HÜCRE ISKELETININ FONKSIYONLARI VE HASTALIKLARLA ILIŞKISI
4.ARA FILAMENTLER
5.3. Nörodejeneratif Hastalıklar ve Hücre iskeleti
Nörodejeneratif hastalıklarda genellikle hücre iskeleti bileşenleri ve mitokondri gibi aksonlar boyunca taşınan bazı kargolar, aksonda birikebi- lir. Aksonal transportun işlevinin bozulması, birçok nörodejeneratif hasta-lığın ortaya çıkmasında önemli role sahiptir(12).
5.3.1.Alzheimer Hastalığı
Alzheimer hastalığı, esas olarak iki nöropatolojik değişiklikle, nörofibriler düğümlerin oluşumu ve beyindeki amiloid plakların birikmesi ile karakterizedir (13).
Alzheimer hastalarında nörofibriler düğümlerle nöronlarda tübülinin asetillenmesinde ve mikrotübül stabilizasyonunda güçlü bir azalma mey-dana gelmektedir. Bu sebeple, Alzheimer hastalığında hiperfosforile hale gelmiş tau, aksonal mikrotübülleri destabilize edebilir ve hücre iskeleti geri dönüşsüzbir hasara uğrayabilir, sonuç olarak da bu durum nöronal de-jenerasyona neden olmaktadır (14).
Bu hastalıktaki rolü henüz tam olarak anlaşılmamış olmasına rağmen, reaktif astrogliyoz Alzheimer hastalığında iyi tanımlanmıştır. Alzheimer hastalığındaki reaktif astrogliyoz genellikle belli bir bölgededir ve reak-tif astrositler amiloid plaklar ile yaygın amiloid birikintileri ile yakından ilişkilidirler. Onlarıçevreler ve çevresinde minyatür yara izleri oluştururlar (15). GFAP düzeyleri ile belirlendiği üzere reaktif astrogliyoz yoğunluğu-nun, artan hastalık morfolojik yüküne paralel olarak arttığı bildirilmiştir ve bazı çalışmalarda bilişsel bozukluk ile ilişkili olabileceği belirtilmiştir (16,17).
Şekil 5.1: Alzheimer Hastalığı’nda Aβ formasyonu ve Tau patolojisi (18).
5.3.2.Alexander Hastalığı
Nadir görülen bir hastalık olan Alexander hastalığında vakaların%95’i GFAP mutasyonlarından ve bunun sonucunda sitoplazmada birikmesinden kaynaklanır ve küçük ısı şok proteinler, ubikitin ve β cristallin gibi protein-lerle ilişkilidir (19).Alexander hastalığındaki insan GFAP geninde birkaç farklı mutasyon bildirilmiştir, bu mutasyonlar çoğunlukla tam uzunluklu mutant ve wild tip proteinlerin üretimini öngören heterozigot missense de-ğişiklikleri ve ekstrem C-terminal ucundaki küçük çerçeve içi eklemeler ve delesyonlar gibi değişikliklerdir(20).
5.3.3.Huntington Hastalığı
Huntington Hastalığı istemsiz hareketler, kişilik değişiklikleri, bilişsel bozukluk ve depresyon ile karakterize edilen dejeneratif nöropsikiyatrik bir hastalıktır. Başlangıç genellikle orta yaşta (35 ila 45 yaşları arasında) ortaya çıkar, ancak çok daha erken yaşlarda da bildirlmiştir (21).
Huntington hastalığı tanısı konmuş bireylerin beyin dokusunda tübülin asetillenmesinin azaldığı görülmüştür.Tübülin asetilasyonu, α-tubulin’in N-terminalinde Lys40’da meydana gelen tersine çevrilebilir post-trans-lasyonel birmodifikasyondur. Bu modifikasyon, kinezinin mikrotübüllere kenetlenmesini kolaylaştırır ve histon deasetilaz-6 da bu kenetlenme göre-vinde yardımcı rol üstlenir.
Huntington hastalığı tedavi yöntemlerinde kullanılan HDAC6 inhibi- törleri ile farmakolojik tedavi, α -tubulin asetilasyonunu, dinein ve kine- zin-1’in mikrotübüllere alınmasını ve BDNF içeren vesiküllerin taşınma-sını arttırır(22).
5.3.4.Spinal ve Bulbar Kas Atrofisi /Kennedy Hastalığı
Kennedy hastalığı olarak da bilinen spinal bulbar kas atrofisi, andro-jen reseptörü geninin poliglutamin (polyQ) yolunu kodlayan genişletilmiş bir trinükleotit tekrar uzunluğundan kaynaklanan ilerleyici bir nöromüs-küler hastalıktır (23). Düşük motor nöron dejenerasyonu ile karakterize edilen hastalığa sahip erkek bireylerde bazen dizartri ve disfaji gibi bulbar defektleri ile ilişkili ilerleyici kas atrofisi gibi belirtilere sahip olabilmekte-dirler (21). Farelerle yapılan bir çalışmada,genişletilmiş bir polyQ yolu ile insan andojen reseptörü eksprese eden farelerin, motor nöronlarında, fos- forlanmamış nörofilament ağır zincir (NFH) seviyelerinin azaldığı ve dis-tal motor nöron uçlarında nörofilamentlerin arttığı gözlemlenmiştir (24).
5.3.5.Parkinson Hastalığı
Parkinson hastalığı, hem motor hem de motor olmayan özelliklerle ka-rakterize kronik, ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır. Hastalığın motor semptomları striatal dopaminerjik nöronların kaybına bağlanır, ancak mo-tor olmayan semptomların varlığı da nondopaminerjik olmayan alanlarda nöron kaybını destekler. Dinlenme titremesi, bradikinezi ve kas sertliği gibi belirtilerle karakterize bir hastalıktır(25). Parkinson tanısı koyulmuş bireylerde hiperfosforile olmuş α-sinüklein agregatları ayırt edici bir lez- yon olarak belirtilmiştir. α-sinüklein (SNCA) kodlayan gendeki mutasyon-lar, ailesel otozomal dominant Parkinson hastalığına neden olmaktadır ve a-sinüklein transportunun bozulması, bu proteinin ailesel ve sporadik Par-kinson formlarında birikmesine katkıda bulunmaktadır(26).
Şekil 5.2: Parkinson Patogenezine katkıda bulunan genlerden biri olan SNCA bölgesi (27)
5.3.6.Amniyotik Lateral Skleroz
Amyotrofik lateral skleroz (ALS), omurga veya bulbar seviyesinde üst ve alt motor nöronların ilerleyici kaybı ile karakterize ölümcül bir mo- tor nöron bozukluğudur (28). Bu bozukluk, ALS tanısı almış hasta birey-de ilerleyici kas zayıflığı, felç ve sonuçta solunum yetmezliğine yol açan durumlara neden olmaktadır. ALS’li hastalarda motor aksonların ucunda veziküller,lizozomlar, mitokondri ve ara filamentler içeren bir şişme mey-dana gelir. Bu durum da aksonal transportta bozukluklara işaret etmektedir (29). Nörofilament proteinlerin anormal derecede fosforillenmesi de ALS için bir duyarlılık faktörü olarak belirtilmektedir (30).
Şekil 5.3: ALS’nin hücre dışı otonom mekanizması (31).
5.3.7.Herediter Spastik Parapleji
Herediter Spastik Parapleji (HSP), klinik olarak heterojen özellik gös-teren, alt ekstremitelerde ilerleyici spastisite ve güç kaybı ile karakterize edilen bir üst motor nöron hastalığıdır.HSP tanısı konmuş hastaların, korti-kospinal yollarında ve dorsal kolonlarında aksonal dejenerasyon meydana gelmektedir (32).
Nokta mutasyonları ve SPAST(mikrotübül-severing protein) geni-nin büyük delesyonları, HSP hastalığı ile ilişkilendirilmiştir, bu da mu-tant spastin proteininin baskın bir negatif etkiye sahip olduğunu veya işlev kaybınauğradığını göstermektedir. Ilerleyici aksonal şişkinlik ve organel-ler ile nöroflamentkaybınauğradığını göstermektedir. Ilerleyici aksonal şişkinlik ve organel-ler agregatları aksonal transportta bir bozukluk oldu-ğunu işaret etmektedir (33). Mikrotübül dinamiklerini düzenleyen spastin
proteini tübülin-tübülin etkileşimlerini destabilize ederek mikrotübüllere bağlanır. Mikrotübüllerin aksonal transportu için tübülin ayrışması gerek-lidir ve mikrotübül homeostazisi için bu ayrışma ve demetlemenin hassas bir şekilde düzenlenmesi oldukça önemli bir role sahiptir.Mutant spastin azaltılmış mikrotübül-ayırıcı aktiviteye sahiptir ve aksonal mikrotübüller üzerinde yanlış lokalize edilir, bu da mitokondrinin daha sonra yanlış bir şekilde ayrılmasına neden olur (34).
Şekil 5.4: Spastin fonksiyonu modeli (35).