Periferik Sitokinler ile Bilişsel İşlevlerin İlişkisi

Şizofrenide inflamatuar biyobelirteçler ile bilişsel işlevler ilişkisi üzerine çok fazla çalışma bulunmamakla beraber, yapılan çalışmalarda genellikle inflamatuar parametrelerden CRP ile bilişsel işlevlerin ilişkisi üzerinde durulmuştur [16, 318, 351]. Sitokin düzeyleri ile ilişkili yapılan az sayıdaki çalışmada ise genellikle PANSS kognitif faktör puanı, kognisyonun kısa değerlendirilmesi ölçeği gibi duyarlılığı daha düşük araçlar kullanılmıştır [314, 352, 353]. Özgül kognitif testlerin kullanıldığı çalışmalarda; IL-6 ile İz Sürme Testi A ve B formu performansları ve anlık bellek performansı arasında ters bir ilişki saptanırken, periferik IL-1b mRNA düzeyleri ile sözel akıcılık testi puanları arasında da ters bir ilişki olduğu gösterilmiştir [16, 317]. TNF-a rs1800629 polimorfizmi ile nöropsikolojik test bataryası (RBANS) performansını karşılaştıran bir başka çalışmada ise iki parametre arasında anlamlı bir ilişki bulunamamıştır [354].

Çalışmamızda literatürdeki diğer çalışmalarla uymlu olarak hastalık şiddeti ile sitokin düzeyleri arasında ilişki saptanmamıştır [3, 4]. Bilişsel işlevlere ilişkin ise şizofreni hastalarında IL-1b düzeyleri yüksek olan hastaların iz sürme testi B formunu daha kısa sürede tamamladıklarını, SBST Anlık bellek puanlarının daha yüksek olduğunu saptadık. Ayrıca IL-6 düzeyleri ile de Stroop 5.kart düzeltme sayıları arasında pozitif, WKET tamamlanan kategori sayısı arasında ise negatif bir korelasyon saptadık. Bu bulgular hasta grubunda IL-1b düzeylerinin bilişsel performas ile pozitif, IL-6 düzeylerinin ise ters bir ilişki gösterdiğini düşündürmektedir.

Kontrol grubunda ise IL-6 ve IL-1b düzeyleri yüksek olanların belirli kognitif testlerde daha iyi bir performans gösterdikleri gözlenmiştir. IL-1b düzeyleri ile Stroop Testi 5. Kartı okuma süreleri, İz Sürme Testi A formunu tamamlama süreleri ve WKET perseveratif olmayan hata sayısı arasında ters, IL-6 düzeyleri ile de SBST En yüksek öğrenme puanı ve Toplam öğrenme puanı arasında pozitif bir ilişki olduğu saptanmıştır. Bu bulgular periferik sitokinlerin, özellikle de IL-6'nın sağlıklı bireylerde semantik akıcılık, işitsel tanıma, dikkat, çalışma belleği, yürütücü işlevler gibi bilişsel işlevlerle ters bir ilişki gösterdiğini ileri süren çalışmalardan farklılık göstermektedir.

Çalışmalardan elde edilen veriler, IL-1b, IL-6 ve TNF-a'nın sinaptik plastisite, nörogenez ve nöromodulasyon üzerine kompleks etkiler aracılığıyla; öğrenme, bellek gibi bilişsel işlevlere aracılık eden moleküler ve hücresel yolaklarda önemli bir rol oynadığını göstermektedir [284]. Bu nedenle sitokin aracılı bilişsel süreçlerin çeşitli nöropsikiyatrik hastalıkların patofizyolojisinde etkili olduğu düşünülmektedir.

IL-1β, mezensefalik progenitör hücrelerin dopaminerjik hücrelere dönşümünde ve gelişmekte olan kortikal nöronlarda dendritik büyümenin düzenlenmesinde rol oynar [355, 356]. Bu etkisi göz önünde bulundurulduğunda, IL-1β'nın prefrontal devrelerdeki dopaminerjik sistemi etkileyerek yürütücü işlevler, çalışma belleği gibi bilişsel alanlarda da düzenleyici bir işleve sahip olduğu düşünülebilir. Ayrıca IL-1β, hipokampusta nörotransmisyonu module ederek, LTP'ye aracılık eder. Yapılan çalışmalar, IL-1β düzeyleri ile hipokampus bağımlı bellek süreçleri arasındaki ilişkinin ters U benzeri bir örüntü gösterdiğini açığa çıkarmıştır. Bazal IL- 1β düzeyleri normal bellek işlevleri için gerekli iken, fizyolojik düzeyden her iki yöndeki (artma ya da azalma) sapmalar bellek işlevlerinde bozulma ile sonuçlanmaktadır. Ayrıca IL-1β reseptör geni susturulmuş farelerde sinaptik plastisitenin bozulmuş olduğu gösterilmiştir [357]. Çalışmamızda gözlenen hasta grubunda IL-1β düzeyleri ile anlık bellek ve dikkat işlevleri arasındaki pozitif ilişki IL-1β nın LTP ve nörotransmisyon üzerindeki rolünü destekler niteliktedir.

IL-6 ise MSS'nde hem nörodejeneratif hem de nöroprotektif süreçlere etki eden pek çok fizyolojik düzenekte rol oynamaktadır. Yüksek düzeyde IL-6 eksprese eden transgenik farelerin hipokampusunda nörogenezin azaldığı bildirilmiştir [358]. Ayrıca bir başka çalışmada yüksek IL-6 düzeyleri nöral kök hücre disfonksiyonuna neden olarak öğrenme ve bellek işlevlerinde bozulmaya neden olduğu gösterilmiştir [359]. Bu bulgular yüksek IL-6 düzeylerinin nörodejeneratif hastalıklarda gözlenen bilişsel bozulmaya aracılık ediyor olabileceğini düşündürmektedir. Ancak IL-6'nın fizyolojik düzeylerdeki etkisi daha karmaşıktır. Bu konuda yapılan çalışmalardan elde edilen bulgular IL-1β kadar tutarlı değildir. Radyal labirent öğrenme (radial maze learning) testinde Il-6 geni susturulmuş (knock-out) transgenik farelerin daha iyi bir bilişsel performans gösterdiği saptanmıştır [306]. Bir başka çalışmada ise IL-6 yoksunluğunun (deficiency) obje tanıma belleğini bozduğu ve bu transgenik farelerin alışılmış ve yeni objeleri birbirinden ayıramadıkları gösterilmiştir [360]. Bu çalışmalardan elde edilen

ve bellek fonsiyonlarına aracılık ettiğini ancak bazı diğer işlevlerde ise rol oynamadığını düşündürmektedir.

Pek çok çalışmada IL-6'nın sinaptik plastisite üzerine etkili olduğu gösterilmiştir. Ekzojen IL-6 uygulanması, daha önce oluşturulmuş LTP süreçlerini etkilemeden yeni LTP oluşumuna engel olabilir [361]. Ayrıca LTP indüksiyonu sonrası IL-6 düzeylerinin arttığı gösterilmiştir. Bu bulgular ışığında, IL-6'nın fizyolojik koşullarda, LTP üzerine IL-1β'nın tersi etki ortaya çıkararak (negatif feedback aracılığıyla veya komşu sinapsların güçlendirilmesini engelleyerek), uzun dönem sinaptik plastisite ve hipokampus bağımlı öğrenmenin regülasyonunda rol oynadığı düşünülmektedir. Sonuçta LTP' nin indüksiyonu, hem IL-1β hem de IL-6 üretimine neden olmaktadır ve IL-1β ve IL-6 birbirine ters etkiler ortaya çıkararak LTP üzerine adeta ince ayar mekanizması gibi etki etmektedirler. Preklinik çalışmalardan elde edilen bu bulgular çalışmamızda gözlenen IL-1β ve IL-6 nın hasta grubunda bilişsel işlevler üzerine ortaya koyduğu birbirine ters etkileri açıklayabilir [284].

IL-6 nın katekolaminerjik nöronların sağkalımı için gerekli olduğunu, ayrıca hipokampus ve PFC'te serotonerjik ve dopaminerjik transmisyonu uyardığını gösteren çalışmalar da mevcuttur [308]. Sonuçta çalışmalardan elde edilen bulgular, bazal düzeylerde hem IL-6 hem de IL-1β nın nörogenez, sinaptik plastisite, nörotransmitter transmisyonu gibi süreçleri düzenlemek suretiyle normal bilişsel işlevlerin idamesinde önemli rol oynadığını göstermektedir. Bu nedenle sağlıklı bireylerde bazal düzeylerdeki IL-6 ve IL-1β düzeylerinin bilişsel performansla pozitif bir korelasyon göstermesi de şaşırtıcı bir bulgu olmayabilir. Preklinik çalışmalarda gösterilen sitokinlerin bilişsel işlevler üzerine doz bağımlı kopleks etkisi muhtemelen hasta ve kontrol gruplarında gözlenen farklı yöndeki etkilerini açıklamaktadır.