Migren ve gen polimorfizmi 1.Polimorfizmin Tanımı:

Bir toplumda sadece tekrarlayan mutasyonlarla sürdürülmeyecek oranlarda var olan, nadir sıklıktaki, devamlılık göstermeyen iki ya da daha fazla genetik özelliğin bir arada oluşumu durumudur. Toplumun %2 veya daha fazlası nadir bir alleli taşıyorsa, bu durum

polimorfiktir Polimorfizmin tanımına uygun allel sıklığına ulaşmaya seleksiyon neden olabilir (91). Aynı genin değişik formları allel olarak adlandırılır. Bireyler arasındaki polimorfizm, restriksiyon enzimleri kullanılarak, karakteristik uzunlukta “DNA parçacıkları” oluşturularak belirlenebilir. Bu kısa DNA parçacıkları, polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) kullanılarak amplifiye edilebilir. Enzim ve protein değişkenlikleri ile ilgili araştırmalar, insanda yapısal gen lokuslarının en az %30’unun polimorfik olduğunu göstermiştir (92).

2.10.2.Polimorfizmin Tipleri ve Tıpta Kullanımı:

İnsan DNA’ sındaki değişikliklerin %90 kadarı tek baz değişimleri şeklindedir ve bu allellerin frekansı %1’ i geçtiği zaman tek baz polimorfizmi (Single Nuleotid Polymorphism, SNP) olarak adlandırılır. SNP’ lerin yaklaşık 2/3’ si sitozinden timine değişim şeklinde olmaktadır (93).

Polimorfizmler insan genetik araştırmalarında önemli bir fonksiyon üstlenmiştir. Bir genin farklı kalıtım kalıplarının öngörülebilmesi veya genomun farklı segmentlerinin birbirinden ayırt edilebilmesi önemli bir konudur. Bu açıdan şu anda DNA polimorfizm çalışmalarında ve bulunan polimorfizm sayısında bir patlama yaşanmaktadır. Polimorfizm bu açıdan genetik bir marker gibi görev yapmaktadır. Polimorfizmler; ebeveynlik testi, suçluların tanımlanması, organ transplantasyonu için doku tiplemesi, yetişkin bireylerin diyabet ve kanser gibi, toplumda sık görülen hastalıklara yatkınlığının belirlenmesi, genetik hastalıkların heterozigot taşıyıcılarının tespiti, bir kromozomun özel bir bölgesindeki bir genin bağlantı analizi ile haritalanması gibi birçok alanda kullanıma girmiştir (92, 93).

2.11.ACE

Anjiotensin converting enzim (ACE), renin- anjiyotensin sisteminin (RAS) bir komponentidir ve vasküler dokularda anjiyotensin I’ in anjiyotensin II’ ye dönüşümünü sağlar. Anjiyotensin II en önemli vazokonstriktör maddelerden biridir ve damar duvarındaki patolojik etkileri gösterilmiştir (94).

Son yıllarda yapılan genetik araştırmalar ile ACE’ i kodlayan gendeki mutasyon sonucu ortaya çıkan intertion/deletion ( I/D ) polimorfizmi tespit edilmiştir. Bu genetik polimorfizm dokularda artmış ACE aktivitesi ve sonuç olarak artmış anjiyotensin-II salınımından buna bağlı olarak da damar duvarıdaki patolojik etkilerden sorumlu tutulmuştur (95).

. Angiotensin I’ in fizyolojik bir yolu yoktur. Angiotensin II arterioller üzerinde direkt etkisi olan kuvvetli bir vazokonstriktördür. Ayrıca direkt olarak renin salgılanmasını inhibe eder ve aldesteron salgılanmasını başlatır. Angiotensin I’ in Angiotensin II’ ye dönüşümü başta

akciğer olmak üzere birçok dokuda bulunan bir değiştirici ( converting ) enzim aracılığı ile olur. Angiotensin I Converting Enzimi vasodilatör kininlerin parçalanmasına ve Angiotensin II’ nin oluşturulmasına sebep olur. Angiotensin II hücrelerin yüzeysel reseptörlerine bağlanarak Ca’ un hücreye girişini ve fosfolipid alışverişini uyarır. ACE’ nin bir parçası olduğu renin-angiotensin sistemi periferal vasküler sistemin yapısı ve fonksiyonunda önemli etki göstermektedir. Renin-angiotensin sistemi, volüm yetersizliği durumlarında aldosterona bağlı Na retansiyonunu sağlayarak; dolaşan kan miktarının sabit kalmasını temin eder. Kalp kasları üzerinde yapıcı bir etkisi bulunmasından dolayı ve arteryel konstriksiyona sebep olup kan basıncını da etkilenmesinden dolayı Angiotensin II hormonu kardiovasküler sistem için çok önemlidir (96).

2.11.1.ACE geni

Angiotensin II hormonunun yapımında ve fonksiyonunda görev alan genler arasında Angiotensin Converting Enzimini kodlayan ACE geni ve iki hücre yüzeyi reseptörleri yani Angiotensin tip I ve tip II reseptörlerini kodlayan AT1 ve AT2 genleri yer alırlar (97). Gittikçe artan kanıtlar angiotensin sisteminin miyokard, yağ dokusu iskelet kası gibi birçok dokularda yerel olarak bulunduğunu ve metobolik bir rol üstlendiğini belirtmektedir. Bu genler kardiyovasküler sistemde de eksprese edilirler. Bu yerel sistemleri doku metabolik cevabına olan etkisi ACE inhibitör tedavisinin iskemi esnasında miyokard fonksiyon ve yaşamını korumak için niye kullanılabileceğini ortaya çıkartmaktır. Renin-angiotensin sistemi genlerinin potansiyel önemi kardiovasküler sistemin egzersize olan adaptasyonunu kontrol etmesidir (98).

İnsan ACE geninin intron 16 kısmında polimorfik insersiyon/delesyon değişkenliğinin olduğu 15 sene önce gösterilmiştir ve iki allelden birinde fazladan bir 287-bp parçanın olduğu saptanmıştır. Bu fazla parçacık ACE I alelidir ve bu fragmanın olmayışı ACE D allelidir ( ACE delesyon/delesyon D) genotipini taşıyan kişiler kalp dokusu, plazma lenfositlerde ACE siyon/insersiyon (I/I) genotipini taşıyan kişilere nazaran daha fazla ACE aktivitesi göstermektedirler (99).

2.11.2.ACE I/ D polimorfizminin hastalıklar ile ilişkisi

ACE I/D polimorfizminin birçok hastalıkla ilişkisini destekleyen çalışmalar bulunmaktadır. ACE gen polimorfizminin koroner arter hastalığı, MI, iskemik veya dilate kardiyomiyopati, hipertrofik kardiyomiyopati ve ani ölüm, sol ventrikül hipertrofisi, perkütan translüminal anjiyoplasti sonrası koroner arter stenozu, diyabetik nefropati ve retinopati gelişiminde, IgA nefropati progresyonunda, renal arter stenozunda, iskemik inme, esansiyel hipertansiyon ve migren gelişiminde önemli bir genetik belirleyici olabileceğini gösteren çalışmalar vardır (100).

2.12.MTHFR enziminin görevi ve yapısı

Metilentetrahidrofolat redüktaz enzimi (MTHFR), bir flavoprotein olup MTHFR familyasının (EC 1.5.2.20) bir üyesidir (101). MTHFR enzimi, homosisteinin remetilasyon döngüsünde (homosistein, transsülfürasyon ve remetilasyon yollarını kullanarak metabolize olur) görev yapar. MTHFR, 5,10 metilentetrahidrofolatı (5,10-metilen THF) geri dönüşümsüz olarak 5-metil tetrahidrofolata (5-metil THF) dönüştürür (Şekil 2). 5-metil THF; DNA

metilasyonu ve metiyonin sentezi için metil grubu sağlar. Bunun için 5-metil THF, metil grubunu vererek homosisteinin dönüşümünde rol oynar. 5,10- metilen THF ise deoksiüridilatın timidilata dönüşümünde kullanılırken bir taraftan da pürin sentezi için 10- formil THF’a okside olmaktadır (102). MTHFR geninde meydana gelen bir mutasyon (en yaygın olanı C677T polimorfizmi) enzim aktivitesini azaltmaktadır. Azalan MTHFR aktivitesi sonucunda 5-metil THF düzeyi azalmakta, 5,10-metilen THF miktarı ile plazma homosistein düzeyi artmaktadır. MTHFR enziminin eksikliği durumunda klinik semptomların geniş bir dağılım gösterdiği anlaşılmaktadır. Hiperhomosisteinemi ve homosistinürinin ortaya çıktığı ciddi MTHFR eksikliğinde, periferal nöropati, gelişme geriliği, hipotoni, strok, tromboz gibi klinik özellikler görülür. MTHFR eksikliğinin hafif olduğu durumlara populasyon genelinde oldukça sık rastlanır, bu durum da arterial hastalıkların oluşumunda bir risk faktörüdür (103).

Şekil 2: Homosistein’in transsülfürasyon ve remetilasyon metabolize yolları