Multiple regresyon analiz

Her iki grupta karotis arter intima-media kalınlığını etkileyebilecek olan yaş, boy, vucut ağırlığı, kulaç mesafesi vucut kitle indeksi, bel/boy oranı, vitamin B12, folat, homosistein, sistolik ve diastolik kan basınçları, açlık kan şekeri, açlık insülin, açlık glikoz-insülin, HOMA-IR, total kolesterol, VLDL, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol, trigliserit, lipoprotein (a), gibi değişkenlerin model içine dahil edildiği Multiple regresyon analizinde, kontrol grubu olgularında karotis arter intima-media kalınlığını etkileyen bağımsız herhangi bir faktör tespit edilmezken Turner sendromlu hastalarda, HDL-kolesterol düzeylerinin karotis arter intima-media kalınlık değerlerindeki değişime negatif yönde anlamlı katkıda bulunduğu ve bu değişimi %26.8 oranında açıkladığı görüldü (p< 0,05; R²=0,268). ( Tablo-11)

Tablo 11. Multiple regresyon analizi tablosu

Karotis arter intima-media kalınlığı P β R² HD L- kolesterol 0,01 -0,518 % 26,8

5. TARTIŞMA

Turner sendromunda mortaliteyi arttıran ana neden kardiyovasküler sistem komplikasyonlarıdır ve yaşam beklentisini 13 yaşa kadar indirebilir. Aorta kökünün genişlemesi, hipertansiyon ve biküspit aortik kapak aort diseksiyonuna yol açan en önemli nedendir. İskemik kalp hastalıklarına ait ölüm Turner sendromlu kadınlarda 7 kat yüksek bulunmuştur. Hipertansiyon, diabetes mellitus, dislipidemi, obezite ve östrojen eksikliği Turner sendromunda iskemik kalp hastalığının riskini artıran faktörlerdir(113).

Turner sendromlu vakaların %30’unda konjenital kardiyak hastalık görülür. Sol kalple ilgili anomaliler daha sıktır; biküspit aorta %30-50, koarktasyon %30, aortik dilatasyon %5 görülür. Aort da rüptür veya yırtılma daha nadirdir fakat çok tehlikelidir ve genelde hipertansiyon veya koarktasyonla beraberdir(114).

Kardiyak tutulum bu kadar sık ve önemli olduğu için hastaların yıllık kardiyolojik (özellikle ekokardiyografiyle) değerlendirilmesi gerekmektedir. Değerlendirmenin ardından gerekirse vakalar bakteriel endokardit için proflaksiye alınır(13). Adölesanlar henüz kardiyak patoloji gelişmemişken özellikle aortik kök dilatasyonu açısından düzenli olarak değerlendirilmelidir. Çünkü bu durum özellikle gebelikte hayatı tehdit edebilir(115). Aterosklerotik risk faktörleri ve subklinik ateroskleroz araştırdığımız Turner sendromlu hastalarımıza ekokardiyografi yapıldı ve kardiyak patoloji tespit edilenler çalışmaya dahil edilmedi.

Artmış intima-media kalınlığı genellikle aterosklerozun erken bulgusu olarak düşünülür. İntima-media kalınlığı ile kardiyovasküler risk ve kardiyovasküler hastalık prevalansı arasında kesitsel ilişkiler bildirilmiştir(116).

Aterosklerozun klinik olarak bulgu ve belirtilerinin saptanabilmesi için lezyonların orta ya da ileri evrede olmaları gerekmektedir. Ancak aterosklerozun erken döneminde damarların intima-media kalınlığındaki artış B-mod ultrasonografi ile periferik arterlerden değerlendirilebilmektedir. Tekrarlanabilmesi ve noninvaziv olması, epidemiyolojik ve klinik çalışmalarda uygulanabilmesini kolaylaştırmaktadır.

Bu teknikle belirgin plak ya da stenoz olmaksızın da arteryel intima ve medianın kombine kalınlığı hassas olarak ölçülebilir. Pignoli ve arkadaşları ultrasonografik ve histolojik ölçümlerin uyumluluğunu aterosklerotik ve sağlıklı karotis arterlerde göstermişlerdir( 88).

Veler ve arkadaşları sağlıklı insanlarda intima-media kalınlık değerinin 0,36- 1,07 mm arasında değiştiğini göstermiştir. Bu değerler diğer çalışmalardaki sağlıklı kontrol grubu bireylerinin değerleri ile uyumlu bulunmuştur( 87).

Literatürde şu ana kadar yapılmış tek bir yetişkin Turner sendromlu hastaları içeren çalışmada; KA-İMK değerleri kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur(113).

Turner sendromlu çocuk ve adölesan olgulardan oluşan çalışma grubumuzda, erken aterosklerozu saptamak amacıyla sık olarak kullanılmakta olan noninvaziv B- mod ultrasonografi kullanıldı ve sonuçlar sağlıklı kontrollerle kıyaslandı. Çalışmamızın bir özelliği de çocukluk ve adölesan yaş grubunu içeren Turner sendromlu hastalarda subklinik aterosklerozun karotis arter intima-media kalınlığı ile değerlendirmesini yapan ilk çalışma olmasıdır.

Julia ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada yaşları 32±8,2 yıl olan Turner sendromlu hastada intima-media kalınlık değerini 0,61±0,07 mm olarak bulmuşlardır. Kontrol grubunda intima-media kalınlığını ise 0,55±0,06 mm olarak tespit etmişlerdir. Sonuç olarak kontrol grubuna göre anlamlı olarak karotis arter intima-media kalınlığını yüksek bulmuşlardır(113).

Bizim çalışmamızda Pediatrik Endokrinoloji Polikinliğinde Turner sendromu tanısı ile takip edilen hastaların ortalama karotis arter intima-media kalınlığı 0,3±0,06 mm bulundu. Kontrol grubunda ise karotis arter intima-media kalınlık ortalaması 0,3±0,1 mm saptandı. Her iki grup arasında anlamlı fark yoktu. Sonuçlarımız çocuk ve adölesan Turner sendromlu hastalarda subklinik aterosklerozun başlamadığını düşündürmektedir.

Obezitenin aterosklerotik koroner kalp hastalığı için bir risk oluşturması başlıca, obezitenin metabolik sonuçları olarak ortaya çıkan HDL-kolesterol düzeyinde azalma ve LDL-kolesterol düzeyinde artma, insülin direnci, glukoz inteloransı, diyabet ve hipertansiyon gelişimi ile ilişkilidir. Joulasti ve arkadaşları yaşları 30-59 arasında değişen toplam 16113 kadın ve erkek hastayı serum kolesterolü, kan basıncı ve vucut kitle indeksleri açısından incelemişler ve obezitenin aterosklerotik koroner kalp hastalığı için bağımsız bir risk faktörü olduğunu saptamışlardır (117).

Stevens ve arkadaşları VKİ ile karotid arter intima-media kalınlığı arasında pozitif bir ilişki bulmuşlardır(118). Yapılan başka bir çalışmada; VKİ yüksek, 47 olguluk erişkin yaş grubu çalışmasında VKİ ile karotis arter intima-media kalınlığı arasında anlamlı bir ilişki bulunamamıştır(119).

Ateroskleroz gelişimi ile insülin direnci yakından ilişkilidir. İnsülin direncinin ateroskleroz etyolojisindeki rolü dikkati çekmiştir. İnsülin direnç sendromu, metabolik sendrom gibi isimlerle de bilinen bu tablonun başlıca elemanları; insülin direnci, hiperinsülinemi, yüksek trigliserid, düşük HDL-kolesterol düzeyleri bozulmuş glukoz toleransı, hipertansiyon ve abdominal obezitedir. Bu hastalarda diabet gelişme riski artmıştır ama, diabet çıkmadan dahi koroner arter hastalığı ve diğer aterosklerotik hastalıkların riski yüksektir. Ateroskleroz gelişimi, hiperinsülinemiden çok insülin direnci ile ilişkilidir. İnsülin direncinin ateroskleroz etyolojisindeki rolü, son zamanlarda özellikle Reaven’nin, 1988 yılında Sendrom X’i tanımlamasından sonra, giderek artan bir şekilde dikkatleri çekmiştir(120). Çalışmamızda Turner sendromlu hastalarda metabolik sendrom tespit edilmedi.

IRAS ( Insulin Resistance Atherosclerosis Study) çalışmasında insülin direnci ile karotis arter intima-media kalınlığı arasında korelasyon bulunması; insülin direncinin, aterosklerozda bağımsız etken olduğunun bir işareti olarak kabul edilmiştir(121). Çalışmamızda insülin düzeyi ve insülin direnci indexleri ile KA-IMK arasında ilişki bulunmadı.

Turner sendromlu bayanların %50 sinden fazlasında insülin direnci bulunabilir ve koroner arter hastalığının gelişimine neden olan aterojenik lipit profili (artmış kolesterol, trigliserit) tespit edilebilir. Yapılan bir çalışmada 16-67 yaş arasındaki 62 TS’ lu hasta, benzer yaşa sahip 62 kontrol grubu ile karşılaştırılmış. Hipertansiyon, kan şekeri, kolesterol değeri bakımından anlamlı yüksek değerler bulunmuştur (122).

Yapılan başka bir çalışmada Turner sendromunda lipit profili ve İnsülin rezistansı değerlendirilmiş.Beş ile kırkbeş yaş arasındaki 35 Turner sendromlu hastanın katıldığı çalışmada Lipit profilindeki değişikliklerin yaş, karyotip, sistemik arteriyal hipertansiyon ve obeziteden bağımsız gözlemlendiği fakat İnsülin direnci ile birlikteliği vurgulanmıştır(123).

Çalışmamızda Turner sendromlu hastalarda boy ve kulaç mesafesi anlamlı kısa bulundu. Vucut kitle indeksi ve bel/boy oranı ise Turner sendromlu hastalarda anlamlı yüksek bulundu. Ayrıca çalışmada kontrol gurubu olgularımızda intima-media kalınlığı ile vucut ağırlığı ve vucut kitle indeksi arasında pozitif yönde anlamlı ilişki tespit ettik. Bulgularımız obezitenin ateroskleroz için risk olduğunu teyit etmektedir.

Lipid bozukluklarında İMK’ daki artıştan 3 mekanizma sorumlu tutulmaktadır. a) Endotel disfonksiyonu ve lipid birikimi

c) İntima-media da düz kas hücrelerinin ve ekstraselüler matriksin birikimi (124). Yapılan bir çok çalışmada düşük HDL-kolesterol seviyeleri ve trigliserid yüksekliği ile ıntima-media kalınlığı arasında bir ilişki saptanamamıştır(108-112).

Aterosklerosis çocukluk çağında başlayabilir ve bu dönemdeki yüksek kolesterol düzeyleri yetişkin aterosklerozisinin gelişmesinde çok önemli rol oynar. Obezite ile birlikte olan hiperlipidemi, erişkin dönemde aterosklerotik hastalıklar için en önemli risk faktörleri arasında yer almaktadır(125).

Virkola ve arkadaşlarının familyal hiperkolesterolemili 46 olgulu çocuk ve adölesandan oluşan çalışmasında, KA-IMK’nın total kolesterol, trigliserid ile doğru, HDL-kolesterol ile ters orantılı olarak arttığı gösterilmiştir(126). Van PL ve arkadaşlarının Turner sendromlu 118 adult hasta ile kontrol grubu olgularında aterojenik lipid profili bakımından yaptıkları karşılaştırılmalı çalışmada TS’lu bayanlarda LDL- kolesterol ve trigliserid seviyelerini kontrol grubuna göre anlamlı yüksek bulmuşlardır(127).

Julia ve arkadaşlarının 93 yetişkin Turner sendromlu hasta üzerinde yaptıkları çalışmada total kolesterol, LDL-kolesterol, HDL- kolesterol düzeylerini kontrol grubu ile karşılaştırdıklarında anlamlı bir fark tespit etmezken trigliserid düzeyleri arasında anlamlı bir fark elde ettiklerini yayımlamışlardır. Lipidlerle KA-İMK arasında anlamlı bir ilişki saptamamışlardır(113).

Çalışmamızda, Turner sendromlu hastalarda, ıntima-media kalınlığı ile kardiyovaskuler risk faktörlerinin korelasyon değerlendirilmesinde; Intima-media kalınlığı ile LDL-kolesterol arasında pozitif yönde anlamlı yüksek korelasyon saptanırken, HDL- kolesterol ile negatif yönde anlamlı yüksek korelasyon saptadık. Sonuçlarımız dislipideminin ateroskleroz için önemli bir risk faktörü olduğunu göstermiştir.

Hipertansiyonun başlattığı ve koroner arter hastalığının esasını da oluşturan ateroskleroz, arterlerin subintimal tabakasında lipitler, kompleks karbonhidratlar, bazı fibroz yapılar ile kalsiyum gibi maddelerin lokal birikimiyle oluşan değişiklikleri içeren patolojik bir tablodur. Bütün bu süreç içerisinde bazı sistemik hemostatik faktörlerin de hipertansiyon gelişiminde önemli bir yere sahip olabilecekleri ileri sürülmektedir(128).

Hipertansiyon, ateroskleroz gelişiminde ana risk etmenlerinden en önemlisidir. Yüksek kan basıncı riski olan çocukları erken yaşta belirlemek ve önleyici tedbirleri almak, kardiyovasküler komplikasyonların engellenmesi açısından önemlidir(128,129). Hipertansiyon ileri yaşlarda ortaya çıkan kalp, beyin ve aterosklerotik damar hastalıkları için temel risk etmenidir ve kökleri çocukluk çağına uzanır. Çocukluk çağında hipertansiyon prevalansı erişkine göre daha düşüktür(%1-2). Ancak özellikle gelişmiş

toplumlarda şişmanlık oranın giderek artması nedeni ile büyük çocuk ve ergenlik döneminde prevalans giderek artmaktadır(131). Sinaiko ve arkadaşları, 679 olguyu 7 yaşından 23 yaşına kadar monitörize etmişler ve çocukluk çağındaki vucut kitle indeksi yüksekliğinin genç erişkin deki sistolik kan basıncı ile anlamlı şekilde ilişkili olduğunu bulmuşlardır(132) .

Yapılan bir araştırmada 93 adölesanda ambulatuvar kan basıncı düzeyleri ile karotis arterinin intima-media kalınlığını karşılaştırmışlar ortalama intima-media kalınlığı obez olgularda anlamlı düzeyde yüksek bulunmuş fakat intima media kalınlığı ile hipertansiyon arasında herhangi bir ilişki saptamamışlardır(133).

Çalışmamızda da Turner sendromlu hasta grubu ile kontrol grubu olguları arasında kan basınçları açısından fark tespit etmedik ayrıca kan basınçları ile KA-IMK arasında da anlamlı ilişki tespit etmedik. Bunun sebebi olarak kan basıncı yüksekliği olan olguları çalışmaya almamamız ayrıca Turner sendromlu kardiyak patoloji tespit edilen hastaları çalışma dışında bırakmamızdan kaynaklanıyor olabilir.

Diabetes Mellitusun da birden fazla mekanizma ile ateroskleroza yol açtığı sanılmaktadır(74). Hipertrigliseridemi ve düşük HDL yanı sıra, bazı büyüme faktörleri ve insülinin dolaşımda artmasının aterogenezde rol oynadığı düşünülmektedir.

Yaş ve cins uyumlu kontrol kıyaslamalı çalışmalarda, tip 1 diabetli olguların KA- IMK değerinin daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Yamasaki ve arkadaşları 4-25 yaşlarındaki tip1 diabetli olgularda KA-İMK değerlerinin artmış olduğunu saptamışlardır. Diabet süresi ve hastanın yaşı ile pozitif ilişkisini ortaya koymuşlardır(134).

Ailesinde tip 2 diabet bulunanlarda glukoz tolerans testinin 2. saat değerlerinin karotis intima-media kalınlığı ile açlık glukoz değerlerinden daha fazla ilişkili olduğu gösterilmiştir(135). Julia ve arkadaşlarının Turner sendromlu hastalarda yaptıkları çalışmada glikoz, insülin HOMA-IR değerleri ile KA-İMK arasında anlamlı bir ilişki gösterilememiştir(113).

Bizim yaptığımız çalışmada açlık kan şekeri değerleri kontrol grubuna göre Turner sendromunda istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulundu fakat diabetik hastaya rastlanmadı. Hiperinsülinemi ve insülin direncini gösteren açlık insülin, HOMA-IR ve açlık kan şekeri / açlık insülin oranları arasında anlamlı bir fark tespit edilmedi. Bu parametrelerle KA-IMK değerleri arasında anlamlı bir ilişki tespit etmedik. Vaka sayımızın azlığı ve metabolik sendromlu olguların olmayışı negatif sonuçlarımızı açıklayabilir.

Hiperhomosisteinemi, erken aterosklerotik kardiyovasküler hastalık açısından hipertansiyon, sigara içme diabet ve kolesterol yüksekliği gibi diğer risk faktörlerinden bağımsız ve majör bir risk faktörü olabileceği gibi bunların etkisini de artırabilmektedir (136).

Son zamanlarda bir çok çalışmada hiperhomosisteineminin ateroskleroz için bir risk faktörü olduğu bildirilmiştir. Artmış homosistein düzeylerinin vasküler hastalığın gelişmesi ve ilerlemesine yol açmasının olası mekanizmaları trombosit, pıhtılaşma faktörleri ve endotel üzerindeki etkilerini içermektedir(137). Malinow ve Nieto homosistein değerleriyle, karotis arter intima-media kalınlığı arasında birliktelik saptadıkları çalışmada, hafif yüksek homosistein düzeyleri saptanan asemptomatik yetişkinlerdeki karotis arter intima-media kalınlığını, plazma homosistein düzeyi daha düşük olan hastalara kıyasla artmış olarak saptamışlardır(138).

Çalışmamızda iki grup arasında, plazma homosistein düzeyleri yönünden karşılaştırıldığında sınırda anlamlı fark bulundu fakat her iki gruptada yaş ve cinse göre normal sınırlar içinde idi. İki grup arasında vitamin B12 ve folat düzeyleri yönünden istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanmadı. Homosistein değerleri ile KA-İMK arasında ilişki tespit etmedik. Çalışmamızda, vitamin –B-12 ve folat düzeyleri her iki grupta normal düzeylerde olduğu için, bu vitaminlerin nutrisyonel eksikliklerinin plazma homosistein düzeyleri üzerindeki muhtemel rolü dışlandı.

Sonuç olarak biz, Turner sendromlu çocuk ve adölesanları, sağlıklı kontrol grubu ile karşılaştırdığımızda karotis arter intima-media kalınlıkları arasında anlamlı bir fark olmadığını tespit ettik. Ayrıca çalışmadaki sonuçlarımız, erişkin yaş grubunda yapılmış olan çalışmadan farklı bulunmuştur. Bunun muhtemel nedeni, çalışmada olgu sayısının az olması ve ateroskleroz gelişmesi için geçen sürenin yetersiz olmasıdır. Turner sendromlu çocuk ve adölesanlarda subklinik aterosklerozun varlığı ve aterosklerotik risk faktörleri ile ilişkisini araştıran daha geniş serili çalışmalara ihtiyaç vardır.

ÖZET

TURNER SENDROMLU ÇOCUK VE ADÖLESANLARDA SUBKLİNİK