Migren ve kontrol grubunda MTHFR 677T mutasyonu ACE II ilişkis

MTHFR677TT (homozigot mutant) ve ACE II birlikteliği ile migren ve kontrol grubu arasında istatistiksel anlamlı ilişki bulunamamıştır. (p>0.05)

4.5.Migren ve kontrol grubunda MTHFR 677T mutasyonu-ACE DD ilişkisi

MTHFR677TT (homozigot mutant) ve ACE DD birlikteliği ile migren ve kontrol grubu arasında istatistiksel anlamlı ilişki bulunamamıştır. (p>0.05)

Auralı migren grubunda erkek ve kadın karşılaştırıldığında istatistiksel anlamlı fark bulunmuştur. ( p<0.05 )

5. Tartışma

Baş ağrılarının büyük bir bölümünü primer baş ağrıları grubu içinde yer alan gerilim tipi baş ağrısı ve migren oluşturur. Primer baş ağrıları içinde ikinci sıklıkta görülen migren etyopatogenezi halen açıklanamamıştır (1, 3, 6, 119). Kanser, ateroskleroz, diyabet, iskemi/reperfüzyon hasarı, epilepsi, parkinson hastalığı, alzheimer hastalığı gibi pek çok hastalığın etyopatogenezinde rol oynadığı tespit edilen genetik faktörlerin migren patogenezinde de rol oynayabileceği konusu son yıllarda araştırılmaktadır. Özellikle migrenin MA altgrubunda, ikizlerle yapılan aile temelli çalışmalarda migrenin bu alt grubunun genetik yatkınlığa sahip olduğuna dair güçlü kanıtlar bulunmaktadır (1, 120).

Migren hakkındaki genel kanı; bu hastalığın kalıtsal bir beyin rahatsızlığı olduğu yönünde olmakla birlikte, vasküler mekanizmasının henüz karışık olduğu yönündedir. Örneğin oksidatif stres, migren içerisinde patolojik vasküler reaktiviteye neden olabilen endotel disfonksiyonuna yol açabilir, bu durum migren ve kardiovasküler hastalıklar arasındaki ilişkinin bir kısmını da açıklayabilir (121). Migren patofizyolojisinde genetik ve çevresel faktörler önemlidir. Son zamanlarda yapılan çalışmaların çoğu genetik sorunların ve vasküler mekanizmanın migren üzerine etkisini otaya koymuştur. MTHFR677 ve ACE polimorfizmi vasküler oksidatif stres oluşumunda önemli bir rol oynamaktadır. Oksidatif stres endotelyal disfonksiyonu yaparak patoljik vasküler reaktivite sağlar. Bu nedenle, anjiyotensin converting enzim (ACE) ve metiltetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) gibi aday genler migren patofizyolojisinde yer alabilirler (122).

Anjiotensin converting enzim (ACE), bilindiği gibi renin-anjiotensin-aldosteron sisteminde önemli bir enzimdir. Akciğer, beyin, mikrovasküler ve kapiller hücreleri ACE’den zengindir. ACE anjiotensin I’i anjiotensin II’ye dönüştürmesinden başka endotelyal yüzeyde bir vazodilatatör olan bradikinin serbestleşmesini de sağlar. Migren patofizyolojisi incelendiğinde ACE‘nin migrenle de ilişkili olabileceği düşünülmüştür (123).

Araştırmalar ACE kodlayan gende insersyon/delesyon (I/D) polimorfizminin varlığını ortaya koymuştur. Damar içi ACE seviyesi birçok genin kontrolü altındadır. ACE I/D

polimorfizmi vücuttaki dolaşan ACE seviyesinin %47’sinden sorumludur. Özellikle ACE delesyon/delesyon (D/D) genotipini taşıyan kişiler (I/I) genotipini taşıyan kişilere nazaran daha fazla ACE aktivitesi göstermektedirler (124).

Geçmişte yapılan çalışmalarda; ACE DD genotipinin, aurasız migren olgularında migren ataklarını artırdığı görülmüştür. Başka çalışmalarda ACE DD genotipinin, erkeklerde migren koruyucu olduğu bulunmuştur. Tüm bu çalışmalar renin angiotensin sisteminin migren patofizyolojisi üzerine etkili olduğuna dair bulguları güçlendirmiştir (125). Alaşehirli ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada ACE II genotipli bireylerde migren başlangıç yaşı ACE DI bireylere göre daha erkendir (126). Bizim çalışmamızda ise ACE DD, DI ve II alellerinin migren başlangıç yaşı ile ilişkisi istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p>0.05).

Paterna ve arkadaşlarının yaptığı çalışmalarda ACE DD geninin aurasız migrenli hastalarda riski arttırdığı belirtilmiştir. Ancak migrenin başlangıç yaşı ve atak süresi üzerine etkisi olmadığı bildirilmiştir. Bizim çalışmamızda ACE DD gen polimorfizmi ile hem auralı hem aurasız migrenli hastalar arasında istatistiksel anlamlı ilişki bulunmamıştır (127). ( p>0.05 ) ACE DD gen polimorfizminin; migrenin süresi, atak sıklığı ve atak başlangıç yaşı ile ilişkisini istatistiksel olarak anlamlı bulamadık ( p>0.05 ). Tronvik ve arkadaşlarının 2008 yılındaki çalışmasında, yaptığımız çalışmaya benzer şekilde ACE gen polimorfizmi ile migren arasında istatistiksel anlamlı ilişki bulamamışlardır (128). Buna benzer olarak 2010 yılında kadınlar üzerinde yapılan çalışmada, Schürk ve arkadaşları ACE D/I gen polimorfizminin auralı migren aurasız migren üzerine etkisi olmadığını bulmuşlardır. Bu çalışmada gen polimorfizminin atak sıklığı üzerine etkilerini istatistiksel olarak anlamlı bulmamışlardır (129). Çalışmamızda buna paralel olarak atak sıklığı ve ACE alelleri arasında ilişki bulunamamıştır. ( p>0.05 )

MTHFR geninde görülen bazı mutasyonlar, enzimde inaktivasyona neden olarak, kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalıklar için önemli bir risk faktörü olan hiperhomosisteinemi oluşmasına neden olur. Klinik ve epidemiyolojik çalışmalar homosistein yüksekliğinin iskemik vasküler hastalıklarda bağımsız bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir. Homosistein, migren arasındaki ilişki ise, migrenle inme arasındaki ilişkiden daha az dökümante edilmiştir. Bu nedenle iskemide risk faktörü olan homosistein düzeyinin yüksekliği, nörovasküler teori ile açıklanan migren olgularında kesin risk faktörü olarak bildirilmemiştir (130). Yapılan çeşitli çalışmalarda artmış homosistein seviyesinin koroner arter hastalığı riskini artırdığı bildirilmiştir. Clarck ve arkadaşları; kontrollerle

karşılaştırıldığında koroner arter hastalığı olan vakalarda daha yüksek homosistein düzeyleri olduğunu bildimişlerdir (131). Ou ve arkadaşlarının 677 CT polimorfizmi üzerine yaptıkları çalışmalar neticesinde ise TT genotipinin total plazma homosistein seviyesini değiştirdiği yönünde sonuçlar bulmuşlardır. Bunlara göre TT genotipi (homozigot mutant), heterozigot CT ve homozigot CC genotipi ile karşılaştırıldığında, plazma total homosistein seviyesini artırdığı gözlenmiştir. C677T mutasyonu sonucu MTHFR aktivitesindeki azalma, homosistein ve nörotransmitterlerin seviyelerinde artmaya neden olur. Bu nedenle homozigot C677T mutasyonun migren için bir risk faktörü olduğu ileri sürülmektedir (132).

Brattström ve arkadaşları 23 vaka- kontrol çalışması yaparak, çalışmalarında 5869 koroner arter hastası ve 6644 sağlıklı kontrol kullanmışlardır. Bu çalışmanın neticesinde TT genotipli bireylerin CC genotiplilere göre homosistein miktarının belirgin derecede yüksek bulunduğunu bildirmişlerdir (133). Lea ve arkadaşları, migrenli hastalarda homosistein ve folat ilişkili enzim genleri arasındaki ilişkiyi, 199 aurasız, 228 auralı toplam 427 migren hastası ile 310 kontrol grubunu arasında değerlendirmiştir. Homosistein düzeylerini erkek hastalarda, kadınlara göre daha yüksek bulmuştur. MTHFR 677T allellerinin sayısı arttıkça, homosistein düzeylerinin arttığını saptanmıştır. Auralı migren hastalarında, aurasız migren hastalarına göre homosistein düzeyi daha yüksek bulunmuştur (134).

Migrenin etyolojisi üzerine birçok vaka-kontrol çalışması yapılmıştır. Bu çalışmaların çoğunda migrenin gen polimorfizmleri ile ilişkisi olduğu ortaya konulmuştur. Kowa ve arkadaşlarının Japonya’da yaptığı vaka-kontrol çalışmasında MTHFR C677TT varyantın ( iskemik atak sıklığı arttıran varyant) migren ile pozitif ilişkisi olduğu görülmüştür. Bu çalışmada hem auralı ve hem aurasız migrenlilerde MTHFR 677TT varyantın migren riskini arttırdığı gösterilmiştir (135). Buna benzer çalışmalar ülkemizde de yapılmıştır. Kara ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada auralı migrenli hastalarda MTHFR 677TT (homozigot mutant) varyantın riski artırdığı gösterilmiştir. Bunun yanında MTHFR A1298C varyantın da migren riskini arttırdığını belirtmiştir (136). Schürk ve arkadaşlarının yaptığı meta-analizde auralı migrenli hastaların MTHFR 677TT (homozigot mutant) genotipi ile ilişkisi olduğunu belirlemişlerdir. Bunun yanında etnik köken olarak Kafkas ırkından olanlarda bu ilişki görülmemiştir. Japonya’da yapılan çalışmada auralı migren ile MTHFR 677TT mutasyonu ile anlamlı ilişki olduğu görülmüştür (129). Yaptığımız çalışmada ise hem auralı ve hem de aurasız migrenli hastalarda MTHFR677T ve MTHFRA1298C gen mutasyonları arasında istatistiksel anlamlı ilişki bulunamadı ( p>0.05 ).

MTHFR A1298C ve C677T mutasyonunun sıklığı populasyonlara göre ve yaşla birlikte önemli farklılık göstermektedir. A1298C ve C677T mutasyonlarının birlikte heterozigot olduğu durumda, MTHFR enzim aktivitesi, her iki allelin homozigot normal olduğu durumdaki enzim aktivitesinin % 50-60’ı kadardır. Bu aktivite, C677T mutasyonunun heterozigot bireylerinin enzim aktivitesinden daha düşüktür. MTHFR 677T/1298C heterezigot durumunun birlikte bulunduğu bireylerde, nöral tüp defektlerinde önemli bir artış olduğu ileri sürülmüştür (137).

Van der Put ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada, her iki mutasyon bakımından çift heterozigot olan (A1298C/C677T) bireylerde total plazma homosistein konsantrasyonunun önemli derecede arttığını belirtmişlerdir (112). A1298C mutasyonu, MTHFR enziminin C-uç regülatör bölgesinde meydana gelmesine karşılık, C677T mutasyonu genin N-uç katalitik bölgesinde meydana gelmekte ve bu nedenle A1298C mutasyonlu bireylerde MTHFR enzim aktivitesindeki azalma C677T mutasyonlu bireylerin enzim aktivitesinden daha az olmaktadır. Daha önceki çalışmalarda da C677T mutasyonun MTHFR aktivitesinde önemli bir etkiye sahip olduğu açıklanmıştır. Hem heterozigot 677CT hem de homozigot mutant 677TT genotiplerinde, MTHFR enzim aktivitesi homozigot (677CC) genotipe göre önemli derecede düşüktür. 677TT genotipi, termolabile MTHFR enzim özelliğine sahiptir. 1298 AC polimorfizminde azalan enzim aktivitelerine rağmen ısı inkübasyonundan sonra 1298AC genotipleri arasında artan aktivasyon yüzdesinde önemli bir farklılık görülmediği için, bu polimorfizmin enzimin termostabilitesini etkilemediği bildirilmiştir. 1298AC polimorfizminde MTHFR aktivitesinde önemli etkiler görülmesine rağmen ne heterozigot 1298AC, ne de homozigot mutant 1298CC genotipinde artan homosistein düzeylerine rastlanmamıştır (31). 677CC/1298AC ve 677CC/1298CC genotiplerinde MTHFR aktiviteleri, 677CC/1298AA genotip enzim aktivitesi ile karşılaştırıldığında sırasıyla %60-92 ve %52-66 olarak bulunmuştur (31). Heterozigot ( 677CT/1298AC) genotip durumunda MTHFR aktivitesi ise homozigot 677CC/1298AA genotipi ile karşılaştırıldığında, % 36-62 olarak bulunmuştur (138). Çalışmamızda MTHFR 677C-T/1298A-C birlikteliğinin migren (auralı ve aurasız) ve kontrol grubu ile karşılaştırıldığında istatistiksel anlamlı sonuç bulamadık ( p>0.05 ).

Genetik varyasyonların birbirleri ile etkileşimleri hastalığa yol açma potansiyellerini değiştirmektedir. Birden fazla gen mutasyonunun birlikteliğini hastalığa yol açma potansiyeli yalnız bir gen mutasyonundan daha fazla etki eder. Yakın zamanda yapılan çalışmalarda ACE I-D ve MTHFR677C-T sinerjitik etkilerinin iskemik atakların sıklığını arttırdığı

gösterilmiştir. İlginç olarak auralı migren iskemik ataklarda risk faktörü olarak bulunmuştur ( 139). Lea ve arkadaşlarının 2005 yılında yaptığı çalışmada ACE ve MTHFR’nin migren riski üzerine kombine etkisinin yalnız ACE ve yalnız MTHFR‘den üç kat daha fazla olduğunu göstermiştir (134). Yaptığımız çalışmada ise MTHFR 677TT (homozigot mutant) ACE DD birlikteliğinin ve MTHFR 677TT ACE II birlikteliğinin migren riskini arttırdığı gözlemlenmemiştir ( p>0.05 ).

6. Sonuç

Migren, serebrovasküler, kardiyovasküler hastalıklar arasındaki ilişkiye dair güçlü kanıtlar mevcuttur. Bu yüzden nöroloji uzmanlarının migrenli hastalarda bu ilişkiyi de göz önünde bulundurmaları gerekir. MTHFR gen mutasyonu ve ACE gen polimorfizminin kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalıklarla ilişkisi tartışmasızdır. Yapılan birçok çalışmada MTHFR 677C ve ACE genetik varyantlarının migren (özellikle auralı) üzerine etkileri ise tartışma konusudur. Bu sonuç çalışılan grupların heterojenitesinden kaynaklanmış olabilir. Gruplar seçilirken genetik faktörlerin daha iyi anlaşılabilmesi için homojen grupların tercih edilmesi migrenin genetiğini daha net açıklayacaktır.

Sonuç olarak çalışmamız; MTHFR C677T, MTHFR 1268C gen mutasyonlarının ve ACE gen polimorfizminin populasyonumuzda migren patogenezi ile ilişkili olmadığını göstermektedir. Çalışmaya aldığımız migren hasta sayısının yeterli sayıda olmaması, sonuçları kesin yansıtmakta yetersiz kalmaktadır. Özellikle daha büyük olgu populasyonlu çalışmaların ileride, migren ve MTHFR, ACE genetik varyant ilişkisini netleştireceğini ümit ediyoruz. Bu da migren patofizyolojisini, komplikasyonlarını anlamada ve yeni tedavi stratejilerinin gelişmesinde kullanılabilir.

7.KAYNAKLAR

1: The Turkish Headache Epidemiology Study Group. An epidemiologic study of headache ın