıhtılaşma zamanı ölçülerek yapılır. Tek aşamalı PTT testi faktör VIII testlerinin en fizyolojik olanıdır (79).
Klinik tablo kanamalardan ve bu kanamaların neden olduğu komplikasyonlardan oluşmaktadır. Kanamalar gastrointestinal, genitoüriner, intrakraniyal, yumuşak doku, kas ya da eklem içine olabilmektedir. Klinik tablo plazmada bulunan faktör miktarına ve bu faktörün biyolojik etkinliğine bağlı olarak değişir. Sağlıklı kişilerde faktör düzeyi %50-150 ünite arasında değişmektedir (%1, 0,01 U/mL 'ye karşılık gelmektedir). Plazma faktör düzeyinin azalması belirtilerin ortaya çıkmasını kolaylaştırıcı bir etki yapacağından, hemofili hastalarının sınıflandırılmasında plazma faktör seviyesinin tespiti önemli kriterlerden birisi olmuştur. Buna göre hastalık ağır, orta ve hafif olarak sınıflandırılmaktadır. Tablo 5'te görüldüğü gibi faktör düzeyi %1'in altında olan ağır olgularda spontan deri ekimozlarına ek olarak, en küçük travmalarda bile kanama ve hemartroz ortaya çıkabilmektedir. Bu hastalarda kanama sorunlarıyla ilgili bulgular, çocukluk çağında yürümeye başladıktan ya da hareket artışı olduğu dönemden sonra ortaya çıkar. Orta şiddette faktör eksikliği olan hastalarda, spontan kanamalar sık olmamakla birlikte minör travmalardan sonra hematom ya da hemartrozlar meydana gelmektedir. Hafif olgular ise normal bir yaşam sürerlerken bu hastalarda kanama ancak ağır travmalar ya da büyük cerrahi girişimlerden sonra olur (80,81).
Tablo 5: Hemofili hastalarının plazma faktör düzeyine göre sınıflandırılması Kanda faktör düzeyi Hastalığın derecesi Klinik bulgular % 1'in altında
(<0,01 U/mL)
Ağır Spontan kanamalar, sistem
Kanamaları Normalin %1-5'i
(0,01-0,05 U/mL)
Orta Travmaya bağlı
Normalin %5'inden fazla Hafif Cerrahi uygulamalarda
kanamalar
Ağır hemofili, etkilenen bireylerin yaklaşık %50 ’sinde görülür. Orta hemofili etkilenen bireylerin %10 ’unda görülür. Hafif hemofili etkilenen bireylerin %30 - %40 ’ında görülür (67).
Hemofili A’nın ortalama tanı yaşı ağır tip için 9 ay, orta tip için ise 22 aydır. İlk başvuru semptomu %30 vakada sünnet kanaması, % 2 vakada ise yenidoğan dönemde intrakranial kanamadır. FVIII plasentadan geçmediği için ağır hemofilik yenidoğanlarda enjeksiyon yerinde kanama, sefal hematom, umblikal korddan kanama olabilir (%10). Hastaların en sık semptomları, eklem ve yumuşak dokuya kanama ilk başvuruda olmayabilir. Genellikle çocuk yürümeye başladıktan sonra semptomlar başlar. Eklem içi kanamalar tüm eklemlerde görülebilse de, en sık tuttuğu eklemler sırasıyla diz, ayak bileği ve dirsek, daha az sıklıkla omuz ve kalça eklemidir. Kanayan eklem çok ağrılı, şiş, sıcak ve dokunmaya hassas hale gelir. Uygun tedavi ile ağrının hemen geçmesi tipiktir. Şişlik ve kızarıklık daha uzun sürede iyileşir. Aynı eklemde olan tekrarlayan kanamalar eklem kapsülünde kalınlaşma ve dejenerasyona yol açar. Kas içine kanamalarla kas kontraktürleri gelişebilir. İliopsoas, gastroknemius, peroneus, ön kol fleksör kas gruplarına olan kanamalar, periferik sinir lezyonuna neden olabilir. En sık ölüm nedeni, intrakranial kanamalardır. Ayrıca trakea çevresine masif kanamalar ve gastrointestinal kanamalar hayatı tehdit edicidir (82,83,84).
2.3.6. Tedavi
Geçen yüzyılın sonlarında hemofililerin ancak %10 ’unun, 20 yaşına geldiği, 1940-1950‘lerde yaşama süresinin 15 yıl olduğu bildirilmiş, 1960’da sağlıklı kişiler ile hemofilili hastalarda 11-12 yıllık yaşam farkının bulunduğu gösterilmiştir. 1960 ’lı yıllarda kriyopresipitat’ın, 1970 ’lerde orta saflıkta preparatların, 1980 ’lerde yüksek saflıkta preparatların kullanıma girmesiyle, yaşamı tehdit eden ciddi kanamalar engellenmiş, yaşam süresi ve kalitesi artırılmıştır (85).
2.3.6.1.Koagülasyon faktörü konsantreleriyle yerine koyma tedavisi Faktör konsantrelerinin kullanımıyla hemofili tedavisinde gerçek anlamda başarı sağlanmıştır. Faktörler plazma kökenli (1970 ’li yıllarda kullanıma girdi) ve rekombinant olmak üzere iki grupta incelenebilir. Faktör konsantrelerinin kullanımı hemofiliklerin tedavisinde ve dolayısıyla sosyal hayatlarında pek çok olumlu etki sağlamıştır, ancak hastalara bu yolla bulaşan viral enfeksiyonlar sorun yaratmıştır. Plazma kökenli faktör konsantrelerini virüsten arındırarak kullanım güvenilirliklerini
artırmaya yönelik çeşitli viral inaktivasyon yöntemleri geliştirilmiştir. Ayrıca plazma donörlerinin serolojik testlerle sıkı denetim altında tutulması bu ürünlerden kaynaklanan viral bulaşı büyük ölçüde azaltmıştır. Ancak Creutzfeldt Jackob hastalığı, dirençli (özellikle parvovirüs b19) veya henüz tanımlanmamış diğer virüslerle ortaya çıkabilecek hastalıklar plazma kökenli ürünlerin kullanımı ile ilgili tedirginliğin devam etmesine yol açmaktadır (86).
1990 ’lı yıllarda rekombinant faktörler geliştirilmeye başlanmıştır. Plazma kökenli faktörlerle rekombinant ürünler arasında etkinlik açısından belirgin fark yoktur. Rekombinant faktörler plazma kökenlilere göre pahalıdır ancak viral bulaş riskleri yok denecek kadar azdır. Gelişmiş ülkelerin tedavi kılavuzlarında hemofili tedavisinde ilk seçenek olarak rekombinant faktör önerilse de az gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde uzunca bir süre daha plazma kökenli faktörler replasman tedavisinin temelini oluşturmaya devam edecektir (86,87).
Akut kanamanın önlenmesi veya tedavisi için Faktör VIII veya IX ’un hemostatik olarak yeterli plazma düzeylerine ulaşılıncaya kadar yerine konması hemofili tedavisinde ana ilkedir. Tedavi, bulguların başladığı erken dönemde kanamanın düzeyini sınırlamak ve çevre dokuların zarar görmesini önlemek için hemen uygulanmalıdır. Yerine koyma tedavisi ayrıca intraoperatif kanama komplikasyonlarını ve cerrahi girişim öncesinde veya koruma amaçlı olarak hemofilik artropatiyi önlemek için de kullanılmalıdır (67).
Tablo 6 : Ürün dozu (67)
Eklem Diş >30-50 Genitoüriner Gastrointestinal 50 Kas >80 İntrakraniyal 100